專利名稱：生脈軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及生脈顆粒(黨參方)的新劑型，生脈軟膠囊及其制備方法。
背景技術：
目前市場上出現和銷售的生脈飲(黨參方)和生脈顆粒(黨參方)源于我國古代著名的醫藥著作《內外傷辯惑論》，原方為散劑，首味藥為人參，補氣生津，配麥冬益陰清熱；五味子補心斂肺而止汗，均為輔藥。綜合全方，大補氣陰，斂汗生脈。黨參方則益氣復脈，養陰生津。用于氣陰兩虧，心悸氣短，脈微自汗。臨床上業已證明該方組方合理，功效顯著。
生脈顆粒(黨參方)收載于中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第11冊，標準號WS3-B-2111-96。
處方黨參300g 麥冬200g 五味子100g制法以上三味，加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約300ml，放冷，加乙醇600ml，靜置24小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30(60～65℃)的清膏，取清膏1份，加蔗糖粉5份，制成顆粒，干燥，即得。
用法與用量開水沖服，一次10g，一日3次。
將制劑新技術、新輔料應用于中藥劑型改善，在這方面已經取得了令人鼓舞的進步。制備軟膠囊的技術關鍵是如何解決內容物均勻、穩定，由于中藥提取物的復雜性，提取物、稀釋劑、助懸劑、表面活性劑的配比至為關鍵，只有找到了適當的配比，才能得到符合質量標準的產品，才能降低服用量。CN1602917“生脈制劑及其制備方法”專利申請公開了生脈軟膠囊的制備方法，其中藥物∶基質＝1∶1.5，基質是大豆油大豆卵磷脂的混合物。顯然為了得到穩定的內容物，該申請人運用了單純增大基質用量的方式，其負面影響是服用量增加，一方面使患者依從性差，另一方面輔料用量過大，會帶來不可遇見的不良反應。

發明內容
本發明的目的是在生脈顆粒(黨參方)處方和提取方法不變的基礎上，將其改造為軟膠囊，并提供合理可行的制備方法。
中藥復方制劑一般經過提取活性成分后，加入輔料制備成相應的劑型，由于活性成分的復雜性，使得輔料的選擇成為中藥制劑的技術關鍵。對于中藥軟膠囊，如何選擇輔料使內容物達到均勻、穩定，是一個重要難題。
本發明面對黨參、麥冬、五味子三味藥材的提取物，其化學成分十分復雜，就其軟膠囊內容物而言，如何選擇良好的稀釋劑等輔料使內容物穩定，如何選擇良好的囊材使囊殼與內容物穩定，同時考慮內容物裝量不得過大，制備工藝是否可行，是本發明需要解決的四個關鍵問題。
發明人運用制備軟膠囊的常規方法，首先選擇水溶性稀釋劑，加入不同的助懸劑等輔料，發現聚乙二醇類物質不適合用作本處方的稀釋劑，即使聚乙二醇-400在助懸劑為聚乙二醇-10000、穩定劑為丙二醇或丙三醇情況下，也沒有在此體現出優良的稀釋劑性質，同樣的使用聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-600，助懸劑使用聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000，仍然沒有取得良好的效果，而且成本偏高，因此發明人放棄了使用水溶性稀釋劑這一途徑。
同樣地發明人使用了常規的油溶性稀釋劑、助懸劑，其結果是輔料占總重量的80％以上，給患者服用帶來了一定的困難。為改善裝量過大問題，本發明人通過嘗試助懸劑、表面活性劑的種類與數量關系，經過反復實驗摸索出了稀釋劑、助懸劑、表面活性劑等與提取物之間的適量配比范圍，從而使稀釋劑、助懸劑用量大幅度下降，取得了另人驚喜的效果。
本發明中生脈軟膠囊由內容物和囊材組成，內容物由按照生脈顆粒(黨參方)處方提取的活性成分、油蠟混合物和吐溫或司盤與適量的植物油組成，活性成分、油蠟混合物、吐溫或司盤重量比為1∶0.15～0.30∶0.004～0.014。如每粒軟膠囊裝量0.6g克，患者每次服用3粒，每天3次，與生脈顆粒的日服生藥量及次數一致。
吐溫選自吐溫20、40、60、65、80、85；司盤選自司盤20、80、85；使用泊洛沙姆188效果不佳。
植物油選自麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油、菜子油、棕櫚油、椰子油中的一種或兩種以上的混合物，豆油是既物美價廉又好用的植物油之一。
油蠟混合物是能夠增加分散媒粘度的固體物質，可以考慮由下列物質代替，羥甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鈉、甲殼素、甲殼糖、瓊脂、蜂蠟、油蠟混合物、黃原膠、阿拉伯膠、干酪素中的一種或幾種。但效果、成本和可操作性都無法與油蠟混合物相比美。
生脈軟膠囊的囊材由明膠、甘油、水和尼泊金甲酯組成，它們的重量比大約為1∶0.3～0.4∶0.7～1.4∶0.003，為防止囊殼霉變的作用，以利于長期存放，具有防腐作用的尼泊金甲酯可由苯甲酸、苯甲酸鈉、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等防腐劑代替。同時，也可加入微量的色素，如咖啡色素等制成不同顏色的囊殼，增加囊殼的美觀度。
本發明中生脈軟膠囊制備方法如下(1)提取活性成分處方同中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第11冊生脈顆粒(黨參方)處方。
以上三味藥材，加水煎煮兩次，第一次2.0小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約300ml，放冷，加乙醇600ml，放置24小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30(60～65℃)的清膏，干燥，粉碎，得活性成分。
(2)制備內容物取與活性成分適量的植物油、油蠟混合物，加熱使熔化，放冷，加入吐溫或司盤，攪勻，作為基質，與細粉混合后再攪勻，得內容物。
(3)壓制軟膠囊采用常規的軟膠囊制備工藝制得，如手工模壓法、旋轉模壓法或滴制法。通常選用旋轉壓制法，使用自動旋轉軋囊機，溫度控制在25～35℃，軋制軟膠囊。
本發明生脈軟膠囊解決了內容物穩定、囊殼與內容物之間性質穩定、裝量合理、制備工藝可行等四個關鍵問題，同現有技術和其它劑型相比，具有可掩蓋中藥異味、生物利用度高、外形美觀等特點，由于中藥材味道怪異，為掩蓋其苦味又能盡量保留有效成分，軟膠囊制劑具有非常理想的效果。作為生脈顆粒的新劑型克服了現有劑型存在的缺陷，保證了患者的合理服用量，崩解時限短，體內吸收快，生物利用度高，并且符合中國藥典有關軟膠囊項下的檢測要求。
生脈軟膠囊在人工胃液(9ml鹽酸加水至1000ml，37℃)中的崩解時限為0天是8分鐘；室溫留樣12個月后為45分鐘，符合中國藥典2000版要求。
具體實施例方式
本發明生脈軟膠囊內容物優選由活性成分和司盤80、油蠟混合物、植物油組成，它們的重量比大約是1∶0.004～0.014∶0.15～0.30∶0.6～1.0；更優選的重量比大約是1∶0.006～0.012∶0.20～0.25∶0.7～0.9；最優選的重量比大約是1∶0.01∶0.225∶0.8。
下面的實施例將更詳細地描述本發明。
實施例一、提取制備生脈軟膠囊的活性成分處方黨參300g 麥冬200g 五味子100g以上三味藥材兩倍處方量為1200g，加10倍量水煎煮兩次，第一次2.0小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約600ml，放冷，加乙醇1200ml，放置24小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30(60～65℃)的清膏，干燥，粉碎，得活性成分約200g。
實施例二、制備助懸劑油蠟混合物取蜂蠟200g、氫化椰子油600g、氫化植物油200g，加熱至80℃使熔化，得油蠟混合物，攪勻放冷。
實施例三、制備軟膠囊囊材制備囊材取明膠5000g、水4500g，加熱至70℃，取甘油1750g、尼泊金甲酯15g，色素適量，攪拌，抽真空1小時，與上述明膠/水混合，70℃保溫靜置過夜。
實施例四、制備生脈軟膠囊分別取實施例一中的活性成分200克，實施例二中的油蠟混合物，通過選擇活性成分與花生油、油蠟混合物、吐溫80不同的重量配比，確定可使用范圍。其結果見表一本組實驗說明活性成分為200g時，使用花生油140～200g、油蠟混合物30～60g和吐溫800.8～2.8g，內容物符合要求。
將實施例三制得的囊材液和內容物裝入自動旋轉軋囊機，溫度控制在25～35℃壓制0.6g規格的軟膠囊。
實施例五、制備生脈軟膠囊分別取實施例一中的活性成分200g，通過選擇活性成分與豆油、油蠟混合物、司盤80不同的重量配比，確定可使用范圍，其結果見表二本組實驗說明活性成分為200g時，使用豆油120～200g、油蠟混合物30～60g和司盤80 0.8～2.8g，內容物符合要求。
將實施例三制得的囊材液和內容物裝入自動旋轉軋囊機，溫度控制在25～35℃壓制0.6g規格的軟膠囊。
實施例六、制備生脈軟膠囊分別取實施例一中的活性成分200g，通過選擇活性成分與麻油、蜂蠟混合物、泊洛沙姆188不同的重量配比，確定可使用范圍，其結果見表三本組實驗說明活性成分為200g時，使用大豆油140～180g、蜂蠟30～50g和泊洛沙姆188 1.2～1.8g，內容物符合要求。
將實施例三制得的囊材液和內容物裝入自動旋轉軋囊機，溫度控制在25～35℃壓制0.6g規格的軟膠囊。
表一

表二

表三

權利要求
1.一種生脈軟膠囊，由內容物和囊材組成，其特征在于內容物由按照生脈顆粒處方提取的活性成分、油蠟混合物和吐溫或司盤與適量的植物油組成，活性成分、油蠟混合物、吐溫或司盤重量比為1∶0.15～0.30∶0.004～0.014。
2.按照權利要求1所述的生脈軟膠囊，其特征在于吐溫選自吐溫20、40、60、65、80、85。
3.按照權利要求1所述的生脈軟膠囊，其特征在于司盤選自司盤20、80、85。
4.按照權利要求1所述的生脈軟膠囊，其特征在于植物油麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油、菜子油、棕櫚油、椰子油中的一種或兩種以上的混合物。
5.按照權利要求1、2、3、4或5所述的生脈軟膠囊，其特征在于內容物優選由活性成分和司盤80、油蠟混合物、植物油組成，它們的重量比大約是1∶0.004～0.014∶0.6～1.0∶0.15～0.30。
6.按照權利要求5所述的生脈軟膠囊，其特征在于內容物更優選的重量比大約是1∶0.007～0.009∶0.7～0.9∶0.20～0.25。
7.按照權利要求6所述的生脈軟膠囊，其特征在于內容物最優選的重量比大約是1∶0.008∶0.8∶0.225。
8.按照前述任一權利要求所述的生脈軟膠囊，其特征在于囊材由明膠、甘油、水和尼泊金甲酯組成，它們的重量比大約為1∶0.3～0.4∶0.7～1.4∶0.003。
9.一種生脈軟膠囊的制備方法，其特征在于(1)提取活性成分處方同中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑第11冊生脈顆粒(黨參方)處方。以上三味藥材，加水煎煮兩次，第一次2.0小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約300ml，放冷，加乙醇600ml，放置24小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30(60～65℃)的清膏，干燥，粉碎，得活性成分。(2)制備內容物取與活性成分適量的植物油、油蠟混合物，加熱使熔化，放冷，加入吐溫或司盤，攪勻，作為基質，與細粉混合后再攪勻，得內容物。(3)壓制軟膠囊采用常規的軟膠囊制備工藝制得，如手工模壓法、旋轉模壓法或滴制法。通常選用旋轉壓制法，使用自動旋轉軋囊機，溫度控制在25～35℃，軋制軟膠囊。
全文摘要
本發明涉及一種新的生脈軟膠囊及其制備工藝。其特征在于內容物由按照生脈顆粒(黨參方)處方提取的活性成分和吐溫、司盤或泊洛沙姆188與適量的植物油和助懸劑組成，活性成分、油蠟混合物、吐溫或司盤或泊洛沙姆188的重量比為1∶0.15～0.30∶0.004～0.014。與現有技術相比，本發明大幅度降低了內容物用量，解決了軟膠囊生產中的具體問題。
文檔編號A61P9/00GK1879774SQ200510077000
公開日2006年12月20日 申請日期2005年6月14日 優先權日2005年6月14日
發明者趙凱, 苑洪忠, 肖寶華 申請人:北京市圣普華醫藥科技開發有限公司