專利名稱：：多層口溶型片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種多層口溶型片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：術(shù)語“口溶型片劑”意思是指一種片劑，在口中無需咀嚼，接觸唾液就能在60秒之內(nèi)(優(yōu)選的是小于40秒)崩解或溶化，形成易于吞咽的微粒懸浮液。崩解時間是指從片劑放在舌頭上開始到吞咽片劑崩解或溶解產(chǎn)生的懸浮液結(jié)束之間所用時間。該類片劑在EP548356，EP636364，EP1003484，EP1058538，WO98/46215，WO00/06126,WO00/27357和WO00/51568中皆有述及。吞咽后，活性物質(zhì)的微粒將活性物質(zhì)釋放到胃腸道的較低區(qū)域。由于其易于使用，該口溶型片劑完全適合用于流動的治療，更適合用于某些病人，尤其是老人或兒童，他們吞咽困難，不喜歡甚至不可能咽下片劑或膠囊，即使伴水吞服也不行。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有50%的人經(jīng)歷過這種困難，可能的結(jié)果就是沒有服用處方中的藥物，對治療效果產(chǎn)生重大影響(H.西格，1998，《藥劑學(xué)與藥理學(xué)雜志》，第五十卷，375-382頁H.Seager,1998,J.Pharm.Pharmacol.50,375-382)。當(dāng)一天之內(nèi)要服用多種藥物，即服用次數(shù)增加，這就明顯加劇了吞咽困難。含有固定組合的活性物質(zhì)的口溶型片劑作為一種解決方案，針對慢性病，特別是影響老人或兒童的慢性病，能提高病人對長期治療的依從性。有人嘗試過制造這類片劑，例如，將包含一種賦形劑和活性物質(zhì)的混合物壓片。然而，這類片劑有某些缺陷，特別是其中每種活性物質(zhì)的不均一性，或者是片劑、活性物質(zhì)或賦形劑的各種成分之間有不相容的風(fēng)險(xiǎn)。特別地，第一個技術(shù)問題是在成形過程(在此指將片劑所有成分的混合粉末壓片)中，獲得每種活性物質(zhì)的均一性。由于混合物粉末含有多種有效物質(zhì)和賦形劑，其各有其尺寸，密度或形狀特征，所以混合物粉末控制起來比較復(fù)雜。這種不均一性增加了分離的危險(xiǎn)，這表現(xiàn)在某幾類微粒在儲存或在壓片機(jī)裝料斗中會慢慢分離。這樣，在最終成形的每片片劑單粒中，每種活性物質(zhì)含量迥異，另外，同一批片劑的內(nèi)部硬度、崩解度或可口性也會大不一樣。即使小心選擇活性物質(zhì)和賦形劑的種類也不能完全消除這種危險(xiǎn)。另有人試圖用其它用于口溶型片劑的技術(shù)方案來提高片劑成分的均一性，例如專利申請F(tuán)R0301308(未公布)的申請人的方案，但是在控制不相容性方面都不能完全讓人滿意。特別地，制備含有多種有效物質(zhì)成分的片劑時的第二個技術(shù)問題是，當(dāng)面臨活性物質(zhì)之間的不相容性，或者活性物質(zhì)和賦形劑之間的不相容性時，要選擇能夠一起使用的活性物質(zhì)和賦形劑，當(dāng)片劑中的成分增多時，其中的不相容性的風(fēng)險(xiǎn)也增加了。為了降低不相容性的風(fēng)險(xiǎn)，人們提出了很多解決方法，特別是制備多層片劑的方法。多年來，這種片劑常有報(bào)道(Abr6g6dePharmacieGalenique[AbstractofPharmaceuticalPharmacy],LeHir,3rded.,p.269,Evaluationofbilayertabletmachines-Acasestudy.S.P.Li，M.G.Karth,Κ.M.Feld,LC.DiPaolo,C.M.Pendharkar,R.0.Williams,DrugDev.Ind.Pharm.，21(5)，571-590(1995))。這些片劑有至少兩層，通過接觸面粘在一起。每層片劑各有其組分，在壓片流程中先后形成，這既控制了成分之間不均一性的危險(xiǎn)，也控制了物化上不相容性的危險(xiǎn)。然而，這類片劑需要對配方進(jìn)行調(diào)整，以保證不同層之間的粘合。通常使用高壓力來獲取上述片劑，所制得的片劑的硬度常常高過100N，或者在至少一層片劑中加入粘合劑，粘合劑的量足以有效促進(jìn)層與層之間的粘合。另外，制備一種多層片劑需要對其中的每種粉末混合物重復(fù)壓力操作。這樣，對于需要快速崩解的片劑，或者在要用聚合物包衣掩蓋其中活性物質(zhì)的苦味的情況下，上述方案就無法令人滿意。眾所周知，聚合物包衣對壓力特別敏感，使用聚合物包衣與高壓力不相容，高壓力增加了包衣破損的可能性。這就是為什么目前的口中崩解的固體藥物中，唯一的多層片劑是供吸入的片劑或錠劑，或者是片劑或錠劑的活性物質(zhì)的作用地點(diǎn)僅限口腔黏膜和口咽部，或者片劑或錠劑除了簡單添加甜味劑之外不需添加任何掩味成分。作用位置在舌下的一種公知的片劑是Theraplix公司在法國出售的Solutrieine維生素C，這是一中包含短桿菌素和抗壞血酸維生素C的三層片劑。上述供吸入的多層片劑的硬度極高以確保層與層之間的粘合，在口腔的停留時間為幾分鐘，即片劑緩慢崩解所用時間。上述片劑崩解的主要機(jī)理是侵蝕和溶解，這主要取決于片劑的大小以及其接觸唾液的表面積。上述公知的設(shè)計(jì)活性物質(zhì)組合的方案由于具有局限性，所以無法用于口溶型片齊U，當(dāng)需要掩蓋活性物質(zhì)的味道時，更不能使用上述方案。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在確實(shí)需要一種能組合各種活性物質(zhì)的口溶型片劑，其中活性物質(zhì)可有選擇的包衣，而沒有成分之間的不均一性或者是不相容的缺陷。申請人:發(fā)現(xiàn)，出乎人們預(yù)料的是，有可能獲得一種多層口溶型片劑。因此，本發(fā)明涉及一種口溶型片劑，其包括有層理的完整的至少兩層，該兩層分別包含至少一種活性物質(zhì)。每一層都包含壓片賦形劑的混合物。賦形劑的混合物包含至少一種可溶性試劑；至少一種崩解劑和/或至少一種溶脹劑。層數(shù)由片劑的最終厚度(要能被病人接受)限制，一般不超過三層。在本發(fā)明的第一實(shí)施例中，口溶型片劑是一種雙層片劑，其中每一層至少包含一種活性物質(zhì)。在本發(fā)明的第二實(shí)施例中，口溶型片劑是一種三層片劑。其中，該三層可以包含一種活性物質(zhì)或者其中一層可以只含有賦形劑。較佳地，只含有賦形劑的那層插在兩層中間，該兩層分別含有至少一種活性物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施例，兩層中的活性物質(zhì)具有相同的堿基分子，但是鹽或所用堿基的性質(zhì)不同，或者多晶形或非晶形的狀態(tài)不同，因此某一層的分子的溶解性和/或藥物動力學(xué)性質(zhì)與另一層不同。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施例，每層中的活性物質(zhì)具有相同的化學(xué)性質(zhì)，但在每一層中的形態(tài)不同，這樣體內(nèi)和體外的釋放速率就有巨大的差別。例如，活性物質(zhì)以微粒形式存在，微粒具有經(jīng)修飾的釋放性能，例如長效釋放能力，能在8到24小時之間有效釋放，或者具有延時釋放能力，能使有效物質(zhì)在一個特定的吸收點(diǎn)釋放或者避免有效物質(zhì)在不適合的PH介質(zhì)中降解。在該實(shí)施例中，另一層中的活性物質(zhì)是一種速效的形式，如果分子需要簡單矯味的話可以包衣，或者依照與第一層不同的釋放要求而加以修飾。釋放特性或矯味特性可由任何已知的方法來實(shí)現(xiàn)，較佳地使用一層聚合物包衣來包裹活性物質(zhì)微粒。病人服用該片劑后的血漿譜顯示出數(shù)個血漿濃度峰，對應(yīng)每一層中微粒的不同的釋放率，該微粒在口溶型片劑崩解后同時被咽下。活性物質(zhì)可在任何藥物家族中選取，例如，胃腸道止痛劑、抗酸劑、止痛劑、消炎齊、冠狀血管擴(kuò)張劑、外周和腦血管擴(kuò)張劑、抗感染劑、抗生素、抗病毒藥、抗寄生蟲藥、抗癌藥、抗焦慮藥、安定藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、抗抑郁藥、抗組胺劑、抗腹瀉藥劑、放松劑、食品補(bǔ)充劑、抑制免抑反應(yīng)藥、降膽留醇藥、激素、酶、止痙攣的藥、防心絞痛劑、影響心率的醫(yī)療產(chǎn)品、治療動脈高血壓的醫(yī)療產(chǎn)品、治偏頭痛的藥、影響血液凝結(jié)的醫(yī)療產(chǎn)品、抗癲癇的藥物、肌松劑、治療肥胖癥的醫(yī)療產(chǎn)品、治療甲狀腺功能紊亂的醫(yī)療產(chǎn)品、利尿劑、使食欲減退的藥品、平喘藥、化痰藥、止咳藥、黏膜協(xié)調(diào)劑、解充血藥、催眠藥、抗腫瘤劑、生血劑、促尿酸尿劑、植物提取物、對照劑或任何其它化合物家族。片劑中的活性物質(zhì)可以是選自相同家族或不同家族。活性物質(zhì)可以是制藥學(xué)上的可以接受的鹽的形式，或者是任何形態(tài)(外消旋的混合物、對映異構(gòu)物等等)。“制藥學(xué)上的可以接受的鹽”意思是上述化合物的衍生物，其中基本的具備制藥學(xué)活性的化合物被轉(zhuǎn)化成了它的酸式鹽或堿式鹽，具備制藥學(xué)活性的鹽的例子特別包括有機(jī)酸或者具有如氨基之類堿基的無機(jī)酸鹽；具有羧基之類酸性基團(tuán)的有機(jī)鹽的堿性衍生物，以及諸如此類的鹽。具備制藥學(xué)活性的鹽包括普通的無毒鹽或者基本化合物的季銨鹽，該種鹽由無毒的無機(jī)或有機(jī)酸形成。而上述的普通的無毒鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸之類的有機(jī)酸衍生物，以及由有機(jī)酸制備而成的鹽，有機(jī)酸包括氨基酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸維生素C、二羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酰酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰苯甲酰酸、富馬酸、亞芐磺酸、甲基磺酸、乙基焦硫酸、草酸、羥乙磺酸、等等。本發(fā)明的制藥學(xué)上的可以接受的鹽可以由基本的醫(yī)療用化合物用普通的方法合成，該類化合物含有一個酸或堿的片斷。一般這類鹽由自由酸根離子和一定量的堿反應(yīng)制得，或由自由堿基離子與一定量的酸反應(yīng)制得，反應(yīng)在水中、有機(jī)溶劑中或水和有機(jī)溶劑的混合溶液中發(fā)生。一般更佳地是選用非水媒介。合適的鹽在雷明頓的《制藥學(xué)》中列出(Remington’sPharmaceuticalSciences,17thed.,MackPublishingCompany,Easton,PA,1985,p.1418)。術(shù)語“制藥學(xué)上的可以接受的鹽”在此是指化合物、原料、組合物和/或藥物形式，按照醫(yī)學(xué)領(lǐng)域普遍接受的觀點(diǎn)，上述物質(zhì)適于接觸人類或動物組織，沒有毒性、刺激性、過敏性或其它過分的問題或并發(fā)癥，具有合適的益處/危險(xiǎn)的比例。本發(fā)明的多層口溶型片劑特別適合于聯(lián)合用藥的情況，這是由于其減少了病人每天服用的藥片數(shù)量，對于有吞咽困難的病人來講，也能提高他們對治療的依從性。藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室正在研究藥物組合，并不限于下文舉出的例子活性物質(zhì)組合在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域特別有用，可以產(chǎn)生增效作用，例如把嗎啡、氧可酮、二氫可待因酮或曲馬多與第二鎮(zhèn)痛劑(如異丁苯丙酸或撲熱息痛)組合在一起。活性物質(zhì)組合在抗炎癥方面也很有用，可以把次黃嘌呤和甲氧萘丙酸組合，或環(huán)氟拉嗪與米索前列醇組合。也可以同時使用鴉片鎮(zhèn)痛劑如氧可酮或嗎啡與鴉片受體對抗劑如納洛酮或者環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮，以避免吸毒者濫用藥物。在抗?jié)兊念I(lǐng)域，較佳的組合是將多種抗?jié)兯幗M合，例如質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑或蘭索拉唑，H-2受體抑制劑如法莫替丁或雷尼替丁，或抗酸劑。在降膽固醇藥與治療肥胖癥的藥物領(lǐng)域，可以將不同家族的分子組合在一起，這些家族包括貝特類如非諾貝特、雙胍類如二甲雙胍或者他汀類如阿伐他汀或辛伐他汀。研究還涉及其它領(lǐng)域,諸如能有效對抗艾滋病病毒的藥物或者抗癌藥。活性物質(zhì)的尺寸在20微米到1000微米之間，可以是粉末或微晶體的形式，或者是由干顆粒化，濕顆粒化或熱顆粒化形成的顆粒，或者是敷在中性基質(zhì)上或用擠壓搓圓法而得到的顆粒。在下文的描述中，使用術(shù)語“活性顆粒”來指代任何上述包含活性物質(zhì)的形態(tài)。最初以粉末或微晶體形式出現(xiàn)的活性物質(zhì)，在顆粒化過程中是干燥的形態(tài)，而在敷在惰性基質(zhì)上的是溶液狀態(tài)或者是水或有機(jī)溶液中的混懸液。惰性基質(zhì)可由任何化學(xué)和藥物學(xué)上惰性賦形劑構(gòu)成，以微粒、晶體或無定形的形式出現(xiàn)，例如，糖的衍生物如乳糖、蔗糖、水解的淀粉(麥芽糊精)或纖維素。諸如蔗糖和淀粉的混合物、或基于纖維素的混合物也被用于制備球形惰性基質(zhì)。惰性基質(zhì)顆粒的單位大小可介于50微米和500微米之間,較佳地,是介于90微米和150微米之間。活性顆粒也可包括一種或多種賦性劑，選自粘合劑、稀釋劑、抗靜電劑、調(diào)整周圍PH值微環(huán)境的試劑，以及上述試劑的混合物。粘合劑的比例可以達(dá)到重量比15%，較佳地，相對未包衣的顆粒達(dá)到重量比10%，可由以下各類試劑中挑選基于纖維素的聚合物、丙烯酸聚合物、聚烯吡酮、共聚維酮、聚乙烯醇、褐藻酸、烴氧基鈉、淀粉、預(yù)糊化的淀粉、蔗糖及其衍生物、瓜爾豆膠和聚乙二醇，以及上述物質(zhì)的混合物。稀釋劑的比例可以達(dá)到重量比95%，較佳地，相對未包衣的顆粒達(dá)到重量比90%，可由以下各類試劑中挑選基于纖維素的衍生物(微晶體纖維素較佳)、多羥基化合物(甘露醇較佳)、單獨(dú)使用的淀粉、糖衍生物比如乳糖，以及上述物質(zhì)的混合物。抗靜電劑的比例可以達(dá)到重量比10%，較佳地，相對未包衣的顆粒達(dá)到重量比3%，可由以下各類試劑中挑選硅膠(特別是Aerosil品牌的產(chǎn)品)，較佳地，是沉淀硅(特別是SyloidFP244品牌的產(chǎn)品)，還有粉化或未粉化的滑石，以及上述物質(zhì)的混合物。調(diào)整周圍pH值微環(huán)境的試劑可以是具有酸根或堿基的化合物。具有酸根的化合物可包含任何無機(jī)或有機(jī)酸，其形式可為酸、酸酐或酸式鹽。酸可由以下各類試劑中挑選酒石酸、檸檬酸、馬來酸、反丁烯二酸、蘋果酸、脂肪酸、琥珀酸、乳酸、乙醇酸、α-羥基酸、抗壞血酸維生素C、氨基酸、同時還有這些酸的鹽和衍生物。堿基化合物可由以下各類試劑中挑選鉀、鋰、鈉、鈣或銨的碳酸鹽或L-賴氨酸碳酸鹽，精氨酸碳酸鹽、甘氨酸鈉碳酸鹽、氨基酸鈉碳酸鹽、無水過硼酸鈉、泡騰過硼酸鹽、過硼酸鈉一水化物、過碳酸鈉、二氯異氰脲酸鈉、次氯酸鈉和次氯酸鈣，以及上述物質(zhì)的混合物。在本發(fā)明中，碳酸鹽可以是碳酸鹽、倍半碳酸鹽或碳酸氫鹽。調(diào)整周圍pH值微環(huán)境的試劑相對于未包衣的顆粒達(dá)到重量比在O.5%和20%之間，較佳地是在5%和15%之間，更佳地，在5%到10%之間。較佳地，在合適的時候，粉末、微晶體或活性物質(zhì)顆粒可包上一功能性層，該層的組分按照所需要的性質(zhì)來選擇，包括矯味功能和/或經(jīng)修飾的，延時的或長效的釋放。選擇特定的包衣組分作為每個活性物質(zhì)物化性質(zhì)的應(yīng)變量,包衣組分至少包括一種包衣聚合物。包衣聚合物可以是不溶的或者只在特定的pH值可溶，較佳地是從以下類物質(zhì)中選出基于纖維素的聚合物、丙烯酸的聚合物和乙烯聚合物，以及上述物質(zhì)的混合物。對于基于纖維素的聚合物，較佳地，是選自乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸鹽、羥丙基甲基纖維素的鄰苯二甲酸鹽、羥丙基甲基纖維素的琥珀酸鄰苯二甲酸鹽、醋酸纖維素、醋酸纖維素偏苯三酸、醋酸纖維素丁酸鹽和羧甲基纖維素，單獨(dú)或混合使用。對于基于丙烯酸的聚合物，較佳地，是選自異丁烯酸銨共聚物(EudragitRL和RS)、聚丙烯酸酯(EudragitNE)和聚甲基丙烯酸酯(EudragitE)，甲基丙酸的品牌是EudragitLlOO或EudragitL30D,Eudragit是R5hm旗下品牌。其它的聚合物是，例如，蟲漆、乙烯聚合物的醋酸鄰苯二甲酸鹽、或其它化合物，單獨(dú)使用，混合使用或組合在一起使用。優(yōu)選的包衣組分的應(yīng)用方法是將包衣聚合物的在一種溶劑或混合溶劑中的溶液、混懸液或膠質(zhì)噴霧到顆粒表面，形成一層連續(xù)涂層包裹每個顆粒的全部表面，噴霧的量足夠使顆粒表面處于任何狀態(tài)都被有效包衣，例如，在服用藥物時以及包衣的藥物在口腔中停留時完全感覺不到苦味。涂層的厚度，一般置于5微米和75微米之間，一般取決于活性物質(zhì)在唾液pH條件下的溶解度，以及或多或少取決于活性物質(zhì)不同的苦澀度。噴霧到活性物質(zhì)表面的聚合物，以增加的質(zhì)量相對于所包衣的顆粒質(zhì)量計(jì)算,質(zhì)量比可達(dá)60%,優(yōu)選的是達(dá)到20%。用于噴霧包衣聚合物的溶劑可以是水、有機(jī)溶劑，如乙醇，異丙醇、丙酮、亞甲基氯化物或混合溶劑。包衣組分也可包含增塑劑、表面活性劑、抗靜電劑和/或潤滑劑。增塑劑相對聚合物干重的質(zhì)量比小于40%，優(yōu)選的為在15%和30%之間，選自三乙基檸檬酸鹽、乙酰三乙基檸檬酸鹽、甘油醋酸酯、磷酸三丁酯檸檬酸鹽、二乙基鄰苯二甲酸鹽、聚乙烯乙二醇、聚山梨醇酯、一元或二元乙酰化甘油酯，以及上述物質(zhì)的混合物。表面活性劑選自陰離子、陽離子、非離子和兩性表面活性劑。抗靜電劑對聚合物干重的質(zhì)量比小于10%，優(yōu)選的為在0%和3%之間，更優(yōu)選的為小于1%，選自粉化或未粉化的滑石，硅膠(特別是Aerosil:200)、處理過的硅(AerosilR972)或沉淀娃(SyloidFP244),以及上述物質(zhì)的混合物。潤滑劑對聚合物干重的質(zhì)量比小于10%，優(yōu)選的為在0%和3%之間，更優(yōu)選的為小于1%，選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸延胡索酸鈉、聚氧化乙烯乙二醇和安息香酸鈉，以及上述物質(zhì)的混合物。包衣顆粒的大小通常介于50微米和1000微米之間，優(yōu)選的是介于100微米和800微米之間，更優(yōu)選的是介于200微米和500微米之間，顆粒由傳統(tǒng)方法制成，比如使用具有特定目的篩子或激光分散。用上述方法之一制成的包衣顆粒粒度測定分布如下，至少80%的包衣顆粒重量處于90微米和500微米之間，優(yōu)選的是在150微米到500微米之間，D5(l%值在200微米和400微米之間。片劑中每層的賦形劑混合物在下文中被稱為“壓片賦形劑”，以此與形成活性物質(zhì)顆粒的賦形劑區(qū)分。該混合物必須包含至少一種可溶性試劑，至少一種崩解劑和/或至少一種溶脹劑。可溶性試劑可以是糖類，比如蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖或小于13個碳原子的多羥基化合物，比如甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇或赤藻糖醇，單獨(dú)或混合使用。相對片劑的某一層，其中可溶性試劑的質(zhì)量比介于20%到90%，優(yōu)選的為在30%和60%之間。所使用的可溶性試劑是直接可壓縮的形態(tài)，其平均直徑介乎100微米和500微米之間，或者是粉末的形式，其平均直徑小于100微米，該粉末可單獨(dú)使用，或與直接可壓縮的產(chǎn)品混合使用。片劑中每一層的可包含單一可溶性試劑或至少兩種可溶性試劑的混合物，可溶性試劑可能以直接可壓縮形態(tài)被使用，也可能以非直接可壓縮即粉末形態(tài)被使用。片劑中每一層的可包含相同的一種可溶性試劑或相同的可溶性試劑混合物，但是層與層之間的成分也可以不同，這不僅是可溶性試劑類型，顆粒大小的不同，對于混合物來說，也可以是每個組分的比例不同。本發(fā)明片劑的第一實(shí)施例中，片劑每一層都包含一種直接可壓縮的形態(tài)的可溶性試劑。本發(fā)明片劑的第二實(shí)施例中，片劑每一層包含一種溶劑混合物，該混合物含有一種直接可壓縮的形態(tài)的溶劑和粉末形態(tài)的該種溶劑，兩者相應(yīng)的比例為99/1到20/80，優(yōu)選的是80/20到20/80。本發(fā)明片劑的第三實(shí)施例中，片劑每一層包含相同的一種可溶性試劑或相同的可溶性試劑的混合物。崩解劑可以是交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉，本領(lǐng)域中稱之為交羧甲纖維(croscarmellose),交聯(lián)的聚乙烯卩比咯燒酮,本領(lǐng)域中稱之為交聚維酮(crospovidones),以及上述物質(zhì)的混合物。相對片劑的某一層，其中崩解劑的質(zhì)量比介于1%到20%，如果是混合物，則優(yōu)選的為在5%和15%之間。混合物的每個組分的質(zhì)量比介于0.5%到15%，優(yōu)選的為在5%和10%之間。溶脹劑可以是微晶體纖維素、淀粉、修飾后的淀粉比如羧甲基淀粉或者乙醇酸鈉淀粉、褐藻酸或褐藻酸鈉，以及上述物質(zhì)的混合物。相對片劑的某一層，其中溶脹劑的質(zhì)量比介于1%到15%。除了上述賦形劑，本發(fā)明口溶型片劑中的每層還可選擇性地包含潤滑劑，滲透劑、抗靜電劑、非水溶性稀釋劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、染色劑和輔料。潤滑劑可以是硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸延胡索酸鈉、聚氧化乙烯乙二醇、安息香酸鈉、藥學(xué)上可接受的油、最好是二甲基硅油或液態(tài)石蠟，以及上述物質(zhì)的混合物。相對片劑的某一層，其中潤滑劑的質(zhì)量比可達(dá)2%，優(yōu)選的為在0.02%和2%之間。更優(yōu)選的為在0.5%和1%之間。在一個實(shí)施例中，潤滑劑完全成為壓片賦形劑混合物的一部分，在另一個實(shí)施例中，一部分潤滑劑在壓縮時噴霧在模具和沖床的壁上，于是這部分潤滑劑的形態(tài)就成了粉末或液體。在內(nèi)流程和/或外流程中使用的潤滑劑的量要仔細(xì)調(diào)校，以免過量而在最后壓縮時反過來影響層與層之間的粘合。滲透劑可以是極親水的硅比如沉淀硅(知名品牌是Syloid)、麥芽糊精、β-環(huán)糊精，以及上述物質(zhì)的混合物。相對片劑的某一層，其中滲透劑的質(zhì)量比可達(dá)5%。抗靜電劑可以是粉化或未粉化的滑石，硅膠(特別是Aerosil:200)、處理過的硅(AerosilR972)或沉淀硅(SyloidFP244)，以及上述物質(zhì)的混合物。相對片劑的某一層，其中抗靜電劑的質(zhì)量比可達(dá)5%。非水溶性稀釋劑可以是磷酸二鈣、磷酸三鈣和微晶體纖維素。其作用是通過提高片劑的不溶負(fù)荷而增強(qiáng)崩解劑的效果。相對片劑的某一層，其中非水溶性稀釋劑的質(zhì)量比可達(dá)20%，優(yōu)選的為小于10%。粘合劑以干燥形式使用，可以是淀粉、糖、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纖維素，單獨(dú)使用或混合使用。較佳地，該粘合劑只用于片劑中的一層，相對片劑的某一層，其中粘合劑的質(zhì)量比可達(dá)15%,優(yōu)選的為小于10%。甜味劑可以是天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、安塞蜜、糖精鈉、新橙皮苷芳基丙稀酰芳桔、蔗糖素和甘草酸單銨鹽，以及上述物質(zhì)的混合物。矯味劑和色素就是藥劑學(xué)上制備片劑時常用的類型。在一個優(yōu)選的實(shí)施例中，每一層和相鄰的層的顏色不同，這樣就很容易看出片劑的分層。在混合物中也可加入輔料，輔料可以是促崩解劑(如氨基酸或蛋白質(zhì)，PH調(diào)節(jié)劑)、產(chǎn)生泡騰效果的試劑(特別是用于調(diào)試PH值的或用作表面活性劑的那類二氧化碳生成劑)。在某個含有制藥學(xué)活性物質(zhì)的片劑層中，賦形劑混合物對比包衣或未包衣的活性物質(zhì)的質(zhì)量比一般在O.4到10之間，優(yōu)選的時在I到5之間。在本發(fā)明片劑的一個優(yōu)選實(shí)施例中，每個片劑層包含相同的賦形劑，這樣本發(fā)明片劑崩解時的口感與組分相同的“單層”口溶型片劑相同，這樣病人不會感到不同片劑層之間崩解速度的差別。每一層的定量的組分的調(diào)節(jié)考慮到了其中每種活性物質(zhì)的情況。最厚層與最薄層的最聞可以接受:的質(zhì)量比是10/1。當(dāng)劑量最重的活性物質(zhì)與當(dāng)劑量最輕的活性物質(zhì)的劑量比大于10時，調(diào)整稀釋劑的量，使得不同層的質(zhì)量比降回10。在這種情況下，稀釋劑優(yōu)選可溶性試劑，更優(yōu)選的是直接可壓縮形態(tài)的可溶性試劑。片劑直徑可介于6mm和18mm之間。片劑可以是圓形、橢圓形或長方形，其表面可以是平的、凹入的或凸起的，其上可任意刻有圖案線條。較佳地，是使用沖頭壓出兩面凸的或酒窩樣的形狀。片劑總重在O.I克到2.O克之間。本發(fā)明也涉及制造上述多層片劑的方法。本發(fā)明的方法包括以下步驟I.制備至少兩種活性物質(zhì)的顆粒，所述顆粒可以選擇性地加以包衣；2.制備至少兩種干混合物，每種包括壓片賦形劑和至少一種活性物質(zhì)的顆粒；3.將至少一種上述的粉末狀混合物預(yù)壓縮；4.將另一種混合物放到上述混合物之上；5.預(yù)壓縮(可選)；6.對上述已成形的片劑層最后壓縮，按照片劑層數(shù)，步驟4和5可以重復(fù)至少一次。對于雙層片劑，本發(fā)明的方法包括以下步驟-制備兩種活性物質(zhì)的顆粒，可以選擇性地加以包衣；-制備兩種干混合物，每種包括壓片賦形劑，其上均附有活性物質(zhì)的顆粒；-將一種上述的粉末狀混合物預(yù)壓縮制成片劑的下層；-將第二層混合物放到上述層之上；-預(yù)壓縮第二層混合物制成片劑的上層(可選)；-最后壓縮，對于三層片劑，本發(fā)明的方法包括以下步驟-制備至少兩種活性物質(zhì)的顆粒，所述顆粒可以選擇性地加以包衣；-制備三種干混合物，每種包括壓片賦形劑，至少兩種賦形劑上附有活性物質(zhì)的顆粒;-將一種上述的粉末狀混合物預(yù)壓縮制成片劑的下層；-將第二層混合物放到上述層之上；-預(yù)壓縮第二層混合物制成片劑的中層；-預(yù)壓縮第三種混合物制成片劑的上層(可選)；-最后壓縮，在一個優(yōu)選的實(shí)施例中，制備每種混合物本身也包括兩步，第一步包括將包衣的或未包衣的活性物質(zhì)與除了內(nèi)部潤滑劑之外的所有壓片賦形劑混合，在第二步中潤滑劑被完全或部分加入第一步的混合物，剩下的噴霧到?jīng)_床上和/或模具的內(nèi)表面。當(dāng)所有的潤滑劑被噴撒到?jīng)_床上和/或模具的內(nèi)表面，很明顯第二層就可以省略了。預(yù)壓縮和壓縮步驟在交互的或旋轉(zhuǎn)的壓片機(jī)上進(jìn)行。預(yù)壓縮的目的是，一方面在模具中將粉末床壓成薄層，另一方面是通過重組顆粒，將該粉末床中的空氣去除，這樣可以避免在最后壓縮時碎裂現(xiàn)象發(fā)生，碎裂現(xiàn)象可能由于粘合不夠而在層與層之間發(fā)生，或在一個層的內(nèi)部發(fā)生。一個片劑中，如果不同層的相對總重量和/或厚度值不同，第一預(yù)制層具有較大的總重量或厚度。在預(yù)壓縮時施加的力范圍在O.5到5千牛之間，一般比最后壓縮時施加的力小5到10倍。在壓縮步驟時施加的力范圍在5到50千牛之間，優(yōu)選的是在5到15千牛之間。施加在粉末床上的預(yù)壓縮的力按照兩種可能的模式調(diào)整，一種是將壓縮力作為模具中粉末處高度的一個機(jī)測變量來調(diào)整，另一種是將加注的粉末量作為測得的沖床壓力的變量加以調(diào)整。上述片劑的硬度優(yōu)選的是在I到IOkp之間，更優(yōu)選的是在I和6kp之間，測量方法按照歐洲藥典(2.9.8)，Ikp等于9.8牛。按照歐洲藥典的方法，多層片劑的硬度經(jīng)過調(diào)整而獲得的易碎性小于2%，優(yōu)選的是小于1%，使得片劑在口中唾液的作用下的崩解時間小于等于60秒，優(yōu)選的是小于等于40秒ο當(dāng)本發(fā)明的片劑包含的活性物質(zhì)被包衣以掩蓋味道或延時或長效釋放，壓縮前后的包衣的活性顆粒的分解譜必須一致，這里的“一致”是指在體外分解條件下，每個取樣點(diǎn)釋放的活性物質(zhì)的值之間的差距不超過15%。具體實(shí)施例方式按照本發(fā)明的方法制備片劑的例子能使人更清楚地理解本發(fā)明。以下例子只是為了解釋優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施例，不對本發(fā)明范圍加以限制。使用的賦形劑可直接壓縮的甘露醇M300:Parteck默克(Merck)公司產(chǎn)品甘露醇60粉末earlitol160C羅貴特公司(RoquetteFrSres)產(chǎn)品交聚維酮KollidonCL巴斯夫公司(BASF)產(chǎn)品蔗糖素邁克尼爾公司(McNeill)產(chǎn)品天冬氨酰苯丙氨酸甲酯紐特公司(NutraSweet)產(chǎn)品薄荷根啤酒矯味劑和香草餅干矯味劑法默公司(Pharmarome)產(chǎn)品硬脂酸鎂彼得格雷文公司(PeterGraven)產(chǎn)品。設(shè)各攪拌器是60升或200升的Soneco或BSI牌的雙層殼攪拌機(jī)。實(shí)施例1，2和3中所用的壓片機(jī)是CourtoyR292F壓片機(jī)，其配備了55個B型站，但是只使用其中的28個站。該壓片機(jī)具有一雙加料系統(tǒng)，在高速壓縮單層片劑時可使用雙出品模式，而在制造雙層片劑時使用單出品模式。實(shí)施例4和5所用的壓片機(jī)是FettePT3090壓片機(jī)，其配備了61個B型站，但是只使用其中的49個站。實(shí)施例I制備含有500毫克撲熱息痛(對乙酰氨基酚)和65毫克咖啡因的雙層口溶型片劑。I/混合物第一層粉末混合物(A層)根據(jù)表I中的配方制備。表I權(quán)利要求1.制備多層口溶型片劑的方法，包括以下步驟1)制備至少兩種活性物質(zhì)的顆粒，所述顆粒任選地加以包衣；2)制備至少兩種干混合物，各自包括壓片賦形劑和至少一種活性物質(zhì)的顆粒；3)將至少一種上述的粉末狀混合物預(yù)壓縮，所述壓縮力為O.5到5kN；4)將步驟2)中制備的另一種混合物施加到已在步驟3)中預(yù)壓縮的上述混合物之上；5)任選的預(yù)壓縮，所述壓縮力為O.5到5kN；6)對上述預(yù)成形層最后壓縮，所述壓縮力為5到50kN，按照片劑層數(shù)，步驟4)和5)可以重復(fù)至少一次，所述片劑包括有層理且完整的至少兩層，所述兩層各自包含至少一種活性物質(zhì)，且其中所述片劑的硬度為Ikp(9.8N)到6kp(58.8N)。2.按照權(quán)利要求I所述的方法，其特征是所述片劑包含2或3層。3.按照權(quán)利要求I或2所述的方法，其特征是所述片劑的每一層包含賦形劑混合物，所述賦形劑混合物包含-至少一種可溶性試劑，選自糖、小于13個碳原子的多羥基化合物、及其混合物；-至少一種崩解劑，或至少一種崩解劑和至少一種溶脹劑。4.按照權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)所述的方法，其特征是所述片劑包含三層，只有兩個外層包含至少一種活性物質(zhì)。5.按照權(quán)利要求I至4任一項(xiàng)所述的方法，其特征是所述片劑的每一層還包含潤滑齊[J、滲透劑、抗靜電劑、水不溶性稀釋劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和輔料，單獨(dú)或混合使用。6.按照權(quán)利要求5所述的片劑，其特征是所述輔料選自促崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑、二氧化碳生成劑和表面活性劑，單獨(dú)或混合使用。7.按照權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)所述的方法，其特征是至少一種活性物質(zhì)處于經(jīng)修飾的釋放形式。8.按照權(quán)利要求I至7任一項(xiàng)所述的方法，其特征是至少一種活性物質(zhì)是結(jié)晶形式，或者是片芯形式，包含具有矯味目的的包衣。全文摘要本發(fā)明涉及一種多層口溶型片劑及其制備方法。文檔編號A61K9/24GK102772379SQ20121014244公開日2012年11月14日申請日期2004年6月4日優(yōu)先權(quán)日2003年6月6日發(fā)明者卡特琳·埃里,帕斯卡爾·烏里,揚(yáng)·普雷沃斯特,格爾·拉穆勒申請人:愛的發(fā)制藥有限公司