專利名稱：一種2-氨基-6-氨甲基嘌呤類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-氨基-6-氨甲基嘌呤類化合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤，又稱為癌癥，是嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WTO)于2008年發(fā)布的《世界癌癥報告》，2008年全世界范圍內(nèi)有1200萬人被確診患有癌 癥，并且還有760萬人因癌癥而死亡，這ー死亡人數(shù)占到了全世界死亡人數(shù)的13%，預(yù)計全球范圍內(nèi)因癌癥死亡的人數(shù)還會繼續(xù)增加，如果對癌癥不加以干預(yù)，2030年將有1200萬人死于癌癥，這其中70%的死亡是發(fā)生在低收入或中等收入的國家。因此，惡性腫瘤已經(jīng)成為全人類共同關(guān)心的重大問題。掌握惡性腫瘤的發(fā)病原因及發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，尋找高效低毒的選擇性抗癌藥物已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的重大任務(wù)。惡性腫瘤是在環(huán)境因素和遺傳因素共同作用下，導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂、細(xì)胞失控性生長所致的ー類疾病。自從調(diào)控細(xì)胞周期的分子機(jī)制在20世紀(jì)70年代初被發(fā)現(xiàn)以來，細(xì)胞周期關(guān)卡就成為了抗腫瘤藥物研究的重要靶點(diǎn)。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)是細(xì)胞周期的主要調(diào)節(jié)子，抑制CDKs可有效阻滯腫瘤細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞的増殖和分化，為腫瘤的治療提供了新的思路。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)是ー類依賴細(xì)胞周期蛋白(Cyclin)的蛋白激酶，屬于絲氨酸和蘇氨酸激酶家族(參見Nurse, P.，Nature, 1975，256，547-551.)。CDKs的相對分子量在35kD到45KD之間(包含200到400個氨基酸)，不同亞型的⑶K的同源性約為40-75%，均含有ー個約300個氨基酸的保守性催化中心，這與其他的蛋白激酶一祥。迄今為止，在人類基因組中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有13個⑶K亞型(⑶K1-13)和多于25種的cyclins。⑶Ks需要與調(diào)節(jié)亞基cyclin結(jié)合后才能發(fā)揮其活性，且不同的CDK/cyclin復(fù)合物在細(xì)胞周期的不同時相的作用是不同的(參見 Wang, Q.，et al. , Curr Med. Chem.，2011，18，2025-2043)。根據(jù)經(jīng)典的細(xì)胞周期模型，直接參與細(xì)胞周期各時相轉(zhuǎn)換的CDKs/cyclin復(fù)合物是CDK4(6)/cyclin D、 CDK2/cyclin E、 CDK2/cyclin A 和 CDKl/cyclin B。 Cyclin D 與⑶K4及⑶K6結(jié)合后在Gl期發(fā)揮著重要作用；raK2/cyclin E可以促使細(xì)胞從Gl期進(jìn)入S期；cyclin A分別與⑶K2及⑶Kl結(jié)合后，可以促使細(xì)胞周期完成S期的轉(zhuǎn)換，準(zhǔn)備進(jìn)入M期；而M期的進(jìn)入和調(diào)節(jié)則是在⑶Kl/cyclinB的控制下完成的(參見van denHeuvel,S. ;et al.，Science, 1993，262，2050-2054 和 Hochegger, Η·，et al. , Nat Rev MolCell Biol,2008，9，910—916.)。細(xì)胞周期的失調(diào)是人類癌癥的重要標(biāo)志，其調(diào)節(jié)裝置中組成成分的改變與大部分人類腫瘤的發(fā)生有夫。因此，⑶Ks被認(rèn)為是新一代抗癌藥物的潛在靶點(diǎn)。開發(fā)ー些能夠阻斷癌癥細(xì)胞周期以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的特異性CDKs抑制劑對于癌癥的治療應(yīng)當(dāng)是非常有效的。在過去的幾十年里，已經(jīng)開發(fā)了眾多結(jié)構(gòu)類型的CDKs抑制劑，并且抑制劑的種類范圍也在不斷的擴(kuò)大，包括了ー些天然產(chǎn)物及其衍生物。再加上藥物設(shè)計學(xué)的迅速發(fā)展，通過大量的CDKs與抑制劑所形成的X-射線晶體結(jié)構(gòu)來進(jìn)行合理的藥物設(shè)計，不僅提供了抑制劑的競爭性結(jié)合方式，還可以觀察小分子抑制劑的活性結(jié)合位點(diǎn)。迄今為止，已有十多個化合物進(jìn)入臨床I期或II期的研究。本發(fā)明根據(jù)CDK2的三維結(jié)構(gòu)特征，基于計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的方法，在充分考慮2_氨基-6-氨甲基嘌呤類化合物與CDK2中ATP結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合模式的基礎(chǔ)上，設(shè)計了一系列的小分子CDK抑制劑，然后進(jìn)行化學(xué)合成和活性篩選，得到了具有開發(fā)價值的先導(dǎo)化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供ー種2-氨基-6-氨甲基嘌呤類化合物及其制備方法；本發(fā)明還提供該類化合物的應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一、本發(fā)明2-氨基-6-氨甲基嘌呤類化合物2-氨基-6-氨甲基嘌呤類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或前藥，具有通式I所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.2-氨基-6-氨甲基嘌呤類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或前藥，具有通式I所示的結(jié)構(gòu)
2.如權(quán)利要求I的化合物，其特征在于R1為苯基或環(huán)己基；R2為取代苯基或羥基取代燒基；R3為氫!、竣基或輕基甲基;尺4為氫!或異丙基。
3.如權(quán)利要求I或2所述的化合物，其特征在于是下述化合物之一 N6-芐基-N2-(4-溴代苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4a)、 N6-芐基-N2- (4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4b)、 N6-芐基-N2-對甲苯基-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4c)、 N6-芐基-N2- (3-甲氧苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4d)、 4- ((6-芐胺-9H-嘌呤-2)-胺基)苯酚(4e )、 N6-芐基-N2- (4-氟苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4f)、 4-((6-芐胺-9H-嘌呤-2)-胺基)苯磺酰胺(4g)、 N6-芐基-N2-苯基-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4h)、 N6-芐基-N2- (4-甲磺基苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4i )、 4- ((6-環(huán)己甲胺-9H-嘌呤-2)-胺基)苯磺酰胺(4j)、N6-環(huán)己甲基-N2-苯基-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4k)、 4-(6-環(huán)己甲胺)-9H-嘌呤-2-胺基)苯酚(41 )、 N6-環(huán)己甲基-N2- (4-氟苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4m)、 N6-環(huán)己甲基-N2-(4-甲苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4n)、 N6-環(huán)己甲基-N2- (4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4o )、 N6-環(huán)己甲基-N2-(4-溴苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4p)、 N6-環(huán)己甲基-N2-(4-甲磺基苯基)-9H_嘌呤-2，6- 二胺(4q)、 2- (6-(環(huán)己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-胺基)-I- 丁醇(10a)、 2- (6-(環(huán)己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-胺基)乙醇(IOb)、 2- (6-(環(huán)己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-胺基)-3-羥基丙酸(IOc)、 2- (6-(環(huán)己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-胺基)-3-羥基丁酸(IOd), 2- (6-(環(huán)己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-氨基)丙烷-1，3- 二醇(IOe)、 2- (6-(環(huán)己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-胺基)-4-甲基戊烷-I-醇(IOf), 2- (6-(環(huán)己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-胺基)-3-甲基-I- 丁醇(IOg), 2- (6-(環(huán)己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-胺基)丙烷-I-醇(IOh)或 2- (6-(環(huán)己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-胺基)丙酸(IOi )。
4.權(quán)利要求I或2所述化合物的制備方法，其特征在于步驟如下 以2-氨基-6-氯嘌呤為原料，與各種取代的胺發(fā)生親核取代反應(yīng)得2-氨基-6-取代嘌呤，然后在HBF4和NaNO2作用下，經(jīng)巴爾茨-席曼(Balz-Schiemann)反應(yīng)制得2-氟-6-取代嘌呤，最后再與各種取代的胺反應(yīng)生成目標(biāo)化合物4a-4i ;合成路線一如下
5.權(quán)利要求I或2所述化合物的制備方法，其特征在于步驟如下 以2，6- 二氯嘌呤為原料，與各種取代的胺發(fā)生親核取代反應(yīng)后得到2-氯-6-取代嘌呤，然后再次與各種取代的胺反應(yīng)生成目標(biāo)化合物4j_4q ;合成路線二如下
6.權(quán)利要求I或2所述化合物的制備方法，其特征在于步驟如下 以2-氟-6-氯嘌呤為原料，與各種取代的胺發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到2-氟-6取代嘌呤，然后將9-H烷基化，最后與各種氨基酸或氨基醇反應(yīng)生成得到目標(biāo)化合物IOa-IOi ;合成路線三如下
7.權(quán)利要求I和2所述的化合物在制備預(yù)防或治療與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活性失調(diào)相關(guān)的哺乳動物疾病的藥物中的應(yīng)用；所述的與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活性異常表達(dá)的相關(guān)哺乳動物疾病包括癌癥、神經(jīng)變性疾病、瘧疾和糖尿病。
8.—種適于口服給予哺乳動物的藥物組合物，包含權(quán)利要求I和2所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
9.一種適于胃腸外給予哺乳動物的藥物組合物，包含權(quán)利要求I和2所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-氨基-6-氨甲基嘌呤類化合物及其制備方法和應(yīng)用?；衔锞哂腥缤ㄊ?的結(jié)構(gòu)。活性篩選實(shí)驗顯示其對細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和多種腫瘤細(xì)胞增殖具有抑制活性，可能治療細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活性失調(diào)導(dǎo)致的疾病。本發(fā)明還涉及具有通式I結(jié)構(gòu)化合物的組合物的制藥用途。
文檔編號A61K31/52GK102659785SQ20121014680
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月11日
發(fā)明者徐文方, 方浩, 易凡, 王泉德 申請人:山東大學(xué)