專利名稱：一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法
技術領域：
本發明涉及一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術，本發明還涉及一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法。
背景技術：
中藥水煎液復方藥效化學反應因化學成分太多，暫時還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復雜的化學環境，可能在溶液中發生固有物質間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質，這些新物質對全方產生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩定性及其藥效的研究，對提高中藥復方和新藥水平，逐步縮小中藥復方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發中藥新藥增加了新途徑和新來源。·我國藥品管理相關法規規定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產業經濟效益，是造成我國醫藥工業產品數量位居世界前列而產值僅相當于一兩個跨國制藥公司的主要原因
之一 O新藥、新劑型開發水平能體現一個國家的醫藥工業的經濟與技術實力。我國口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當前急需要做的工作。升麻鱉甲湯處方來源于《金匱要略*百合狐惑陰陽毒病》。該方的藥物組成為升麻二兩、當歸一兩、蜀椒(炒去汗)一兩(、甘草二兩、鱉甲手指大一片(炙)、(雄黃半兩(研)。上六味，以水四升，煮取一升，頓服之，老小再服，取汗(現代用法水煎服，鱉甲先煎，雄黃研末另服)。功用養陰透熱、散瘀解毒。主治陰毒為病，面赤斑斑如錦紋，咽喉痛，吐膿血，爛喉痧。原方為治療感受疫毒所致的“陰陽毒”而設，臨床表現為面赤斑斑如錦紋，咽喉痛，唾膿血之“陽毒”癥狀，或面目青，身痛如被杖，咽喉痛之“陰毒”癥狀。升麻鱉甲湯方現代臨床治療白血病、惡性腫瘤、病毒性肝炎、艾滋病、皮肌炎、系統性紅斑狼瘡、子宮肌瘤、慢性扁桃體腫大、猩紅熱、尋常型銀屑病、風濕熱、帶狀皰疹等疾病，取效頗佳。方論本方主治疫毒蘊于血脈之陰陽毒證。這里的“陰陽”,非表里之謂,非虛實之謂，亦非極寒極熱之謂，乃是指疫毒在陰分、陽分而言。疫毒在陽分者，可見面部起紅斑著明如錦紋之陽征，謂之陽毒；疫毒在陰分者，則見面目暗青之陰征，故謂之陰毒。所謂“毒”者，邪氣蘊郁不解之意也。然無論陰毒、陽毒，總宜散邪解毒，活血祛瘀為治。本方重用升麻，籍其升散之力以達透邪解毒之功，故《本經》謂其“主解百毒”。鱉甲既可行血散瘀，又可領諸藥入陰分以搜毒。蜀椒既可解毒止痛，又可領諸藥出陽分而透邪。當歸活血，雄黃、甘草解毒，共為治陰陽毒之主方。各家論述
I.《古方選注》升麻入陽明、太陰二經，升清逐穢，辟百邪，解百毒，統治溫癘陰陽二病。但僅走二經氣分，故必佐以當歸通絡中之血，甘草解絡中之毒，微加鱉甲守護營神，俾椒、黃猛烈之品，攻毒透表，不亂其神明。陰毒去椒、黃者，太陰主內，不能透表，恐反助癘毒也。2.《證治寶鑒》升麻透癘毒，鱉甲泄熱守神，當歸和調營血，甘草瀉火解毒。臨床應用周仲英教授以“伏邪”及“苛毒”發病學說為依據提出“伏毒”理論，認為“伏毒”以伏而不覺，發時始顯為特點，而正氣虛弱是毒伏的基礎，伏毒既可外感，又可內生，涉及臨床許多疾病，特別是對于白血病、惡性腫瘤、病毒性肝炎、艾滋病、系統性紅斑狼瘡等疑難雜癥。并認為本方古代用來治療感染疫毒之病癥，取其意可用來治療陰虛瘀毒型白血病，并在臨床獲得良效。柯干、張麗認為急性白血病在不同的病變階段分別具有“陽毒”和“陰毒”的病機 和臨床特點，提出從陰陽毒論治，采用升麻鱉甲湯治療，并在臨床上得到了驗證。張書生運用本方加減治療毒瘀互結、血分熱盛的原發性肝癌引起的高熱效如桴鼓。謝新陽用升麻鱉甲湯治療淤毒凝結胞絡的子宮肌瘤有效。莊著英以升麻鱉甲湯加減治療慢性肝炎120例，96例有效(占80% )，其中慢遷肝66例，有效54例(占81. 8% )，慢活肝54例有效42例(占77. 7% )。治療慢性肝炎，用本方加減；升麻10-15g，鱉甲20-30g，當歸10-30g，甘草10-15g，庶蟲6-10g，生地12-20g，日I劑水煎服。治療本病120例，患者均符合1984年南寧會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》中規定的診斷標準。其中男性99例，女性21例。療效標準為SGPT恢復正常，HBsAg或HBeAg有一項轉陰為有效；肝功能無變化者，或SGPT雖有降低，但未至正常值均判為無效。結果96例有效，占80%。外感疫毒(慢性扁桃體腫大)謝新陽醫案王某，男，14歲，1987年5月3日初診。主訴雙側扁桃體腫大，感冒后加劇已5年。經多方診治療效不佳。現癥見雙側扁桃體紅腫似球狀，右側為甚i咽喉疼痛，舌紅無苔，脈細數。此系外感疫毒，毒蘊血絡所致。宜解毒散瘀，滋陰活血。用升麻鱉甲湯加減升麻9g，當歸12g，蜀椒、甘草各6g，炙鱉甲、連翹、貝母各15g，生牡蠣、玄參各30g。日I齊U，水煎服。服藥4劑，紅腫消退近一半，疼痛消除；續服原方5劑，加食適量白醋，調治半月而愈。(國醫論壇1991;<5) :15)按語此證乃外感疫毒，血分被侵所致。《金匱要略心典》云“毒者，邪氣蘊結不解之謂。”故用升麻鱉甲湯辛溫升散之品，以發其蘊蓄不解之邪；配伍甘潤咸寒之味，可安其邪氣所擾之陰。如此組合，可使邪除毒解，結散病愈。疫毒發熱(猩紅熱)譚日強醫案次女賽男，患猩紅熱，初起惡寒發熱，頭痛，咽痛，下頜淋巴腫大，舌苔薄白，脈象浮數。服銀翹散2劑，惡寒已罷，仍發熱咽痛。服普濟消毒飲去升麻、柴胡3劑，另用冰硼散吹喉，咽痛減輕，熱仍不退，頸面出現紅色斑疹，惟口唇四周蒼白，舌絳無苔。印象為猩紅熱。為了避免傳染給其他孩子，急送長沙傳染病院，經化驗檢查，白細胞計數增高，中性增高，符合猩紅熱診斷。一面肌注青霉素，一面用升麻鱉甲湯升麻3克，鱉甲10克，當歸3克，去雄黃、蜀椒，加銀花10克，連翹10克，牛子10克，生地12克，丹皮10克，赤芍6克，桔梗3克，甘草3克。服3劑，紅疹遍及四肢，壓之可暫退色，繼用原方去升麻、當歸、桔梗，加元參、麥冬、大青葉。3劑，皮疹消退，體溫正常，痊愈出院。(《金匱要略淺述》1981 :62)按語本案所見為“陽毒”證，故用升麻鱉甲湯加清熱解毒、涼血活血之品治之而愈。熱痹(風濕熱)程群才醫案崔某某，女，30歲，1987年7月23日診。近半月來，患者覺多處關節游走性疼痛，尤以腕、肘及髖關節為甚，四肢屈伸、行走持物困難，腕及踝關節紅腫發熱，四肢內側及軀干部位反復出現淡紅色紅斑，邊緣隆起，如黃豆大小，低熱(體溫波動于37. 51c左右)，伴口干咽燥，舌紅有瘀點，脈澀。此乃風熱毒邪內侵，損傷經絡血脈，絡痹血阻所致。擬祛風清熱解毒、活血 散瘀通絡之法，用本方加銀花、赤芍、木瓜。處方升麻20克，雄黃ο. 5克(沖)，鱉甲12克，當歸12克，川椒5克，赤芍15克，甘草10克，雙花30克，木瓜30克。3劑。7月26日關節腫痛減輕，發熱已退，皮膚紅斑已消失，繼服3齊U。7月30日患者唯感關節酸痛，上方去銀花、赤芍，加羌活、獨活各15克，4劑。同年九月中旬來告，最后4劑藥服后，諸癥盡消，至今病未再犯。(國醫論壇1989;(5) :23)。按語關節紅腫熱痛，伴見肢體紅斑、舌紅、脈澀，乃濕熱毒邪壅滯血脈，氣血不通所致。本案痹證雖與陰陽毒病各相異，然病機則一，故仍用升麻鱉甲湯以異病同治。現代藥理研究升麻熱水提取物對JTC-26腫瘤細胞有抑制作用，同時還有抗輻射、升白細胞、增強細胞的吞噬功能、抑菌、抗炎、解熱等作用。范云雙實驗證明綠升麻中的三萜類化合物對宮頸癌細胞(HeLa)和小鼠成纖維細胞(L929)具有較強細胞毒作用。牛巧紅、李秉英認為應用雄黃制劑治療急性早幼粒細胞和慢性髓細胞白血病具有緩解率高、生存期長和毒副作用輕的良好療效。張立明認為加用與不加用砷劑方案，在急性早幼粒細胞白血病患者緩解后治療中遠期療效有明顯差異。陸道培認為用雄黃治療急性早幼粒細胞白血病(M3型)，對初治、耐藥、病情復發患者和維持病情緩解都有確切療效。周仲英常在辯證的基礎上加用青黃散(青黛和雄黃8 2制成散劑)，治療白血病，取效良好。由此可知雄黃的解毒作用是升麻鱉甲湯治療白血病的主要原因之一。本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出升麻鱉甲湯現代中藥新劑型中西醫理論相結合的關鍵點，本發明將及時填補國內外在運用“納米載體聯用技術”和以中西醫結合理論研發“升麻鱉甲湯整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，國內外無相同或類似的文獻報道。研發達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發明的實質性進步和新穎性。利用國內外數據庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻閱讀、分析對比得到以下結論“聯用技術研發納米藥物整合型新劑型”項目，其創新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用并制備成一種整合型新劑型或根據以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。科技查新編號200921c0704948。進一步來看本整合型新劑型制備技術是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重運用納米載體聯用技術研制現代中藥。這些必將推動我國中藥產業的發展。

發明內容
本發明的目的就是為了解決現有技術中存在的上述問題，提供一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法。本發明的目的通過以下技術方案來實現一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——升麻28份、當歸14份、蜀椒14份、甘草28份、鱉甲I份、雄黃7份。
其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據需要將一種或多種進行混合。所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進一步地，上述的一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性齊U、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β-環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。并可根據制備需要將其一種或多種進行混
口 ο再進一步地，上述的一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的升麻、當歸、蜀椒微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。步驟三取60%的甘草、鱉甲、雄黃微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進 行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規范制成其它類型的上述終端產品。步驟十將制成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的粉碎方法、提取方法和技術。進一步地，上述的一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的制備方法和技術。更進一步地，上述的一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中其關鍵點I是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。再進一步地，上述的一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中其關鍵點2是可內外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。本發明技術方案的突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出升麻鱉甲湯中西醫理論相結合的關鍵點，本發明將及時填補國內外在運用“納米載體聯用技術”和以中西醫結合理論研發“升麻鱉甲湯整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，國內外無相同或類似的文獻報道。通過國際一級查新報告和專利數據庫檢索顯示本發明的實質性進步和新穎性。利用國內外數據庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進行閱讀、分析對比得到以 下結論“聯用技術研發納米藥物整合型新劑型”項目，其創新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用并制備成一種整合型新劑型或根據以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。科技查新編號是200921c0704948。進一步來看，本整合型新劑型制備技術及其生產方法是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術聯合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米一10微米之間。然后根據藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論，合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網狀內皮靶向系統、胃部粘膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物單體，本中藥復方新劑型的整體協同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯合使用，突破了中醫傳統的君臣佐使配伍理論，為現代中藥研制提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的技術創新突破。本發明的目的、優點和特點，將通過下面優選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應用本發明技術方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術方案，均落在本發明要求保護的范圍之內。
具體實施例方式一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——升麻28份、當歸14份、蜀椒14份、甘草28份、鱉甲I份、雄黃7份。進一步來看，本發明的升麻鱉甲湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯合作用1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強升麻鱉甲湯療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當的藥物載體，制備出不同中藥化學單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強升麻鱉甲湯的化學物質的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強升麻鱉甲湯中藥復方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效并保留和加強了中醫整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯合配伍使用，根據納米藥物粒徑和性質的不同，可達到多靶向、多協同、緩控釋等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于 傳統制劑。本發明的生產方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的升麻、當歸、蜀椒微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。取60%的甘草、鱉甲、雄黃微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28ΚΗζ--120ΚΗζ、提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。將上述所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時,得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉,備用。取40%的各中藥微米粉混合,用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關制劑標準規范制成其它類型的上述終端產品。將制成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。
其制成有效成分的原料組成按重量配比為——升麻28份、當歸14份、蜀椒14份、甘草28份、鱉甲I份、雄黃7份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——升麻28份、當歸14份、蜀椒14份、甘草28份、鱉甲I份、雄黃7份。·其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳按4 2 2 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統一瞬間滅菌，并開具滅
菌報告單。K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——升麻28份、當歸14份、蜀椒14份、甘草28份、鱉甲I份、雄黃7份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標準，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小時，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出升麻鱉甲湯中藥復方中西醫理論相結合的關鍵點，現代中藥的復方配伍和制備技術能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學參數。這從藥代動力學層次證明了中藥復方配伍的科學內涵。“奇正相合，陰陽互通、水火既濟、精微圓融，有容乃大”是本藥物整合型新劑型的精微圓融整合理論基礎和指導思想。本發明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態。西醫研究可謂精微，中醫理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現出了中西醫結合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟才是本發明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質、中藥有效物質群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進一步看，本發明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術可制備成納米粒、納米球、固體酯質體、納米乳、藥質體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米——10微米之間。然后根據藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網狀內皮靶向系統、胃部粘膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。為升麻鱉甲湯現代中藥制備和生產提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的創新和技術突破。象升麻鱉甲湯這樣的經典方是中醫辨證論治理論精髓的具體體現， 而該方又在中醫臨床不同的領域有著廣泛的應用，歷兩千年而不衰。因此，對其全方進行進一步開發研究有著重要意義。這就需要我們解放思想、實事求是的從中醫藥理論出發，加大中醫古方的研究開發力度，使這些古方得到更充分合理的應用。
權利要求
1.一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——升麻28份、當歸14份、蜀椒14份、甘草28份、鱉甲I份、雄黃7份。
其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據權利要求I所述的一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、月旨質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據需要將一種或多種進行混合。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據權利要求1、2所述的一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據權利要求I或2或3任意一項所述的一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。并可根據制備需要將其一種或多種進行混合。
5.根據權利要求I或2或3或4任意一項所述的一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于包括以下步驟 步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。
步驟二 取60%的升麻、當歸、蜀椒微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。
步驟三取60%的甘草、鱉甲、雄黃微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。
步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。
步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。
步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。
步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。
步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規范制成其它類型的上述終端廣品。
步驟十將制成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據權利要求6所述的一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的粉碎方法、提取方法和技術。
8.根據權利要求7所述的一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的制備方法和技術。
9.根據權利要求8所述的一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于其關鍵點I是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據權利要求9所述的一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于其關鍵點2是可內外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發明涉及一種升麻鱉甲湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其有效成分的原料組成按重量配比為升麻28份、當歸14份、蜀椒14份、甘草28份、鱉甲1份、雄黃7份。其生產過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發明注重運用納米載體聯用技術所體現出的多協同、多靶向等優點。規模化生產后，可大幅減少生產成本，大幅提高產品質量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強。可內外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61P31/04GK102895385SQ20111021440
公開日2013年1月30日 申請日期2011年7月29日 優先權日2011年7月29日
發明者楊洪舒 申請人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒