專利名稱：一種新的塞來昔布組合物及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的塞來昔布組合物，以及該組合物的制備工藝及其醫藥用途。
背景技術：
關節炎是一種致殘性疾病，其臨床特征為疼痛、關節變形及活動受限。骨性關節炎為限行性關節疾病，由于進行性關節破壞而導致嚴重殘疾；類風濕性關節炎是由自身免疫紊亂導致的多系統受累的慢性炎癥性疾病。非甾體抗炎藥被廣泛用于骨性關節炎和類風濕性關節炎的疼痛和炎癥的治療。是通過抑制環氧化酶(C OX)的活性而抑制前列腺素和血栓素的形成。COX有兩個同功酶:要素酶cox-ι和誘導酶C0X-2。cox-ι酶促的產物參與諸如保護胃腸粘膜、血小板功能、調節腎血流和電解質平衡等生理功能。相反，C0X-2促進介導疼痛和炎癥過程的前列腺素的形成。傳統的非留體抗炎藥對兩個同功酶都有不同程度的抑制，在治療濃度時，它們通過抑制C0X-2而產生止痛和抗炎作用。塞來昔布是一種新一代的非留體抗炎藥，具有獨特的作用機制即特異性地抑制C0X-2。炎癥刺激可誘導C0X-2生成，因而導致炎性PG類物質的合成和聚積，尤其是前列腺素E2，引起炎癥、水腫和疼痛。塞來昔布可通過抑制C0X-2阻止PG類物質的產生，達到抗炎、鎮痛及退熱作用。體外及體內試驗表明塞來昔布與基礎表達的C0X-1的親和力極弱，治療劑量的塞來昔布不影響由C0X-1激活的PG類物質的合成，因此不干擾組織中與C0X-1相關的正常生理過程，尤其是胃、腸、血小板和腎等組織中。但是塞來昔布是一種低溶解、高滲透類型藥物，其在水中的溶解度僅為2 μ g/ml。口服單劑量塞來昔布(200mg)后約3小時達最高血藥濃度，其最高血藥濃度僅為705ng/ml。塞來昔布與高脂食物同服，會延遲I至2小時達最高血藥濃度，同時總體吸收會增加10%到20%。由此看來，在有效的藥物賦形劑參與下，提高塞來昔布的溶解度，進而開發塞來昔布新型的口服、注射用藥組方已成為當務之急。專利CN99802185.7報道將塞來昔布原料藥粉碎到D9(l200ym以下，優選I 10 μ m,最優選5 7 μ m，按常規方法制成制劑，能夠在較短的時間內達到有效治療濃度。提示塞來昔布與其他原料藥一樣，顆粒度越小，吸收濃度越高。但是塞來昔布堆密度低，質量輕，粉碎時易粘附在壁上或粘結成團，難以微粉。原研輝瑞公司也僅粉碎到D9tl 24μπι，且原研劑型為膠囊劑，是因為當塞來昔布的，制備片劑時，容易形成粘性長針狀結晶晶態，易融化成硬塊。甚至當與輔料混合時，也容易聚結成塊，與輔料分享，不僅使藥片含量均勻度達不到要求，而且影響吸收。為了提高塞來昔布的吸收，專利W00178724將塞來昔布溶入液體聚乙二醇組成藥物組合物，該藥物組合物的劑型為軟膠囊。隨后發現塞來昔布在該體系中并不穩定，又加入了能清除自由基的抗氧化劑(CN1292746C)。軟膠囊劑型存在兩個問題:1、內容物為液體，原料藥溶于液體中，易分解增加降解產物的產生，不穩定。2、對溶液總量有限制，如超過
1.0ml，吞服有困難。因此，軟膠囊對原料藥的溶解度有要求，塞來昔布是低溶解度物質，此種劑型限制了其制成大劑量藥丸。專利CN102000018B提到將塞來昔布分散于固體聚乙二醇，然后經過粉碎制備膠囊和片劑，塞來昔布是一種弱酸性藥物，若制備固體分散物應加入適量堿化劑可顯著改善該類藥物的體外釋放特點，并呈現明顯的非PH依賴性。用聚乙二醇制備塞來昔布分散體是，需要將塞來昔布熔融至聚乙二醇中，溫度達到80度左右，高溫會使塞來昔布降解雜質增加，且固體分散需要優良的冷卻系統，這又給工業大量制造帶來了困難。Swati Rawat 等人 在 “Solubility enhancement of celecoxib usingb-cyclodextrin inclusion complexes，， [European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 57，(2004)，263 - 267一文中將塞來昔布和β -環糊精以1:1包合形成包合組合物，提高了塞來昔布的溶解度，但其未研究pH值對塞來昔布溶解度的影響，且β -環糊精包合物只能制備固體制劑，如片劑、膠囊劑等，不能制備注射制劑等靜脈給藥的塞來昔布制劑。塞來昔布是難溶性弱酸化合物，在水中幾乎不溶，溶解度隨pH的增大而增大，pH達到12以上才能達到臨床需求，但此時容易出現解離，表現出較強的pH依賴性。靜脈注射劑對PH的一般要求為3 10，所以能夠制備適合于靜脈注射的塞來昔布制劑是很難的。塞來昔布還能用于治療腫瘤疼痛、結腸炎和肺癌等多種實體瘤，且類風濕性關節炎患者和癌癥患者急需一種能夠用于注射給藥的塞來昔布制劑，但塞來昔布幾乎不溶于水，其水不溶性限制了其液體制劑如注射液的開發，上述固體分散物、β -環糊精包合物、微粉化技術均不能解決塞來昔布注射給藥劑型，且在固體制劑制備方面也有各自的缺點。

發明內容
本發明人出人意料地發現，采用葡糖基-環糊精或磺丁基-β -環糊精在pH值中性至堿性條件下與塞來 昔布形成的組合物能夠大大提高塞來昔布的溶解度，提高生物利用度，同時用該組合物制備成凍干粉針劑時沒有溶血不良反應。本發明人通過不同的pH值研究發現，當使用pH9.0的磷酸緩沖液做為制備組合物的溶劑時，是適合靜脈注射給藥PH值體系中塞來昔布溶解度最大的溶劑體系。本發明現提供一種藥物組合物，該組合物包括一個或多個可吸收的劑量單位，每個劑量單位包含約IOmg至IOOOmg的塞來昔布與葡糖基-環糊精或磺丁基-β -環糊精的組合物。該組合物可用于壓制片劑、制備膠囊劑，本發明采用PH值9.0磷酸鹽緩沖溶液作為包合劑的溶解介質，在增加塞來昔布溶解度的同時，保證了靜脈注射的PH要求，故可用于制備塞來昔布組合物粉針劑。本發明的目的在于通過制備塞來昔布與葡糖基-β -環糊精或磺丁基-β -環糊精的組合物，提高塞來昔布的水溶性，使其能夠被開發成靜脈注射制劑，從而適應臨床上的不同需要。同時也可改善塞來昔布固體制劑的體內吸收，提高其生物利用度。葡糖基-環糊精(G-CYD)包括:葡糖基-α-環糊精、葡糖基-β-環糊精和二葡糖基-β-環糊精。匍糖基-環糊精在水中的溶解度比其相應的母體大得多，特別是匍糖基環糊精比環糊精的水溶性更顯著地提高。高溶解度的葡糖基環糊精和二葡糖基-β-環糊精包合物可能利用其包合物作注射劑，而高濃度的環糊精發現可引起人體紅細胞的溶血，二葡糖基-β -環糊精和葡糖基-α -環糊精的溶血作用低于他們的母體。
磺丁基-β-環糊精(SBE-β-⑶s)是由I，4-丁烷磺內酯與β -環糊精葡萄糖單元的2，3，6位碳上羥基發生取代反應所得，水溶性高，能很好的與藥物分子包合形成非共價組合物，從而提高藥物的穩定性、水溶性、安全性，降低腎毒性、揮發性。其取代度最大可為21，本發明中所選用的取代度為4 7。葡糖基-環糊精或磺丁基-環糊精與難溶性藥物可形成包合物的水溶液或呈固態，可經溶解度法、紫外-可見分光光度法和差示掃描熱量法(DSC)等分析鑒定其包合是否成功。塞來昔布為4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺，分子量為381.37。由于塞來昔布分子中沒有體積太大的基團，分子量也不是很大，可以與分子空腔較大的磺丁基-β -環糊精、葡糖基-α -環糊精、葡糖基-β -環糊精和二葡糖基-β -環糊精形成摩爾比為1:1 10的組合物。塞來昔布分子呈疏水性，經葡糖基-環糊精或磺丁基-β -環糊精包合后，其溶解度得到顯著提高，例如經二葡糖基-β -環糊精包合后，塞來昔布在水中的溶解度由2 μ g/ml增加到2300 μ g/ml，大大提高了溶解度。通過溶血性試驗，經葡糖基-環糊精或磺丁基-環糊精包合后的塞來昔布在有效治療劑量內未發現有溶血作用，經制備而得的粉針劑安全性良好。在本發明所述的塞來昔布組合物中，含有活性成份塞來昔布和葡糖基-環糊精或磺丁基-β -環糊精，其中葡糖基-環糊精包括葡糖基-α -環糊精、葡糖基-β -環糊精和二葡糖基-β -環糊精。其中磺丁基-β -環糊精取代度為4 7。本發明中塞來昔布與葡糖基環糊精或磺丁基-環糊精的摩爾比為1:1 10。本發明中塞來昔布組合物的制備可以采用以下不同方法: 飽和水溶液法將葡糖基-環糊精或磺丁基-β -環糊精制成飽和水溶液，加入客分子藥物，對于那些水中不溶的藥物，可加少量適當溶劑(如乙醇等)溶解后，攪拌混合30分鐘以上，使客分子藥物被包合，但水中溶解度大的客分子有一部分包合物仍溶解在溶液中，可加一種有機溶劑，使析出沉淀。將析出的固體包合物過濾，根據客分子的性質，再用適當的溶劑洗凈、干燥，即得穩定的組合物。超聲波法將葡糖基-環糊精或磺丁基-β -環糊精飽和水溶液加入客分子藥物溶解，混合后立即用超聲波破碎儀或超聲波清洗機，選擇合適的強度，超聲適當時間，代替攪拌力，即得組合物。研磨法取葡糖基-環糊精或磺丁基-β -環糊精加入2 5倍量水研勻，加入客分子藥物(必要時將客分子藥物溶于少量適當溶劑中)置研磨機中充分混合研磨成糊狀，低溫干燥后再用適當溶劑洗凈，再干燥，即得組合物。冷凍干燥法如制得的包合物易溶于水，不易析出結晶沉淀，或在加熱干燥時易用分解、變色，可用冷凍干燥法干燥，使包合物外形疏松，溶解性能好。塞來昔布與葡糖基-環糊精可經此法制備組合物凍干粉針劑。噴霧干燥法如制得的包合物易溶于水，遇熱性質又較穩定，可用噴霧干燥法制備包合物，干燥溫度高，受熱時間短，產率高。溶液-攪拌法葡糖基-環糊精或磺丁基-β -環糊精在水中溶解度較大，則可在未飽和的葡糖基-環糊精或磺丁基-環糊精溶液中，加入客分子藥物，在攪拌過程中形成微晶，過濾，干燥即得。
上述組合物制備方法中提及的水可以是不同pH值的緩沖鹽溶液，本發明中pH值主要選取PH7 10。塞來昔布和葡糖基-環糊精或磺丁基-環糊精的組合物可以作為一種起始原料或一種成份，用于制備腸道給藥或非腸道給藥制劑。腸道給藥制劑優選如片劑、腸溶片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液等，非腸道給藥制劑優選凍干粉針劑型。
具體實施例方式在塞來昔布與葡糖基-環糊精的組合物中，優選塞來昔布二葡糖基-環糊精組合物，其制備方法優選飽和水溶液法和溶液攪拌法。在塞來昔布與磺丁基-環糊精的組合物中，優選取代度為7的磺丁基-環糊精(SBE7- β -⑶s)，其制備方法優選飽和水溶液法和溶液攪拌法。采用飽和水溶液法制備塞來昔布與葡糖基-環糊精或磺丁基-環糊精的組合物，將塞來塞布加入一定乙醇制成飽和溶液A ;取葡糖基-環糊精或磺丁基-β -環糊精用ΡΗ9.0的磷酸緩沖液在40度下制成飽和溶液B，恒溫攪拌下緩慢將A滴入B中，滴比，繼續攪拌2h得澄清白色混懸液，停止加熱，攪拌下冷卻至室溫，室溫下放置2-4小時，抽濾，濾餅用適量乙醇洗滌，真空干燥得白色粉末塞來昔布葡糖基-環糊精或磺丁基-β -環糊精組合物。采用溶液攪拌法制備塞來昔布與葡糖基-環糊精或磺丁基-β -環糊精的組合物，稱取葡糖基-環糊精或磺丁基-β -環糊精，用ΡΗ9.0的磷酸緩沖液攪拌溶解，另稱取塞來昔布，加入上述環糊精溶液中，混合液以磁力或電動攪拌方法攪拌30 60分鐘，溶液逐漸澄清，即得塞來昔布葡糖 基-環糊精或磺丁基-β -環糊精組合物溶液。用以上方法制得的溶液進行冷凍干燥，即可得到塞來昔布葡糖基-環糊精或磺丁基-環糊精組合物凍干粉針劑。實施例中用紫外-可見分光光度法測定溶解度均以塞來昔布計。
實施例1飽和水溶液法制備塞來昔布葡糖基-β -環糊精組合物稱取葡糖基-β-環糊精307g (0.237mol),置于附有電動攪拌裝置的500ml三頸瓶中，加pH9.0的磷酸緩沖液230ml，置40°C水浴使其溶解；稱取塞來昔布30g (0.079mol),以30ml乙醇溶解，并將其滴入葡糖基-β -環糊精飽和溶液中，恒溫攪拌4小時，反應液靜置沉淀、抽濾，沉淀物以適量的乙醇洗滌，于50°C真空干燥，即得。取此法得到的塞來昔布葡糖基-β -環糊精組合物0.337g (含塞來昔布30mg)和塞來昔布30mg，分別加水10ml，充分振搖溶解后過濾，組合物瓶取續濾液Iml置IOOml量瓶中，用水定容。分別用紫外-可見分光光度計在256nm處測定其吸收度，并計算其溶解度分別為2.0389mg/ml和0.002mg/ml,即包合后塞來昔布的溶解度有了顯著提高。取此法得到的塞來昔布葡糖基- β -環糊精組合物0.112g (含塞來昔布IOmg)，加水溶解并定容至IOOml量瓶中，精密量取Iml至IOml量瓶中，用水溶解并定容，用紫外-可見分光光度計在256nm處測定吸收度，計算其包合率為93.6%，說明塞來昔布葡糖基-β -環糊精組合物包合率好。
實施例2溶液攪拌法制備塞來昔布葡糖基-β -環糊精組合物稱取葡糖基-β -環糊精6.83g( 5.23mol),置于燒杯中，加pH9.0的磷酸緩沖液800ml，攪拌溶解，另稱取塞來昔布lg(2.62mmol)，加入上述葡糖基-β-環糊精溶液中。混合液以磁力攪拌方式攪拌20分鐘，溶液逐漸澄清，過濾，濾液即為塞來昔布葡糖基-β -環糊精組合物溶液。將以上方法制得的溶液進行凍干，即可得到固體狀塞來昔布葡糖基_β -環糊精組合物。經紫外-可見分光光度儀測定，塞來昔布葡糖基-環糊精組合物溶解度為2.0556mg/ml。
實施例3飽和水溶液法制備塞來昔布二葡糖基-β -環糊精組合物稱取二葡糖基-β-環糊精532g(0.395mol),置于附有電動攪拌裝置的500ml三頸瓶中，加pH9.0的磷 酸緩沖液380ml，置40°C水浴使其溶解；稱取塞來昔布30g (0.079mol),以30ml乙醇溶解，并將其滴入二葡糖基-β -環糊精飽和溶液中，恒溫攪拌4小時，反應液靜置沉淀、抽濾，沉淀物以適量的乙醇洗滌，于50°C真空干燥，即得。
實施例4溶液攪拌法制備塞來昔布二葡糖基-β -環糊精組合物稱取二葡糖基-β-環糊精31.Sg (23.6mmol),置于燒杯中，加pH9.0的磷酸緩沖液1500ml，攪拌溶解，另稱取塞來昔布3g (7.87mmol),加入上述二葡糖基-β -環糊精溶液中。混合液以磁力攪拌方式攪拌20分鐘，溶液逐漸澄清，過濾，濾液即為塞來昔布二葡糖基_β -環糊精組合物溶液。將以上方法制得的溶液進行凍干，即可得到固體狀塞來昔布二葡糖基-β-環糊精組合物。經紫外-可見分光光度儀測定，塞來昔布二葡糖基-環糊精組合物溶解度為2.3022mg/ml。我們按照文獻中塞來昔布β -環糊精制備方法得到塞來昔布β -環糊精組合物: 取β -環糊精11.56g(10mmol)置燒杯中，加入35mlpH9.0的磷酸緩沖液,在攪拌下加
Λ 3.Sg(IOmmol)塞來昔布，攪拌至澄清，45度干燥，干燥品經粉碎后過100目篩網，即得。經紫外-可見分光光度計測定，塞來昔布β -環糊精組合物溶解度為0.0386mg/ml。文獻報道的組合物雖然比塞來昔布原形化合物溶解度提高近20倍，但本發明中的塞來昔布葡糖基_β -環糊精組合物的溶解度比原形化合物提高近UOO倍，其提高溶解度的效果還是非常明顯的，大大利于有效給藥濃度塞來昔布注射劑的制備。
實施例5飽和溶液法制備塞來昔布葡糖基-α -環糊精組合物稱取葡糖基- α -環糊精102g (0.079mol),置于附有電動攪拌裝置的500ml三頸瓶中，加ρΗ9.0的磷酸緩沖液100ml，稱取塞來昔布3g (0.0079mol),以IOml乙醇溶解，并將其滴入葡糖基-α -環糊精飽和溶液中，恒溫攪拌4小時，反應液靜置沉淀、抽濾，沉淀物以適量的乙醇洗滌，于50°C真空干燥，即得。經紫外-可見分光光度儀測定，塞來昔布葡糖基-α -環糊精組合物溶解度為1.9833mg/ml。
實施例6飽和溶液法制備塞來昔布磺丁基-β -環糊精組合物稱取磺丁基-β-環糊精(取代度為4)134.6g (0.079mol),置于附有電動攪拌裝置的500ml三頸瓶中，加ρΗ9.0的磷酸緩沖液300ml，稱取塞來昔布3g (0.0079mol),以IOml乙醇溶解，并將其滴入磺丁基-β -環糊精(取代度為4)飽和溶液中，恒溫攪拌4小時，反應液靜置沉淀、抽濾，沉淀物以適量的乙醇洗漆，于50°C真空干燥，即得。經紫外-可見分光光度儀測定，塞來昔布磺丁基-β -環糊精(取代度為4)組合物溶解度為1.5667mg/ml。
實施例7溶液攪拌法制備塞來昔布磺丁基-β -環糊精組合物稱取磺丁基-β-環糊精(取代度為7)52.9g (23.6mmol),置于燒杯中，加pH9.0的磷酸緩沖液1200ml，攪拌溶解，另稱取塞來昔布3g (7.87mmol )，加入上述磺丁基-β -環糊精(取代度為7)溶液中?；旌弦阂源帕嚢璺绞綌嚢?0分鐘，溶液逐漸澄清，過濾，濾液即為塞來昔布磺丁基-β -環糊精(取代度為7)組合物溶液。將以上方法制得的溶液進行凍干，即可得到固體狀塞來昔布磺丁基- β -環糊精組合物。經紫外-可見分光光度儀測定，塞來昔布磺丁基-環糊精組合物溶解度為
2.4378mg/ml。
實施例8塞來昔布二葡糖基β-環糊精組合物片劑的制備
(I)塞來昔布二葡糖基β -環糊精組合物的制備同實施例4。(2)將上述塞來昔布二葡糖基環糊精組合物制備成片劑(每片含塞來昔布50mg),配方如下:
塞來昔布二葡糖基-β -環糊精組合物 227mg (含塞來昔布50mg)
乳糖5 Img
低取代羥丙基纖維素15mg
羥丙基纖維素6mg
硬脂酸鎂Img
總重3 O Omg
(3)將塞來昔布葡糖基-β-環糊精組合物、乳糖、低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入2%羥丙基纖維素50%乙醇溶液制軟材，并制成約24目大小的顆粒，干燥后混入硬脂酸鎂壓片。(4)取上述片6片，按中國藥典2010片二部附錄溶出度測定法，采用槳法，50轉/分鐘，用pH值6.8的緩沖溶液作為溶出介質，依法操作，30分鐘時抽取溶液5ml過濾，取續濾液20 μ I注入液相色譜儀檢測，其溶解度為98.9%。
實施例9制備塞來昔布二葡糖基-β -環糊精組合物的凍干粉針劑稱取二葡糖基-β-環糊精31 .Sg (23.6mmol),置于燒杯中，加pH9.0的磷酸緩沖液1500ml，攪拌溶解，另稱取塞來昔布3g (7.87mmol),加入上述二葡糖基-β -環糊精溶液中?；旌弦阂源帕嚢璺绞綌嚢?0分鐘，溶液逐漸澄清，過濾，濾液即為塞來昔布二葡糖基-β -環糊精組合物溶液。將以上方法制得的溶液除熱原，無菌濾過，按每瓶5ml分裝至西林瓶中進行凍干，即可得到塞來昔布二葡糖基-β -環糊精凍干粉。
實施例10制備塞來昔布磺丁基-β-環糊精組合物的凍干粉針劑稱取磺丁基-β-環糊精(取代度為7)52.9g (23.6mmol),置于燒杯中，加pH9.0的磷酸緩沖液1200ml，攪拌溶解，另稱取塞來昔布3g (7.87mmol )，加入上述磺丁基-β -環糊精(取代度為7)溶液中?；旌弦阂源帕嚢璺绞綌嚢?0分鐘，溶液逐漸澄清，過濾，濾液即為塞來昔布磺丁基-β-環糊精(取代度為7)組合物溶液。將以上方法制得的溶液除熱原，無菌濾過，按每瓶4ml分裝至西林瓶中進行凍干，即可得到塞來昔布二葡糖基-β -環糊精凍干粉。
實施例11塞來昔布二葡糖基-β-環糊精和塞來昔布磺丁基-β-環糊精凍干粉的安全性檢查
取新西蘭大耳白兔耳靜脈血10ml，用玻棒攪拌以去除纖維蛋白。加適量生理鹽水搖勻，2000rpm離心IOmin,去上清液。反復操作3次。取全血2ml,加生理鹽水至IOOml成2%的紅細胞懸液。對實施例9制備的塞來昔布二葡糖基-β -環糊精凍干粉和實施例10制備的塞來昔布磺丁基-β -環糊精凍干粉進行溶血性試驗，試液配比量見下表。取試管編號，按下表依次加入2%的紅細胞懸液，生理鹽水，混勻后，與37°C恒溫水浴鍋中放置30min，然后加入不同量的藥液搖勻，再放置在37°C恒溫水浴鍋中，與15、30、45min和l、2、3、4h肉眼觀察試管的顏色，記錄試管內是否有溶血。結果表明，塞來昔布二葡糖基-β_環糊精凍干粉和塞來昔布磺丁基-β -環糊精凍干粉無溶血性。
權利要求
1.一種塞來昔布組合物，其特征在于:含有活性成分塞來昔布和葡糖基-環糊精包合劑或磺丁基-β-環糊精包合劑，塞來昔布和葡糖基-環糊精包合劑的摩爾比為1:1 10，其中葡糖基-環糊精包合劑選自葡糖基-α -環糊精、葡糖基-β -環糊精或二葡糖基-β-環糊精。
2.一種制備權利要求1所述的塞來昔布組合物的方法，其特征為飽和水溶液法:將葡糖基-環糊精或磺丁基-β -環糊精制成飽和ΡΗ9.0的磷酸緩沖溶液，按照塞來昔布與葡糖基-環糊精的摩爾比1:1 10的用量，將塞來昔布用乙醇溶解后加入到上述飽和溶液中，然后恒溫攪拌4h，反應液靜置沉淀、抽濾，沉淀物以適量乙醇洗滌，真空干燥，即得。
3.一種制備權利要求1所述的塞來昔布組合物的方法，其特征為溶液-攪拌法:將葡糖基-環糊精或磺丁基-β -環糊精制成非飽和ΡΗ9.0的磷酸緩沖溶液，按照塞來昔布與葡糖基-環糊精的摩爾比1:1 10的用量，將塞來昔布加至上述非飽和溶液中，然后經磁力或電動攪拌方法形成組合物，經冷凍干燥即得。
4.根據權利要求1至3中所述的塞來昔布組合物，其特征在于葡糖基-環糊精包合劑優選二葡糖基-β-環糊精。
5.根據權利要求1至3中所述的塞來昔布組合物，其特征在于磺丁基-β-環糊精包合劑的取代度為4 7。
6.根據權利要求1至3中所述的塞來昔布組合物，其特征在于塞來昔布和葡糖基-環糊精包合劑的摩爾比優選1:1 3。
7.根據權利要求1至3中所述的塞來昔布組合物，其特征在于塞來昔布和磺丁基-β -環糊精包合劑的摩爾比優選1:1 3。
8.—種藥物組合物，其特征在于:含有權利要求1至3中所述的塞來昔布組合物和藥學上可接受的賦型劑。
9.權利要求1所述的塞來昔布組合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
10.權利要求1所述的塞來昔布組合物在制備治療類風濕性關節炎藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種新的塞來昔布與葡糖基-環糊精或磺丁基-β-環糊精的組合物，以及該組合物的制備方法和它們在藥物制劑中的應用。本發明通過制備塞來昔布與葡糖基-環糊精或磺丁基-β-環糊精的組合物，提高其水溶解度和穩定性，且沒有溶血不良反應，使這種組合物可以作為一種起始原料或一種成分用于制備治療腫瘤或類風濕性關節炎的腸道給藥制劑或非腸道給藥制劑，其固體制劑生物利用度高，凍干粉針劑pH值符合要求且沒有溶血不良反應。
文檔編號A61P35/00GK103211825SQ20131013751
公開日2013年7月24日 申請日期2013年4月19日 優先權日2013年4月19日
發明者黃華, 其他發明人請求不公開姓名 申請人:黃華