專利名稱：：注射用前列地爾組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別涉及前列地爾注射用藥物組合物，該組合物由前列地爾，甘露醇，檸檬酸鈉組成。
背景技術(shù)：
：前列地爾，英文名稱Alprostadil，又名前列腺素El，PGE1，是前列腺素的一種，具有擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集，抑制胃酸分泌及剌激腸道及子宮平滑肌等，用于治療慢性動脈閉塞癥(血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化癥)引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障礙。臟器移植術(shù)后抗栓治療，用以抑制移植血管內(nèi)的血栓形成。小兒先天性心臟病動脈導(dǎo)管未閉，用以緩解低氧血癥，保持導(dǎo)管血流以等待時機(jī)手術(shù)治療。目前有注射液體制劑上市。前列地爾也可制備成冷凍干燥注射劑，但工藝條件苛刻，配料選擇困難，難以達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)，本發(fā)明經(jīng)過篩選，找到合適的工藝條件，制備成功了具有良好穩(wěn)定性，溶解性，分散性，流動性的冷凍干燥注射劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種注射用前列地爾組合物，該組合物的處方組成及制備工藝如下1、處方組成(IOOO瓶)<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>2、制備工藝(1)將膠塞洗滌后進(jìn)行硅處理，干燥滅菌后冷卻備用；(2)將西林瓶洗滌后進(jìn)行干燥滅菌，冷卻后備用；(3)將鋁蓋洗滌后進(jìn)行干燥滅菌，冷卻后備用；(4)準(zhǔn)確稱取處方量的甘露醇，加處方量90%(900ml，注水溫不能超過30°C)的注射用水，攪拌使溶解，備用；另精密稱取處方量前列地爾、枸櫞酸鈉，加至甘露醇溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊淙芙?，加注射用水?000ml，加針劑用活性炭2g(0.2X)，充分?jǐn)嚢瑁旌暇鶆?；取上述溶液進(jìn)行粗濾，并用注射用水洗滌濾器，再進(jìn)行無菌過濾(微孔濾膜的孔徑=0.22iim)，備用。(5)將藥液進(jìn)行灌裝，每瓶lml。在無菌操作室內(nèi)遮光操作；取上述精濾液測定含量，調(diào)整裝量，取約lml分裝于3ml西林瓶中，半壓膠塞。(6)真空冷凍干燥制品入冷凍干燥機(jī)，預(yù)凍3小時使制品溫度至-40°C(板溫預(yù)先冷至-20°C)，保持1小時，制冷冷凝器溫度至_55°C;開啟真空泵，使干燥箱內(nèi)真空度達(dá)到8.0X10—2mBar左右，對板層加熱升溫，每小時升溫5°C;6小時后板溫升至-l(TC恒定，品溫隨板溫約每小時升溫3°C，真空度維持6.0X10—2mBar左右，約干燥8小時，品溫至共熔點(diǎn)-2(TC左右，制品水層消失；而后對板層繼續(xù)加熱升溫，速率每小時5°C，7小時后板溫升至25°C，品溫約經(jīng)14小時至25"，保溫3小時，干燥箱極限真空為6.OX10—2mBar左右；停機(jī)，進(jìn)經(jīng)凈化處理、箱內(nèi)壓蓋，出箱鎖鋁蓋，即得。本發(fā)明的處方組成是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下冷凍干燥制劑是用無菌操作法將濾過除菌的藥物溶液分裝于滅菌玻璃小瓶中，經(jīng)冷凍干燥方法使水凍結(jié)后直接升華除去，留下餅狀固體，加滅菌的膠塞并壓鋁蓋而成。經(jīng)過查閱文獻(xiàn)前列地爾在水中略溶，本品主要圍繞著解決樣品在水中的溶解性、凍干成型性及樣品穩(wěn)定性等其它凍干劑應(yīng)考察的項(xiàng)目進(jìn)行考察，1、填充劑的選擇干燥后的制品應(yīng)結(jié)晶均勻，色澤一致，固體支架基本上保持原來的體積，并有足夠的強(qiáng)度，避免儲存時破碎等，但單獨(dú)的藥物往往不能形成較好的外觀，因此常常加入一些輔料，如適量的甘露醇、氯化鈉等填充劑，以得到較好的外觀。為此我們進(jìn)行凍干成型性考察，初選以甘露醇、氯化鈉為支撐劑，具體試驗(yàn)及結(jié)果如下表1甘露醇用量的考察及結(jié)果表試驗(yàn)1試驗(yàn)2試驗(yàn)3用量1%2%4°/。凍干外形不飽滿、成團(tuán)不飽滿、成團(tuán)飽滿餅狀物表2氯化鈉用量的考察及結(jié)果表試驗(yàn)4試驗(yàn)5試驗(yàn)6用量0.1%0.5%1.0%凍干外形萎縮成團(tuán)萎縮成團(tuán)萎縮成團(tuán)經(jīng)過考察，當(dāng)甘露醇的用量為4%時，凍干外型較好，為飽滿的餅狀物，且甘露醇為注射液中常用的輔料，故最終以4%的甘露醇為填充劑。2、制備工藝研究2.1熱原處理方法的確定無熱原是注射液的重要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在溶液的制備中，溶液或原輔料等有可能帶入熱原，熱原的除去方法有1、高溫法；2、酸堿法；3、吸附法；4、凝膠濾過法；5、反滲透法。我們根據(jù)本品性質(zhì)采用吸附法，吸附劑為活性炭。2.2活性炭吸附條件的考察活性炭對熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時具有助濾脫色作用，在注射劑中使用廣泛。常用量為O.1%0.5%?；钚蕴客鶗λ幬锂a(chǎn)生吸附，使含量降低，pH值變化，因此應(yīng)對活性炭的用量和使用方法進(jìn)行考察，以達(dá)到在防止并去除熱原的前提下，盡量減少對主藥的吸附的效果。我們在確定處方組成的基礎(chǔ)之上，對活性炭的用量進(jìn)行了考察。按確定的本品處方配制好溶液，再按照設(shè)計(jì)的處方量分別加入O.1%、0.2%、0.5%(w/v)的活性炭，25t:下吸附30分鐘，脫炭過濾，測定脫炭前后pH值、含量，方法同溶液穩(wěn)定性考察，具體試驗(yàn)及結(jié)果如下表3活性炭用量的考察及結(jié)果表試驗(yàn)7試驗(yàn)8試驗(yàn)9試驗(yàn)IO活性炭用量(％)00.10.20.5含量102,6%102.9%101.8%101.9%外觀色澤無色澄明溶液無色澄明溶液無色澄明溶液無色澄明溶液由試驗(yàn)結(jié)果可見，且隨著活性炭用量的增加，吸附量無明顯改變，但高濃度活性炭可顯著改善樣品溶液的外觀，因此按照常規(guī)用量，活性炭用量為0.2%(m/v)，不再考察活性炭吸附的時間與吸附的溫度，所以本品活性炭吸附條件暫定為在25t:(室溫)下用0.2%的活性炭吸附30分鐘。3、凍干工藝考察3.1預(yù)凍條件的考察新產(chǎn)品凍干時，應(yīng)先測出其低共熔點(diǎn)，然后控制冷凍溫度在低共熔點(diǎn)以下，以保證冷凍干燥的順利進(jìn)行。測定低共熔點(diǎn)的方法有熱分析法和電阻法，根據(jù)實(shí)際情況，我們采用熱分析法。儀器美國Thermedanalysis公司Q100調(diào)制式差示掃描量熱法.，準(zhǔn)確量取一定量的樣品放置于密封液體鋁坩鍋內(nèi)，以5t:每分鐘的降溫速度，從2(rc程序降溫到-6(rc。測得本品的低共熔點(diǎn)為_7.23°C。制品干燥之前必須進(jìn)行預(yù)凍，如果不經(jīng)過預(yù)凍而直接抽真空，當(dāng)壓力降低到一定程度時，溶于溶液中的氣體迅速逸出而引起類似"沸騰"現(xiàn)象，部分藥液可能冒出瓶外。預(yù)凍溫度應(yīng)低于共熔點(diǎn)1020°C，因此預(yù)凍溫度設(shè)定為_401:;預(yù)凍時間常用23小時，依據(jù)本品性質(zhì)，因此我們選擇預(yù)凍時間為4小時；樣品急速冷凍，會形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶，因此我們選擇速凍法預(yù)凍。3.2升華干燥時間的考察升華干燥法有兩種，一種是一次升華法，另一種是反復(fù)升華法。一次升華法適用于5低共熔點(diǎn)_10°C-20°〇的制品，而且溶液濃度、粘度不大，裝量厚度在1015mm的情況。根據(jù)本品性質(zhì)我們采用一次升華法，具體方法如下根據(jù)前面的幾次凍干試驗(yàn)摸索，確定工藝按前述確定的處方和工藝配制溶液，1ml/瓶灌裝于3ml的西林瓶中，在低于_401:下預(yù)凍4小時，同時將冷凝器溫度下降至-45°C以下，啟動真空泵，待真空度達(dá)到一定數(shù)值后，緩緩打開蝶閥，當(dāng)干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)13.33Pa(0.lmmHg)以下關(guān)閉冷凍機(jī)，通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，使凍結(jié)產(chǎn)品的溫度逐漸升高至-22t:。整個升華干燥過程約20小時。3.3制品配伍穩(wěn)定性的考察分別取注射用前列地爾1支，溶于500ml的5%葡萄糖溶液和0.9%的氯化鈉溶液中，放置8小時，分別在0、2、8小時取樣測定pH值及澄明度、外觀色澤等(當(dāng)樣品溶于葡萄糖或氯化鈉注射液中時，前列地爾的濃度太低，故不再測定其含量及有關(guān)物質(zhì))。具體試驗(yàn)及結(jié)果如下表4制品配伍穩(wěn)定性的考察項(xiàng)目外觀色澤澄明度pH值0小時無色澄明液體符合規(guī)定5.650.9%的氯化鈉2小時無色澄明液體符合規(guī)定5.628小時無色澄明液體符合規(guī)定5.645%葡萄糖2小時無色澄明液體符合規(guī)定5.618小時無色澄明液體符合規(guī)定5.63制品與以上兩種溶液配伍，8小時內(nèi)各考察指標(biāo)穩(wěn)定，表明本品在與以上兩種溶液配伍穩(wěn)定，適合臨床實(shí)際應(yīng)用。四、影響因素考察1、高溫試驗(yàn)將樣品除去外包裝，在恒溫60°C的條件放置10天，于第5天和第10天取樣對其考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，將結(jié)果與0天比較。光照試驗(yàn)將樣品除去外包裝，于照度為4500士5001x的澄明度檢測儀下放置10天，于第5天和第10天取樣檢測各項(xiàng)考察指標(biāo)，與0天比較。2、高濕試驗(yàn)將本品除去外包裝，在25t:分別于相對濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣檢測各項(xiàng)考察指標(biāo)，與0天比較。表5注射用前列地爾影響因素試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>:0056]<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果表明本品在高溫6(TC條件下，與0天比較，在高溫條件下放置的樣品有關(guān)物質(zhì)明顯增大，含量下降，表明本品在高溫條件下不穩(wěn)定，建議置于涼暗處保存。五、中試生產(chǎn)的三批樣品的回收率按照處方及制備工藝，我們進(jìn)行了三批注射用前列地爾的中試試驗(yàn)，生產(chǎn)批號分別為20050401、20050402、20050403考察成品合格率及制備工藝的可行性，結(jié)果如下表6注射用前列地爾中試樣品的成品收率<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>按處方工藝制備的注射用前列地爾成品率90.0%以上。通過對以上三批的理化性質(zhì)、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、含量、細(xì)菌內(nèi)素素、無菌檢查等進(jìn)行系統(tǒng)研究，結(jié)果表明三批制劑的檢測結(jié)果均符合擬訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果表明注射用前列地爾的處方組成合理，制備工藝穩(wěn)定、可行。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。實(shí)施例11、處方組成(IOOO瓶)原輔料用:前列地爾檸檬酸鈉0.lg40g0.235g注射用水加至1000ml共制成1000瓶2、制備工藝(1)將膠塞洗滌后進(jìn)行硅處理，干燥滅菌后冷卻備用；(2)將西林瓶洗滌后進(jìn)行干燥滅菌，冷卻后備用；(3)將鋁蓋洗滌后進(jìn)行干燥滅菌，冷卻后備用；(4)準(zhǔn)確稱取處方量的甘露醇，加處方量90%(900ml，注水溫不能超過30°C)的注射用水，攪拌使溶解，備用；另精密稱取處方量前列地爾、枸櫞酸鈉，加至甘露醇溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊淙芙猓幼⑸溆盟?000ml，加針劑用活性炭2g(0.2X)，充分?jǐn)嚢?，混合均勻；取上述溶液進(jìn)行粗濾，并用注射用水洗滌濾器，再進(jìn)行無菌過濾(微孔濾膜的孔徑=0.22iim)，備用。(5)將藥液進(jìn)行灌裝，每瓶lml。在無菌操作室內(nèi)遮光操作；取上述精濾液測定含量，調(diào)整裝量，取約lml分裝于3ml西林瓶中，半壓膠塞。(6)真空冷凍干燥制品入冷凍干燥機(jī)，預(yù)凍3小時使制品溫度至-40°C(板溫預(yù)先冷至-20°C)，保持1小時，制冷冷凝器溫度至_55°C;開啟真空泵，使干燥箱內(nèi)真空度達(dá)到8.0X10—2mBar左右，對板層加熱升溫，每小時升溫5°C;6小時后板溫升至-l(TC恒定，品溫隨板溫約每小時升溫3°C，真空度維持6.0X10—2mBar左右，約干燥8小時，品溫至共熔點(diǎn)-2(TC左右，制品水層消失；而后對板層繼續(xù)加熱升溫，速率每小時5°C，7小時后板溫升至25°C，品溫約經(jīng)14小時至25"，保溫3小時，干燥箱極限真空為6.OX10—2mBar左右；停機(jī)，進(jìn)經(jīng)凈化處理、箱內(nèi)壓蓋，出箱鎖鋁蓋，即得。權(quán)利要求一種注射用前列地爾組合物，其特征在于，所述組合物由前列地爾，甘露醇，檸檬酸鈉組成。2.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于，組合物的處方組如下<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>3.權(quán)利要求1的組合物的制備方法，其特征在于，步驟如下稱取甘露醇，加900ml的注射用水，攪拌使溶解，備用；另稱取前列地爾、枸櫞酸鈉，加至甘露醇溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊淙芙?，加注射用水?000ml，加針劑用活性炭2g，充分?jǐn)嚢瑁旌暇鶆颍蝗∩鲜鋈芤哼M(jìn)行粗濾，并用注射用水洗滌濾器，再進(jìn)行無菌過濾，灌裝，冷凍干燥，即得。4.權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，步驟如下(1)將膠塞洗滌后進(jìn)行硅處理，干燥滅菌后冷卻備用；(2)將西林瓶洗滌后進(jìn)行干燥滅菌，冷卻后備用；(3)將鋁蓋洗滌后進(jìn)行干燥滅菌，冷卻后備用；(4)準(zhǔn)確稱取處方量的甘露醇，加處方量90%(900ml，注水溫不能超過3(TC)的注射用水，攪拌使溶解，備用；另精密稱取處方量前列地爾、枸櫞酸鈉，加至甘露醇溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊淙芙猓幼⑸溆盟?000ml，加針劑用活性炭2g(0.2X)，充分?jǐn)嚢?，混合均勻；取上述溶液進(jìn)行粗濾，并用注射用水洗滌濾器，再進(jìn)行無菌過濾(微孔濾膜的孔徑=0.22iim)，備用。(5)將藥液進(jìn)行灌裝，每瓶lml。在無菌操作室內(nèi)遮光操作；取上述精濾液測定含量，調(diào)整裝量，取約lml分裝于3ml西林瓶中，半壓膠塞。(6)真空冷凍干燥制品入冷凍干燥機(jī)，預(yù)凍3小時使制品溫度至-40°C(板溫預(yù)先冷至-20°C)，保持1小時，制冷冷凝器溫度至_55°C;開啟真空泵，使干燥箱內(nèi)真空度達(dá)到8.OX10—2mBar左右，對板層加熱升溫，每小時升溫5°C;6小時后板溫升至-l(TC恒定，品溫隨板溫約每小時升溫3°C，真空度維持6.0X10—2mBar左右，約干燥8小時，品溫至共熔點(diǎn)-2(TC左右，制品水層消失；而后對板層繼續(xù)加熱升溫，速率每小時5°C，7小時后板溫升至25°C，品溫約經(jīng)14小時至25"，保溫3小時，干燥箱極限真空為6.OX10—2mBar左右；停機(jī)，進(jìn)經(jīng)凈化處理、箱內(nèi)壓蓋，出箱鎖鋁蓋，即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種注射用前列地爾組合物，該組合物由前列地爾，甘露醇，檸檬酸鈉組成。文檔編號A61P7/02GK101766631SQ20091013161公開日2010年7月7日申請日期2009年4月10日優(yōu)先權(quán)日2009年4月10日發(fā)明者楊佐卿申請人:吉林天強(qiáng)制藥有限公司