專利名稱：布洛芬苯海拉明分散片及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥劑學領域，涉及一種藥物制劑，還涉及該制劑的制備方法。
背景技術：
疼痛是許多疾病伴有的癥狀，也是一種具有生理-心理-社會等多重特性的疾病。 引起疼痛的原因很多，通常情況下主要由導致組織損傷的傷害性刺激引起，如刀割、棒擊等機械性刺激以及電流、強酸、強堿等造成的傷害性刺激。疼痛又分為銳痛和鈍痛，銳痛的痛覺較強烈，持續時間較短，例如刺痛、絞痛、燒灼痛和觸電樣痛等，多見于創傷、手術、炎癥、 內臟損傷和惡性腫瘤等引起的疼痛；鈍痛的痛覺較輕，持續時間較長，例如脹痛、悶痛、酸痛和隱痛等，多見于神經痛、慢性關節病、肌肉軟組織勞損、慢性內臟炎癥等引起的疼痛。睡眠是機體消除疲勞所需要的一種完全休息狀態，是中樞神經系統主動產生的神經調節過程。 高質量的睡眠對人來說非常重要。睡眠障礙甚至睡眠障礙性疾患，如失眠、與呼吸相關的睡眠障礙、非呼吸障礙性白天過度嗜睡、晝夜節律紊亂所致的睡眠障礙、異態睡眠、睡眠相關的運動障礙、獨立癥候群等會嚴重影響人們的生活、學習和工作。近來有研究發現，疼痛與睡眠障礙之間相互作用、相互影響，疼痛最容易引起睡眠障礙，而睡眠障礙又會增強機體對疼痛的敏感性，從而形成一個惡性循環。布洛芬(ibuprofen)，化學名為2-(4-異丁基苯基)丙酸，具有鎮痛、抗炎及解熱的功效，主要通過抑制環氧酶減少前列腺素的合成，減輕因前列腺素引起的組織充血、腫脹來降低周圍神經對痛覺的敏感性，可用于治療一般感冒或流行性感冒、肌肉骨骼性疼痛以及各種慢性鈍痛和各種炎癥引起的中度疼痛，目前廣泛應用于風濕性關節炎、類風濕性關節炎等關節腫痛。苯海拉明(Diphenhydramine)，化學名為二甲氨基乙醇二苯甲醚，為Hl受體阻斷劑，能降低機體對組織胺反應，消除各種過敏癥狀如蕁麻疹、枯草熱、過敏性鼻炎等，還有較強的中樞抑制作用和輕度的鎮靜、止吐作用，可用于預防暈船、暈車、暈機等暈動病。布洛芬與苯海拉明聯用可治療疼痛并伴有睡眠障礙，消除或緩解因輕、中度疼痛引起的失眠， 提高睡眠質量。目前，布洛芬苯海拉明復方制劑的劑型有液體膠囊劑和普通片劑，如美國惠氏公司的雅維液體膠囊(每顆含布洛芬200mg、鹽酸苯海拉明25mg)及雅維包衣片(每片含布洛芬200mg、枸櫞酸苯海拉明38mg)，印度DrReddy’ s制藥公司的布洛芬枸櫞酸苯海拉明片(每片含布洛芬200mg、枸櫞酸苯海拉明38mg)等。但普通片劑多存在崩解慢、主藥溶出慢、起效慢、生物利用度低等問題。分散片系指遇水能迅速崩解并均勻分散的片劑。其與普通片劑的主要不同點在于對崩解時限和分散均勻性有更高的要求，20 士 1°C時的崩解時限應小于3分鐘，且崩解后的顆粒應能全部通過2號篩。分散片釋藥速度快、起效快、生物利用度高，可減輕或避免因局部藥物濃度過高對胃腸黏膜的刺激等不良反應，攜帶、使用方便，既可口服或加水分散后吞服，也可咀嚼或含吮服用，特別適用于老人、兒童和吞咽困難的患者。但迄今為止，國內外均未見布洛芬苯海拉明分散片的研究報道，也無相關產品上市。因此，研制布洛芬苯海拉明分散片具有良好的市場前景。發明內容
有鑒于此，本發明的目的之一在于提供一種布洛芬苯海拉明分散片，在水中能迅速崩解并均勻分散，質量穩定，口感好。
為達到上述目的，本發明提供如下技術方案布洛芬苯海拉明分散片，處方按質量百分比計由以下組分組成布洛芬40%、鹽酸苯海拉明5%或枸櫞酸苯海拉明7. 6%、填充劑30% 43%、崩解劑5% 15%、粘合劑2% 8%、表面活性劑0. 19Tl%、潤滑劑1. 59Γ4%和矯味劑0. 59Γ1. 5% ；所述填充劑為微晶纖維素、預膠化淀粉、 乳糖和甘露醇中的至少兩種，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉和/或交聯聚維酮，所述粘合劑為聚維酮Κ30，所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉，所述潤滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠，所述矯味劑為阿司帕坦和甜菊素。
填充劑更優選將微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖和甘露醇中的任意兩種或三種聯用，比單獨使用其中的一種更能保證藥片的硬度、脆碎度與崩解時間達到分散片的質量要求。
崩解劑更優選交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮聯用。交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮單獨使用時所得藥片的崩解時間也能達到分散片的要求，但將二者按一定比例聯用能達到更好的崩解效果。
羥丙甲纖維素、聚維酮Κ30和聚乙二醇都可以作為粘合劑使用，本發明更優選聚維酮Κ30。布洛芬為難溶性藥物，用聚維酮Κ30水溶液作粘合劑，不但易于均勻濕潤，而且能使布洛芬顆粒表面變為親水性，有利于藥物的崩解和溶出。
布洛芬為難溶性藥物，對水缺乏親合力，其孔隙不易被水所透入，加入適量的表面活性劑有助于增加片劑的潤濕性，確保藥片快速崩解并均勻分散。但表面活性劑選擇不當時，也可能影響片劑的崩解。經考察，本發明優選表面活性劑十二烷基硫酸鈉，其不僅有利于片劑的崩解和藥物的溶出，而且還有著良好的潤滑作用。
布洛芬有一定的辛辣味且在本發明處方中的含量較高，鹽酸苯海拉明或枸櫞酸苯海拉明也有一定的苦味和刺激性，在處方中加入適量的矯味劑能掩蓋上述不良口味，改善口感，提高患者的服藥依從性。片劑常用的矯味劑有糖精鈉、阿司帕坦、甜菊素、甘草甜素、 木糖醇等。經考察，本發明的矯味劑優選阿司帕坦和甜菊素聯用，口感清涼，甜味持久，熱量低。
在處方中輔料組成確定的情況下，本發明對處方中輔料組分的重量配比作了進一步的篩選和優化。篩選出來的輔料組分的重量配比范圍如前所述。在該配比范圍內制得的布洛芬苯海拉明分散片，在水中均能迅速崩解并均勻分散，且質量穩定，口感較好。
作為一種優選的技術方案，所述布洛芬苯海拉明分散片的處方按質量百分比計可由以下組分組成布洛芬40%、枸櫞酸苯海拉明7. 6%、微晶纖維素25%、甘露醇11%、交聯羧甲基纖維素鈉6%、聚維酮Κ30 6%、十二烷基硫酸鈉0. 2%、硬脂酸鎂1. 8%、微粉硅膠1%、阿司帕坦1%和甜菊素0. 4%。
作為一種優選的技術方案，所述布洛芬苯海拉明分散片的處方按質量百分比計可由以下組分組成布洛芬40%、枸櫞酸苯海拉明7. 6%、微晶纖維素14%、預膠化淀粉5%、乳糖18. 8%、交聯聚維酮7%、聚維酮Κ30 2. 6%、十二烷基硫酸鈉0. 4%、硬脂酸鎂2%、微粉硅膠1. 6%、阿司帕坦0. 6%和甜菊素0. 4%ο作為一種最佳的技術方案，所述布洛芬苯海拉明分散片的處方按質量百分比計可由以下組分組成布洛芬40%、枸櫞酸苯海拉明7. 6%、微晶纖維素22%、甘露醇18. 4%、交聯羧甲基纖維素鈉2%、交聯聚維酮4. 2%、聚維酮K30 2%、十二烷基硫酸鈉0. 6%、硬脂酸鎂1. 2%、 微粉硅膠0. 6%、阿司帕坦1%和甜菊素0. 4%。本發明的目的之二在于提供一種制備上述布洛芬苯海拉明分散片的方法，操作簡便，成本低，產品質量穩定，適合工業化生產。為達到上述目的，本發明提供如下技術方案 所述布洛芬苯海拉明分散片的制備方法，包括以下步驟
a.將處方中各組分分別粉碎成過100目篩的細粉；將處方量的聚維酮K30用水溶解制成質量百分比濃度為2、的溶液；
b.取處方量的布洛芬、填充劑和表面活性劑，以及四分之三處方量的崩解劑和矯味劑， 混合均勻，加入質量百分比濃度為洲的聚維酮K30溶液制軟材，24目篩制粒，55士5°C干燥， 24目篩整粒，得布洛芬干顆粒；
c.取處方量的鹽酸苯海拉明或枸櫞酸苯海拉明，以及剩余處方量的崩解劑和矯味劑， 混合均勻，得苯海拉明預混物；
d.將步驟b所得的布洛芬干顆粒與步驟C所得的苯海拉明預混物混合均勻，再加入處方量的潤滑劑，混合均勻，壓片，即制得布洛芬苯海拉明分散片。本發明的布洛芬苯海拉明分散片的制備方法采用濕法制粒壓片法，1)由于布洛芬與鹽酸苯海拉明或枸櫞酸苯海拉明遇水有發生化學反應的傾向，因此本發明先將布洛芬單獨制粒，再將鹽酸苯海拉明或枸櫞酸苯海拉明加在整粒后的干顆粒中，從而減少兩種藥物的直接接觸，確保分散片在潮濕環境中的穩定性；2)另外，片劑中崩解劑的加入方法有內加法、外加法和內外加法三種，本發明研究發現，將崩解劑按質量比3:1內外加入時，更有利于分散片的快速崩解；3)由于布洛芬、鹽酸苯海拉明或枸櫞酸苯海拉明均有一定的不良口味，因此本發明中矯味劑的添加亦選擇內外加法，即將矯味劑一部分在制粒前加入，另一部分在制粒后加入，從而使分散片的顆粒內外均甘甜，在口感上更易被患者接受。本發明的有益效果在于本發明提供了一種布洛芬苯海拉明分散片，選用藥學上可接受的輔料并對輔料組分及其配比進行了篩選和優化，處方設計合理；同時，本發明對布洛芬苯海拉明分散片的制備方法也進行了設計和優化，操作簡便，成本低廉，適用于工業化生產，所得產品質量穩定可控，外觀美觀，口感好，硬度合適，在20士 1°C水中3分鐘內完全崩解并通過2號篩，30分鐘時藥物溶出度均達到85%以上，達到中國藥典2010年版對分散片的質量要求，在治療疼痛并伴有睡眠障礙方面具有良好的應用前景。本發明為“重慶市獸藥工程技術研究中心”研究項目。
具體實施例方式為了使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面對本發明的優選實施例進行詳細的描述。實施例1 處方
權利要求
1.布洛芬苯海拉明分散片，其特征在于，處方按質量百分比計由以下組分組成布洛芬40%、鹽酸苯海拉明5%或枸櫞酸苯海拉明7. 6%、填充劑30% 43%、崩解劑5% 15%、粘合劑 2% 8%、表面活性劑0. 1% 1%、潤滑劑1. 5% 4%和矯味劑0. 59Γ1. 5% ；所述填充劑為微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖和甘露醇中的至少兩種，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉和/或交聯聚維酮，所述粘合劑為聚維酮K30，所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉，所述潤滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠，所述矯味劑為阿司帕坦和甜菊素。
2.根據權利要求1所述的布洛芬苯海拉明分散片，其特征在于，處方按質量百分比計由以下組分組成布洛芬40%、枸櫞酸苯海拉明7. 6%、微晶纖維素25%、甘露醇11%、交聯羧甲基纖維素鈉6%、聚維酮K30 6%、十二烷基硫酸鈉0. 2%、硬脂酸鎂1. 8%、微粉硅膠1%、阿司帕坦1%和甜菊素0. 4%。
3.根據權利要求1所述的布洛芬苯海拉明分散片，其特征在于，處方按質量百分比計由以下組分組成布洛芬40%、枸櫞酸苯海拉明7. 6%、微晶纖維素22%、甘露醇18. 4%、交聯羧甲基纖維素鈉2%、交聯聚維酮4. 2%、聚維酮K30 2%、十二烷基硫酸鈉0. 6%、硬脂酸鎂1. 2%、 微粉硅膠0. 6%、阿司帕坦1%和甜菊素0. 4%。
4.根據權利要求1所述的布洛芬苯海拉明分散片，其特征在于，處方按質量百分比計由以下組分組成布洛芬40%、枸櫞酸苯海拉明7. 6%、微晶纖維素14%、預膠化淀粉5%、乳糖18. 8%、交聯聚維酮7%、聚維酮K30 2. 6%、十二烷基硫酸鈉0. 4%、硬脂酸鎂2%、微粉硅膠 1. 6%、阿司帕坦0. 6%和甜菊素0. 4%ο
5.權利要求1至4任一項所述的布洛芬苯海拉明分散片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟a.將處方中各組分分別粉碎成過100目篩的細粉；將處方量的聚維酮K30用水溶解制成質量百分比濃度為2、的溶液；b.取處方量的布洛芬、填充劑和表面活性劑，以及四分之三處方量的崩解劑和矯味劑， 混合均勻，加入質量百分比濃度為洲的聚維酮K30溶液制軟材，24目篩制粒，55士5°C干燥， 24目篩整粒，得布洛芬干顆粒；c.取處方量的鹽酸苯海拉明或枸櫞酸苯海拉明，以及剩余處方量的崩解劑和矯味劑， 混合均勻，得苯海拉明預混物；d.將步驟b所得的布洛芬干顆粒與步驟C所得的苯海拉明預混物混合均勻，再加入處方量的潤滑劑，混合均勻，壓片，即制得布洛芬苯海拉明分散片。
全文摘要
本發明提供了一種布洛芬苯海拉明分散片，處方按質量百分比計由以下組分組成布洛芬40%、鹽酸苯海拉明5%或枸櫞酸苯海拉明7.6%、填充劑30%~43%、崩解劑5%~15%、粘合劑2%~8%、表面活性劑0.1%~1%、潤滑劑1.5%~4%和矯味劑0.5%~1.5%；填充劑為微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖和甘露醇的至少兩種，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉和/或交聯聚維酮，粘合劑為聚維酮K30，表面活性劑為十二烷基硫酸鈉，潤滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠，矯味劑為阿司帕坦和甜菊素；本發明還提供了該分散片的制備方法，操作簡便，成本低廉，適用于工業化生產，所得產品質量穩定可控，外觀美觀，口感好，硬度合適，在20±1℃水中3分鐘完全崩解并通過2號篩，30分鐘時藥物溶出度均達到85%以上。
文檔編號A61K9/20GK102488680SQ20111043264
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月21日 優先權日2011年12月21日
發明者張玉潔, 羅敏, 羅永煌, 羅玲艷, 翁國媛, 陳琪 申請人:西南大學