專利名稱：穩定苯并咪唑化合物的方法
技術領域：
本發明涉及一種穩定含有苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽的內服固體劑型的藥物制劑的方法。
然而，即使從上述現有技術來看，這類藥物制劑的穩定性仍不足，因此需要進一步的改進。也就是說，本發明的目的是提供一種進一步穩定包含苯并咪唑基化合物的內服固體劑型的藥物制劑的方法，具體而言是提供一種預防其變色的方法。
此外，本發明涉及一種穩定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽的方法，包括向式1所示的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽中摻入1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氫氧化鈉和/或氫氧化鉀。
此外，本發明涉及一種穩定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽的方法，包括用腸溶衣對通過將聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氫氧化鈉和/或氫氧化鉀摻入式1所示苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽中所形成的芯進行包衣。
再有，本發明提供一種預防苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽變色的方法，包括將聚乙烯聚吡咯烷酮摻入上面式1所示的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽中。
在本發明中，芯是指片劑、粒劑等。苯并咪唑基化合物在酸性條件下極不穩定且一旦口服，其在與胃中的胃酸接觸時快速分解，從而失去其生理活性。因此，為了防止在胃中分解，要求使用在胃中不溶的制劑，即在含有苯并咪唑基化合物的芯上使用腸溶衣的制劑。
本發明還涉及一種穩定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽的方法，包括用中間包衣對通過將聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氫氧化鈉和/或氫氧化鉀摻入式(I)所示苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽中所形成的芯進行包衣；以及然后進一步用腸溶衣進行包衣。
腸溶衣通常是酸性物質，因此希望避免其與苯并咪唑基化合物的直接接觸。因此，可以在含有苯并咪唑基化合物的芯和腸溶衣之間提供不活潑的中間膜。此處所用術語“不活潑”是指對苯并咪唑基化合物的穩定性沒有不利影響。
用于該不活潑中間膜的材料例如可以是水溶性聚合物、水溶性或水可分散性材料或水不溶性材料，包括聚乙烯聚吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、甘露糖醇、淀粉、結晶纖維素、乙基纖維素等。當使用JP-A 1-290628所公開的水不溶性材料提供中間膜時，可以將水不溶性材料的微顆粒與該膜混合。
本發明中間膜的組成特別優選含有聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)羥丙基纖維素和/或乙基纖維素。在含有1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)羥丙基纖維素和/或乙基纖維素的中間膜中，羥丙基纖維素和/或乙基纖維素基于1份聚乙烯聚吡咯烷酮的比例優選為0.1-1重量份。
本發明的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽優選可以為拉貝拉唑(rabeprazole)、奧美拉唑、潘妥拉唑(pantoprazole)、蘭索拉唑或其與鈉、鉀、鎂等的鹽。當式1所示的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽是拉貝拉唑或其鈉鹽時，發揮出本發明特別優異的效果。
各化合物的結構如式3所示。
式3 苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽在下文一起稱為苯并咪唑基化合物。
本發明的苯并咪唑基化合物可以由已知方法制備。例如其可以由JP-A52-62275、JP-A 54-141783和JP-A 1-6270中任一項所公開的方法制備。
在本發明中，聚乙烯聚吡咯烷酮與苯并咪唑基化合物的重量比優選為0.5-5重量份1份苯并咪唑基化合物。
本發明中含有苯并咪唑基化合物的組合物和/或制劑必須含有聚乙烯聚吡咯烷酮。此外，還可以單獨或相互組合摻入氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鈉。
氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鈉中任一種與苯并咪唑基化合物的重量比優選為0.01-2重量份1份苯并咪唑基化合物。
在用補充有常規添加劑的組合物和/或制劑中的苯并咪唑基化合物極度不穩定且易于在加熱和潮濕的儲存條件下分解。該分解不僅伴隨雜質含量的增加，而且伴有組合物和/或制劑顏色的變化，尤其在摻入苯并咪唑基化合物時。
本發明涉及一種在通過將聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氫氧化鈉和/或氫氧化鉀摻入苯并咪唑基化合物中形成的組合物和/或制劑中預防苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽變色的方法。本文所用術語“制劑”是指通過用腸溶衣包衣通過將聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氫氧化鈉和/或氫氧化鉀摻入苯并咪唑基化合物中形成的芯或用中間包衣包衣，隨后用腸溶衣進一步包衣而得到的制劑。
根據本發明穩定苯并咪唑基化合物的方法是一種發揮出極其顯著的效果的方法，其表現在不僅確保苯并咪唑基化合物的含量恒定和降低所產生的雜質量，而且抑制任何顏色變化。
在使用本發明通過將聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氫氧化鈉和/或氫氧化鉀摻入苯并咪唑基化合物中得到的組合物制備制劑時，可以使用常用的賦形劑如乳糖和甘露糖醇。優選使用羥丙基纖維素作為粘合劑和聚乙烯聚吡咯烷酮作為崩解劑。
常用作崩解劑的聚乙烯聚吡咯烷酮在微粉碎時已知其本來具有的崩解或溶脹能力會降低。在微粉碎和/或篩分后具有小粒徑的聚乙烯聚吡咯烷酮在本發明中用作苯并咪唑基化合物的穩定劑且其用量可以超過作為常規崩解劑加入的量(10％或更低)。微粉碎和/或篩分的聚乙烯聚吡咯烷酮的平均粒徑優選為幾個微米-50微米。
因此，在本發明的組合物或制劑中，優選使用平均粒徑為幾個微米-50微米的細碎聚乙烯聚吡咯烷酮作為聚乙烯聚吡咯烷酮。當然可以組合使用細碎的聚乙烯聚吡咯烷酮或常規的聚乙烯聚吡咯烷酮。
本發明的組合物或制劑可以通過常用的方法生產。
因此，在苯并咪唑基化合物中摻入聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，然后與賦形劑混合，隨后進行干或濕造粒并隨后任選與所加入的崩解劑如聚乙烯聚吡咯烷酮一起壓成片劑。不用說的是并不限于該程序。
典型地，混合10g作為苯并咪唑基化合物的拉貝拉唑鈉、20g聚乙烯聚吡咯烷酮、42.7g甘露糖醇和1.5g羥丙基纖維素，然后分批加入溶于或分散于乙醇中的氫氧化鈉和/或氫氧化鉀以進行造粒，然后干燥并用速磨機(16目尺寸)篩分。將混合物與0.8g硬脂酸鎂混合，然后壓成含10mg拉貝拉唑鈉的75mg片劑。
使用流化床或盤涂機在如此得到的片劑上噴霧其中分散有聚乙烯聚吡咯烷酮的羥丙基纖維素乙醇溶液，形成中間膜，然后在其上噴霧羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或腸溶性甲基丙烯酸共聚物的乙醇溶液或水合乙醇溶液，形成具有中間膜的腸包衣片劑。
根據本發明，可以提供一種穩定極度不穩定的苯并咪唑基化合物的方法。本發明的效果如下所述。
試驗聚乙烯聚吡咯烷酮在片劑中的效果將在下述實施例1-3中得到的具有各種聚乙烯聚吡咯烷酮的片劑在冷處儲存一周并還在40℃和75％相對濕度(開放)下儲存一周。
同時，將不含聚乙烯聚吡咯烷酮的片劑作為對比例1對照儲存一周。
如此儲存的各制劑基于色差(ΔE)進行評價，所述色差由色差計(SE-200型，NIPPON DENSHOKU KOGYO)測量，為與在冷處儲存的對照相比在40℃和75％相對濕度(開放)下儲存時觀察到的色度座標(明度(L)，色相(a)，彩度(b))的變化的指數。較大的色差(ΔE)反映出樣品在40℃和75％相對濕度下儲存時與在冷處儲存的對照相比具有較大變色。各實施例的色差(ΔE)值示于表1中。
表1制劑 對照例1實施例1實施例2實施例3拉貝拉唑鈉 20.0 20.0 20.0 20.0甘露糖醇 125.4 105.4 85.4 65.4聚乙烯聚吡咯烷酮 - 20.0 40.0 60.0氫氧化鈉 3.03.03.03.0硬脂酸鎂 1.61.61.61.6(小計)150.0 150.0 150.0 150.0制劑性能色差(ΔE) 40.93 23.75 16.18 14.38單位mg因為在40℃和75％相對濕度(開放)下儲存的樣品的色差(ΔE)和制劑的顏色變化均隨聚乙烯聚吡咯烷酮的加入量增加而降低，顯然在本發明中聚乙烯聚吡咯烷酮對苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽的色度變化具有抑制作用。
氫氧化鈉在片劑中的效果將在下述實施例2和4-5中得到的具有各種氫氧化鈉含量的片劑在冷處儲存一周并還在40℃和75％相對濕度(開放)下儲存一周。同時，將含碳酸鈉的片劑作為對照2儲存一周。
以與上面所述類似的方式基于與在冷處儲存的對照相比在40℃和75％相對濕度(開放)下儲存的樣品的色差(ΔE)評價如此儲存的各制劑。還根據日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)進行在冷處和在40℃和75％相對濕度(開放)下儲存的樣品的崩解試驗。此外，使用高效液相色譜測定衍生于在40℃和75％相對濕度(開放)下儲存的片劑中拉貝拉唑分解的雜質含量(％)。結果示于表2中。
表2制劑 實施例2 實施例4 實施例5 對照例2拉貝拉唑鈉 20.0 20.0 20.0 20.0甘露糖醇 85.4 84.8 84.8 75.4聚乙烯聚吡咯烷酮 40.0 40.0 40.0 40.0氫氧化鈉-0.6 1.0-無水碳酸鈉 - - - 10.0羥丙基纖維素 3.0 3.0 3.0 3.0硬脂酸鎂 1.6 1.6 1.6 1.6(小計)150.0 150.0 150.0150.0制劑性能色差(ΔE) 16.18 17.45 17.8817.27崩解時間(min)在冷處儲存 5.8-6.2 3.6-4.1 3.7-4.0 7.3-8.1在40℃和75％相對濕度 8.1-10.1 4.0-5.1 5.5-6.1 22.8-24.0(開放)下儲存HPLC測量的雜質(％)在40℃和75％相對濕度 2.99 2.38 2.31 1.96(開放)下儲存單位mg盡管在40℃和75％相對濕度(開放)下儲存的補充有聚乙烯聚吡咯烷酮的樣品的色差(ΔE)并不隨氫氧化鈉的加入量出現顯著變化，但在40℃和75％相對濕度(開放)下儲存的樣品中HPLC測量的雜質含量(％)隨氫氧化鈉的加入量增加而降低。因此，在本發明中很顯然氫氧化鈉在穩定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽上有效。
碳酸鈉的加入也對在40℃和75％相對濕度(開放)下儲存的樣品的色差(ΔE)和HPLC測量的雜質含量(％)具有穩定作用。
另一方面，在40℃和75％相對濕度(開放)下儲存的補充有氫氧化鈉的樣品的崩解時間與在冷處儲存的樣品相比沒有變化，而補充有碳酸鈉的樣品呈現明顯延長的崩解時間。
很顯然與聚乙烯聚吡咯烷酮一起加入的添加劑的穩定效果在補充有氫氧化鈉的制劑中要比補充有碳酸鈉的制劑高。
因此將20g拉貝拉唑鈉與20-60g聚乙烯聚吡咯烷酮、65.4-105.4g甘露糖醇和3g羥丙基纖維素混合，然后分批加入乙醇以在攪拌下進行濕造粒。干燥顆粒并粒化，然后撒入1.6g硬脂酸鎂，并將混合物壓成片劑，各片劑重150mg且含有20mg拉貝拉唑鈉。各配方示于表1。
因此將20g拉貝拉唑鈉與0.6-1.0g氫氧化鈉、40g聚乙烯聚吡咯烷酮、84.4-84.8g甘露糖醇和3g羥丙基纖維素混合，然后分批加入溶于乙醇中的0.6-1.0g氫氧化鈉以在攪拌下進行濕造粒。干燥顆粒并粒化，然后撒入1.6g硬脂酸鎂，并將混合物壓成片劑，各片劑重150mg且含有20mg拉貝拉唑鈉。各配方示于表2。
將實施例6所得片劑包裝在PTP包裝(用鋁箔進行底封)中并在冷處以及40℃和75％相對濕度(開放)下儲存一周。在兩個儲存條件下沒有觀察到HPLC測量的雜質含量上的不同，這表明具有穩定性。
將實施例7所得片劑包裝在PTP包裝中并在冷處以及40℃和75％相對濕度(開放)下儲存一周。在兩個儲存條件下沒有觀察到HPLC測量的雜質含量上的不同，這表明具有穩定性。
將實施例8所得片劑包裝在PTP包裝中并在冷處以及40℃和75％相對濕度(開放)下儲存一周。在兩個儲存條件下沒有觀察到HPLC測量的雜質含量上的不同，這表明具有穩定性。
權利要求
1.一種穩定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽的方法，包括將聚乙烯聚吡咯烷酮摻入下式1所示的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽中式1 在式1中，Het1是 Het2是 R1和R2相互相同或不同且選自氫、甲氧基和二氟甲氧基；R3選自氫和鈉；以及R4、R5和R6相互相同或不同且選自氫、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基和三氟乙氧基。
2.一種穩定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽的方法，包括向式1所示的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽中摻入1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)選自氫氧化鈉和氫氧化鉀中的至少一種。
3.一種穩定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽的方法，包括用腸溶衣對通過將聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)選自氫氧化鈉和氫氧化鉀中的至少一種摻入式1所示苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽中所形成的芯進行包衣。
4.一種穩定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽的方法，包括用中間包衣對通過將聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)選自氫氧化鈉和氫氧化鉀中的至少一種摻入式1所示苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽中所形成的芯進行包衣；以及然后進一步用腸溶衣進行包衣。
5.如權利要求1-4中任一項所要求的穩定方法，其中苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽與聚乙烯聚吡咯烷酮以0.5-5重量份1重量份苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽的重量比相互混合。
6.如權利要求1-5中任一項所要求的穩定方法，其中苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽是拉貝拉唑、奧美拉唑、潘妥拉唑、蘭索拉唑或其生理上可接受的鹽。
7.如權利要求1-6中任一項所要求的穩定方法，其中該穩定方法是預防苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽變色的方法。
8.一種預防苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽變色的方法，包括將聚乙烯聚吡咯烷酮摻入如權利要求1所要求的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的鹽中。
全文摘要
本發明提供了一種穩定含有苯并咪唑化合物或其生理上可接受的鹽的口服固體制劑的方法。具體而言,本發明提供了一種穩定苯并咪唑化合物或其生理上可接受的鹽的方法,其特征在于將該化合物或鹽與(1)聚乙烯聚吡咯烷酮和必要的話,(2)氫氧化鈉和/或氫氧化鉀摻混。
文檔編號A61K31/4439GK1382049SQ00814597
公開日2002年11月27日 申請日期2000年10月19日 優先權日1999年10月20日
發明者鵜飼宏治, 藤岡賢, 水野滿, 橫山誠, 青木茂, 河村政男 申請人:衛材株式會社