專利名稱：精神病失調的療法的制作方法
A．發明題目精神病失調的療法B．發明領域本發明涉及用于治療精神病失調，尤其是精神病感情性混亂，更特別的是躁狂型失調的一種方法。
本發明還涉及用于這類方法中的化合物。
本發明進一步提供了這類化合物或其藥學可接受性鹽在用于治療精神病失調，尤其是精神病感情性失調，更特別是躁狂型失調的藥物的生產中的用途。C．發明背景雙極失調，即躁狂-抑郁癥是一種慢性疾病，它影響著將近1％的人口。躁狂癥包括過度興奮、失眠癥、混亂的行為、自以為是和妄想等癥狀，常常導致嚴重的社會性危害。
鋰或neuroleptics和苯并二氮類的組合是治療急性躁狂癥的最常用的藥[R.H.Gerner急性躁狂癥療法，北美精神病臨床學(PsychiatrClin North Am),(1993),16:443-460；P.Vestergaard躁狂癥的治療和預防期堪的那維亞展望，神經精神藥理學(Neuropsychopharm),(1992),7:249-259]。
然而，這些治療方法經常不太有效，或伴有各種副作用。
諸如卡馬西平(carbamazapine)、丙戊酸(valprioc acid)和拉莫三嗪最近已被證實作為抗躁狂劑是有效的，但它們的作用機制仍不清楚。(J.Walden和B.Hesslinger:Bedeutung alter und neuer Antiepileptika inder Behandlung psychischer Erkrankungen Fortschr Neurol Psychiat,63(1995):320-325。
P.E.Keck jr.,S.L.McElroy和C.B.Nemeroff雙向失調治療中的抗驚厥劑。神經精神病學臨床神經科學雜志(1992),4:395-405)。
丹麥專利第156398號公開了顯示γ-氨基丁酸吸收(GABA-uptake)抑制特性的一類化合物，此類化合物在癲癇及其它相關疾病的治療中是有用的。
已發現N-(4,4-雙(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸的R-異構體[下面用其通名“硫加賓”(INN)表示]和它的藥學活性鹽在癲癇治療中特別有用。D．發明描述目前已發現硫加賓在精神病的失調，尤其是精神病感情性失調、更特別是躁狂型失調的治療中也可能具有治療作用。
因此，本發明提供了一種用于精神病失調，特別是精神病感情性失調，更特別是躁狂型失調的治療方法，該方法包括給遭受精神失調，尤其是精神病感情性失調，更特別是躁狂型失調的病人或非人類動物施用有效的、無毒性量的硫加賓或其藥學可接受的一種鹽。
本發明還提供了硫加賓或其藥學可接受的鹽在用于精神病失調，尤其是精神病感情方面的失調，更特別的是躁狂型失調的藥物的生產中的用途。
硫加賓的藥學可接受的鹽的例子有硫加賓氫氯化物，但硫加賓還可被制備成其它形式的藥學可接受的鹽，特別是加酸鹽，包括有機酸鹽和無機酸鹽。
這類鹽的例子包括有機酸如甲酸、延胡索酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸等的鹽。
合適的添加了無機酸的鹽包括氫溴酸、硫酸和磷酸等酸的鹽。
加酸鹽可作為化合物合成的直接產物而得到。
在可供選擇的辦法里，可將自由堿基溶解于含有適當酸的的合適溶劑中，通過蒸發除掉溶劑或者分離該鹽和溶劑等方法可分離出該鹽。
優選的一種鹽是結晶的硫加賓氫氯化物一水合物。
用于治療精神病失調，尤其是精神病感情性失調，更特別是躁狂型失調的硫加賓藥品可通過將硫加賓或它的一種鹽與適合的載體混合而制備得到，該載體可以常規形式包含稀釋劑、粘合劑、填充劑、崩解劑、調味劑、著色劑、潤滑劑或防腐劑。
藥物組合物可以將本發明的化合物與常規佐劑、載體或稀釋劑一起，希望時以其藥學可接受的酸加成鹽的形式制成藥物組合物和其單位劑量的形式，這種形式下可作為固體(如藥片或填充的膠囊)，或液體(如溶液、懸浮液、乳劑、酏劑)，或被相同物質填充的膠囊來用于口服；也可做成栓劑以用于直腸中，或制成無菌的可注射的溶液以用于非腸道途徑(包括皮下注射和輸液)。這樣的藥物組合物及其單位劑量形式可包含常規比例的常規成分，可添加或不添加額外的活性化合物或成分，且這樣的單位劑量形式可包含與每日要用的劑量范圍相應的任何合適的有效量的硫加賓。每一藥片中包含5毫克活性成分，或者范圍更大一些，含1-100毫克活性成分，相應地，這些藥片是合適的典型單位劑量形式。
因此，可按照蓋侖藥學的常規方法，將本發明的化合物用于藥物制備物的制劑中，如用于包括人在內的哺乳動物的口服和直腸用藥中。
常規的賦形劑是那些適于非腸道或腸道應用且不與活性化合物起有害反應的藥學可接受的有機或無機載體物質。
這類載體舉例來說有水、鹽溶液、酒精、聚乙二醇、多羥基乙氧基化的蓖麻油、明膠、乳糖直鏈淀粉、硬酯酸鎂、滑石、硅酸、脂肪酸甘油單酯類和甘油二酯類、季戊四醇脂肪酸酯類、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
藥物制備物不但是無菌的，并且需要時可與輔助劑、乳化劑、調節滲透壓的鹽、緩沖液和/或著色物質等混合，這些加入的物質不與諸活性化合物起有害的反應。
對于非腸道的應用，特別合適的是可注射溶液或懸浮液，優選含有溶于多羥基化蓖麻油中的該活性化合物的水溶液。
安瓿是便利的單位劑量形式。
含滑石和/或糖類載體或粘合劑等的藥片、糖錠劑或膠囊特別適于口服，其中的載體優選乳糖和/或谷物淀粉和/或馬鈴薯淀粉。在能用糖化賦形劑的情況下可使用糖漿、酏劑等。
通常情況下，本發明的復合物以單位形式配制，其中每單位劑量在一種藥學可接受的載體中含有0.05-100mg該化合物。
本發明的化合物作為藥物施用到患者如人上時，其劑量為0.1-300毫克/天，優選1-100毫克/天。
能用常規的藥片制備技術制備的藥片例子有組合物Ⅰ硫加賓氫氯化物5.0mg乳糖 7.0mg Ph.Eur.
微晶纖維素TM 31.4mg大網狀樹脂TMIRP 881.0mg硬脂酸鎂(Magnesii stearas)0.25mg Ph.Eur組合物Ⅱ硫加賓氫氯化物8mg聚乙二醇6000,NF 16mg乳糖，無水，NF279mgδ-生育酚，Ph.Eur 0.8mg滑石，Ph.Eur. 16mg藥理學作用意識運動興奮劑在嚙齒動物中的效用已被廣泛用做躁狂癥的動物模型(T.W.Robbins和B.J.Sahakian“躁狂癥的動物模型”，于R.H.Belmaker和H.M.van Praag(編)“躁狂癥一種正在發展的觀念”，紐約光譜(1981)143-216；R.M.Post,S.R.B.Weiss和A.Pert“躁狂癥的動物模型”，于P.Willner和J.Scheel-Krüger(編),“The Mesolimbic Dopamine系統從動機到行為”。West Sussex:John Wiley和Sons Ltd.(1991)443-472)。
誘發過度興奮的d-苯異丙胺的抑制在雄性NMRI小鼠(2o+-2g)或雄性Sprague Dawley大鼠(200+-20g)中測量了對d-苯異丙胺誘導的功能亢進的抑制。
在皮下注射鹽水(先為碳酸鋰40分鐘)之前，將試驗化合物皮下注射或腹膜內注射10分鐘。注入鹽水20分鐘后，將動物置于一有機玻璃盒中，并檢查其運動20分鐘。活性測量為紅外光束的中斷而檢測到。
將給定試驗化合物的一定劑量皮下或腹膜內注射10分鐘，此劑量不會阻遏自發的運動活性，此后皮下注射d-苯異丙胺(此前先注射碳酸鋰40分鐘)。d-苯異丙胺注入后20分鐘，將諸動物放入一有機玻璃盒中，測量它們的運動活性20分鐘。
精神運動的改變是躁狂癥的一個核心癥狀，這在此模型中得到直接估計，其中可測量到d-苯異丙胺的過度興奮作用。此外，臨床上有效的抗躁狂型藥品，如鋰、卡馬西平和丙戊酸鹽會抑制本模型中d-苯異丙胺所引起的過度興奮作用。因此，這一實際模型被看成是相應的躁狂癥動物模型。結果GABA吸收抑制劑硫加賓，10mg/kg s.c.會抑制大鼠中d-苯異丙胺誘發的過度興奮。
GABA吸收抑制劑1-(2-(((二苯基亞甲基)氨基)氧)乙基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶羧酸，10mg/kg s.c.會抑制小鼠中d-苯異丙胺所誘導的過度興奮。
碳酸鋰，100mg/kg i.p.會抑制小鼠中d-苯異丙胺誘發的過度興奮。
卡巴西平，300mg/kg i.p.會抑制小鼠中d-苯異丙胺引起的過度興奮。
丙戊酸鹽，300mg/kg i.p.會抑制小鼠中d-苯異丙胺引起的過度興奮。
權利要求
1．硫加賓或其藥學可接受的鹽在用于治療精神病失調的藥物的制備中的應用。
2．硫加賓或其藥學可接受的鹽在用于治療躁狂型失調的藥物的制備的應用。
3．按照權利要求1或2的應用，其中硫加賓是其氫氯化物一水合物的形式。
4．治療人或非人類動物的精神病失調的一種方法，該方法包括給遭受精神病失調的人或非人類動物施用有效的、無毒性的量的硫加賓或其藥學可接受的鹽。
5．治療人或非人類動物躁狂型失調的一種方法，該方法包括給遭受躁狂型失調的人或非人類動物施用有效的、無毒性的量的硫加賓或其藥學可接受的鹽。
6．按照權利要求1到2中任一項的應用，其中所述藥物適于口服。
7．按照權利要求1至2中任一項的應用，其中所述藥物適于非腸道施用。
8．按照權利要求1或2中任一項的應用，其中所述藥物是以包含0.05-100mg的硫加賓或其藥學可接受鹽的單位劑量形式存在。
9．按照權利要求4至5中任一項的方法，其中硫加賓或其藥學可接受鹽適于口服。
10．按照權利要求4至5中任一項的方法，其中硫加賓或其藥學可接受鹽適于非腸道使用。
11．按照權利要求4或5中任一項的方法，其中硫加賓或其藥學可接受鹽是以包含0.05-100mg的硫加賓或其藥學可接受鹽的單位劑量形式存在。
全文摘要
本發明涉及硫加賓或其藥學可接受的鹽在用于精神病失調治療的藥物生產中的用途。
文檔編號A61K31/4535GK1226828SQ9719689
公開日1999年8月25日 申請日期1997年7月25日 優先權日1996年7月31日
發明者A·芬克－詹森 申請人:諾沃挪第克公司