專利名稱：納米級阿苯達唑微粉及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥用原料技術領域，是一種納米級阿苯達唑微粉及其制備方法。
背景技術：
體內寄生蟲是一類寄生在宿主或寄主(host)體內，以獲取維持其生存、發育或者 繁殖所需的營養或者庇護的生物，此類生物不僅僅寄生于人類消化道、肺、肝、血液管道中， 甚至還寄生于腦組織和眼球等一切可以寄生的組織和器官。阿苯達唑(Albendazole，ABZ)，又名丙硫咪唑，為苯并咪唑類衍生物，是應用于臨 床的一種廣譜抗寄生蟲藥。化學成分為[(5-丙硫基)-IH-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲 酯。自1977年上市以來，廣泛應用于臨床治療鉤蟲病、蛔蟲病、鞭蟲病、蟯蟲病、旋毛蟲病、 絳蟲病、囊蟲病等寄生蟲病，臨床療效良好。近年來臨床用于治療棘球蚴和泡球蚴病取得了 一定療效，現今它是臨床上使用的廣譜抗腸道寄生蟲藥，并被WHO推薦為抗包蟲病的首選 藥物。阿苯達唑為白色或類白色粉末，無臭，無味。研究表明阿苯達唑既不溶于水，也 不溶于多數有機溶劑，屬于難溶性藥物。現有的用于抗寄生蟲的制劑有阿苯達唑片劑，阿苯 達唑膠囊劑、阿苯達唑顆粒劑，以及阿苯達唑乳劑和干混懸劑。這些劑型經口服吸收后在機 體內確實對胃腸道寄生蟲(例如蛔蟲、鉤蟲、絳蟲)有良好的驅蟲作用，然而阿苯達唑溶解度 的特性決定了其口服后腸道吸收差，生物利用度低，尤其是導致阿苯達唑在各器官、組織局 部藥物濃度較低，因此對組織器官的寄生蟲例如肝內寄生蟲，如肝吸蟲、棘球蚴(包蟲)；肺 內寄生蟲，如衛斯特曼氏并殖吸蟲(簡稱衛氏并殖吸蟲)；腦組織寄生蟲，如豬囊尾蚴(豬囊 蟲);血管內寄生蟲，如血吸蟲；淋巴管內寄生蟲，如絲蟲；肌肉組織寄生蟲，如旋毛蟲幼蟲； 骨組織寄生蟲，如包蟲；眼內寄生蟲，如吸吮線蟲、豬囊蟲等作用甚微，且長期用藥時導致 其毒副作用增加，如對腦神經系統、心血管系統產生嚴重的藥品不良反應。這些都在一定程 度上影響了阿苯達唑在各器官組織中發揮良好的抗寄生蟲作用。改善這種由于阿苯達唑特性而帶來的缺陷，需要從改善其溶解性，增強機體的吸 收，提高生物利用度出發，如果藥物阿苯達唑實現納米化，那么將會顯著改善其溶解性，增 強機體的吸收，從而提高阿苯達唑的生物利用度。1959年，諾貝爾獎獲得者理查德 費曼(Richard Feynman)首先提出了納米技術 這一全新的科學概念。從20世紀六七十年代開始，世界各國科學家在信息工業、半導體、工 程科學和材料學等領域開展了大量的有關納米科學的研究工作，21世紀納米技術被認為是 對一系列高新技術的產生和發展有重要影響的熱點學科。納米技術現已廣泛用于材料學、 電子學、生物學、顯微學等多個領域。并獲得突破性進展。納米的含義即在0. 1至100納 米空間尺度內操縱原子和分子，對材料進行加工，制造具有特定功能的產品或對某物質進 行研究，掌握其原子、分子的運動規律和特性的高新技術學科。隨著現今納米技術的不斷 發展，納米技術逐漸滲透到醫藥領域，納米藥物在改善難溶性藥物的口服吸收、提高生物利 用度、靶向和定位釋藥以及藥物控制方面凸顯出傳統制劑所無法比擬的優勢，納米技術在藥學領域的應用，也已展現出其推動藥學發展的巨大潛力。在藥劑學中納米粒的尺寸界定在1至1000納米之間。納米級藥物粒子可以分為 兩類納米載體系統和納米晶體藥物。納米載體系統是指通過某些物理化學方法制得的藥 物-聚合物載體系統，如納米球、納米囊、納米膠束、納米脂質體、納米乳劑和納米凝膠等； 納米晶體藥物則是指通過納米粉體技術將原料藥物加工成納米級別的粒子群，或稱納米 粉，這實際上是微粉化技術、超細粉技術的再發展。適合微粉化的藥物也不僅僅是化學合成 藥，一些蛋白質或多肽類藥物，如胰島素、干擾素、促紅素等，也同樣能利用凍干粉流體能量 磨新技術加工成為納米級甚至更細的微粉。處方中表面活性劑的含量很少，且避免了有機 溶劑的使用，粒徑足夠小而不會阻塞毛細血管，因而廣泛適用于低溶解度的藥物。對于難溶性藥物阿苯達唑，世界各國的研究一直都在進行，已經有一些關于阿 苯達唑常規制劑的專利文獻。在這些相關的專利文獻中，有制備阿苯達唑乳劑的專利 文獻[專利申請號99113446]，有制備阿苯達唑自乳化劑的專利文獻[專利申請號 200510098951]，也有制備阿苯達唑鼻腔凝膠劑的專利文獻[專利申請號200410078469， 2000410078466]，或者是制備阿苯達唑粉霧劑、噴霧劑、氣霧劑的專利文獻[專利申請號 200410078471]
但這些專利文獻報道中描述的各種阿苯達唑制劑，或者普遍因為傳統阿苯達唑原料 所固有的難溶性使得載藥量低而無法進行工業化生產，或者因為藥物進入機體后生物利用 度較低而不能很好的發揮全身，尤其是發揮組織器官內的抗寄生蟲作用，再或者因為其劑 型的改變治療作用也發生了變化(如阿苯達唑的粉霧劑、噴霧劑、氣霧劑用于治療腺樣體肥 大)。其次，對于阿苯達唑的乳劑，自乳劑，其分散微粒一般為0. 1至100微米，液滴表面積 大，表面自由能高，故乳劑的破壞是其必然結果，只是方式和時間上的差異而已。此外，合適 乳化劑的選擇非常困難。對于混懸劑，其在熱力學上更加不穩定性，顆粒大，且助溶劑的選 擇尚無明確的規律可循，一般只能根據藥物性質，選用預期能形成水溶性絡合物、復鹽或締 合物的物質。對于凝膠劑，其為外用制劑，作用于機體時停留時間短，易喪失大部分藥效，且 作為外用藥時不發揮抗寄生蟲作用。同樣，阿苯達唑的粉霧劑、噴霧劑和凝膠劑具有類似的 不足，同時粉霧劑、噴霧劑的微粒較大，平均值約為5微米至10微米，生物利用度也較低，且 生產成本較高，工藝復雜。除了上述阿苯達唑常規制劑的專利文獻外，目前藥劑學對阿苯達唑納米藥物的研 究也在開展，已成功開發的ABZ納米載體系統包括；凱特(Kata)等用二甲基- β -環糊精 (CD)將阿苯達唑包合，制成混懸液，成功地增加了阿苯達唑的溶解性能和生物利用度。蓋 斯特爾(Gastillo)又對不同類型的⑶(β -環糊精、羥丙基_ β _環糊精和甲基-β -環糊 精)與阿苯達唑的包合進行篩選，發現制成的包合物的水溶性與所使用的環糊精的類型有 關，高比例的環糊精衍生物能更大程度地增加阿苯達唑的溶解性等。張學農等采用氰基丙 烯酸正丁醋(btltylcyanocate，BAC)為聚合單體，乳化聚合法制備可生物降解的阿苯達唑 聚氰基丙烯酸正丁醋納米球(ABZ-PBCA NP)。動物試驗表明，納米球可顯著地提高阿苯 達唑生物利用度和肝靶向性。這種新型靶向制劑本身具有抗寄生蟲病作用，并且在靶部位 的藥物濃度較高。洛佩斯(Lopez)用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)將阿苯達唑(ABZ)、阿苯達唑亞 砜(ABZSX)制成固體分散劑，與其相應的羧甲基纖維素混懸液比較，固體分散劑的抗腸道 成蟲前期旋毛蟲作用顯著增加；薩維奧(Savio)等使用聚合磷酸酯GelUCires(44/14和35/02，一種合成樹脂膠)和聚乙二醇研制油性基質的阿苯達唑制劑。研究顯示，這種劑 型是一種有希望的全身抗寄生蟲新劑型。為了提高阿苯達唑治療肝包蟲病的肝靶向性和療 效，溫浩等利用脂質體作為靶向載體，采用中和法制備了 ABZ脂質體(授權專利號ZL02 1 52519. 6)。然而，這些采用非納米原料經納米載體及納米制劑工藝獲得納米的藥物制劑，雖 與傳統制劑相比，在改善阿苯達唑吸收和難溶性上起到了積極的作用，但并未在本質、源頭 上真正解決問題。阿苯達唑原料的難溶性使得現在的納米制劑普遍載藥量低，這大大限制 了阿苯達唑納米載體制劑的開發與研究。與此同時，現行的納米載體制劑也存在不可忽視 的問題。首先，對于環糊精包合技術，環糊精本身的溶解度就小，對酸堿的穩定性差，載藥量 小，且無機藥物大多不宜使用。例如，環糊精包合在制備普通注射劑時，通常采用表面活性 劑、環糊精包合或者通過共溶劑來提高水溶性差的藥物的溶解性。但部分表面活性劑如聚 氧乙烯蓖麻油等均有副作用，易發生溶血和過敏反應等。而且環糊精包合并非對所有水溶 性差的藥物都有效；共溶劑則因含有機溶媒，也會引發人體的過敏反應等，且注射時會引起 強烈的疼痛，患者的順應性差。加之其普遍容易老化等問題。其次，對于脂質體，脂溶性和 水溶性都很差的藥物不宜制備脂質體，當制備成脂質體同樣存在很多問題，如體內物理化 學穩定性欠佳，又如脂質體貯存穩定性欠佳，尤其是脂質體很容易出現藥物在體外從脂質 體中發生滲漏或在體內未到達靶組織之前脂質體滲漏的現象，這些都將大大限制阿苯達唑 脂質體的應用。

發明內容
本發明提供了一種納米級阿苯達唑微粉及其制備方法，克服了現有技術之不足， 解決了阿苯達唑難溶性的問題，其工藝穩定，制備形式多樣，操作簡便，所得納米級阿苯達 唑微粉粒度較小且可控、具有較好的溶解度。本發明的技術方案之一是通過以下措施來實現的一種納米級阿苯達唑微粉，其 按下述步驟得到
第一步，將阿苯達唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的一種； 第二步，將表面活性劑、高分子物質、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第 二溶液中表面活性劑的含量為0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的一種，高分子物質為聚丙烯酸鈉、聚 丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞胺中的一種，不良溶劑 為水、乙醇中的一種；
第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達唑漿料， 該阿苯達唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；
第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉。本發明的技術方案之二是通過以下措施來實現的一種納米級阿苯達唑微粉，其 按下述步驟得到第一步，將阿苯達唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的二種或 二種以上的混合物；
第二步，將表面活性劑、高分子物質、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第 二溶液中表面活性劑的含量為0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的二種或二種以上的混合物，高分子 物質為聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞 胺中的二種或二種以上的混合物，不良溶劑為水、乙醇的混合物；
第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達唑漿料， 該阿苯達唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；
第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉。本發明的技術方案之三是通過以下措施來實現的一種納米級阿苯達唑微粉的制 備方法，其按下述步驟進行
第一步，將阿苯達唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的一種； 第二步，將表面活性劑、高分子物質、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第 二溶液中表面活性劑的含量為0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的一種，高分子物質為聚丙烯酸鈉、聚 丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞胺中的一種，不良溶劑 為水、乙醇中的一種；
第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達唑漿料， 該阿苯達唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；
第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉。本發明的技術方案之四是通過以下措施來實現的一種納米級阿苯達唑微粉的制 備方法，其按下述步驟進行
第一步，將阿苯達唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的二種或 二種以上的混合物；
第二步，將表面活性劑、高分子物質、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第 二溶液中表面活性劑的含量為0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的二種或二種以上的混合物，高分子 物質為聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞 胺中的二種或二種以上的混合物，不良溶劑為水、乙醇的混合物；
第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達唑漿料，該阿苯達唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；
第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉。根據實際需要可對上述技術方案作進一步的選擇或/和優化
上述第三步中充分混合的條件為采用攪拌方式進行充分混合，其攪拌時間為10分鐘 至30分鐘、攪拌速度為500轉/分鐘至3000轉/分鐘；或/和，采用超聲方式進行充分混 合，其超聲時間為10分鐘至30分鐘。在述第四步中的離心分離的轉速為10000轉/分鐘至20000轉/分鐘、離心時間 為10分鐘
本發明的技術效果本發明所得納米級阿苯達唑微粉的溶解度明顯高于阿苯達唑原料 藥的溶解度，本發明的納米級阿苯達唑微粉在乙醇中溶解度約為原料的187%至264%，其他 溶劑也均有明顯改善。本發明的方法簡便易行、工藝簡單。本發明顯著降低了阿苯達唑原 料的粒徑，并有效提高了藥物的溶解度和溶出速度，這樣就可很好的改善阿苯達唑的吸收 和生物利用度，克服了傳統阿苯達唑非納米原料或制劑存在生物利用度低，吸收差等一系 列缺點。有效地發揮阿苯達唑抗組織器官寄生蟲的治療作用。


下面的附圖為在相同測定條件下分別對未經任何處理的阿苯達唑(ABZ)原料以及 本發明實施例所得納米級阿苯達唑微粉的電鏡圖。附圖1為阿苯達唑原料藥的掃描電鏡圖(X 20000)。附圖2為本發明實施例所得納米級阿苯達唑微粉中隨機抽樣1的掃描電鏡圖 (X20000)。附圖3為本發明實施例所得納米級阿苯達唑微粉中隨機抽樣2的掃描電鏡圖 (X60000)。附圖4為本發明實施例所得納米級阿苯達唑微粉中隨機抽樣3的掃描電鏡圖 (X20000)。附圖5為阿苯達唑原料藥透射電鏡圖(X 25000)。附圖6為本發明實施例所得納米級阿苯達唑微粉中隨機抽樣4的透射電鏡圖 (X25000)。附圖7為本發明實施例所得納米級阿苯達唑微粉中隨機抽樣5的透射電鏡圖 (X25000)。附圖8為本發明實施例所得納米級阿苯達唑微粉中隨機抽樣6的透射電鏡圖 (X25000)。附圖9為阿苯達唑原料藥粒徑分布圖。附圖10為本發明實施例所得納米級阿苯達唑微粉中隨機抽樣7的粒徑分布圖。附圖11為本發明實施例所得納米級阿苯達唑微粉中隨機抽樣8的粒徑分布圖。附圖12為本發明實施例所得納米級阿苯達唑微粉中隨機抽樣9的粒徑分布圖。
具體實施例方式本發明不受下述實施例的限制，可依據本發明的技術方案和實際情況來確定具體 的實施方式。下面結合實施例對本發明作進一步描述。實施例1
第一步，稱取290毫克阿苯達唑原料，加入2毫升甲酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時配制含有2. 75克吐溫80，0. 74克氫氧化鈉和0. 10克聚丙烯酸的乙醇溶液100 毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、攪拌速度為3000轉/分、攪拌時間為10分鐘的 條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，得PH=4. 50的阿苯達唑漿料。第四步，先將第三步 所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得 納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑檢測得知其粒徑為270納米。實施例2
第一步，稱取290毫克阿苯達唑原料，加入2毫升甲酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時配制含有0. 10克泊洛沙姆-188，1. 60克氫氧化鈉和0. 10克偏磷酸鈉的水溶液 100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為0°C、攪拌速度為500轉/分、攪拌時間為30分鐘 的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=IO. 98的阿苯達唑漿料。第四步，先將 第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干 燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑檢測得知其粒徑為300納米。實施例3
第一步，稱取290毫克阿苯達唑原料，加入2毫升甲酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時配制含有0. 20克泊洛沙姆-188，0. 78克氫氧化鈉和40. 0克聚乙烯吡咯烷酮的 乙醇溶液100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C、攪拌速度為1000轉/分、攪拌時 間為20分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=4. 60的阿苯達唑漿料。第 四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉 淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑檢測得知其粒徑為280納米。實施例4
第一步，稱取6. 0毫克阿苯達唑原料，加入2毫升丙酮使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時配制含有0. 30克十二烷基硫酸鈉，0. 82克氫氧化鈉和20. 0克聚乙二醇的水溶液 100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C、超聲30分鐘的條件下將第一溶液與第二溶 液充分混合、制得PH=6. 50的阿苯達唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進 行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經 過粒徑檢測得知其粒徑為300納米。實施例5
第一步，稱取6. 0毫克阿苯達唑原料，加入2毫升丙酮使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時配制含有1. 80克吐溫80，0. 76克氫氧化鈉和0. 10克聚丙烯酸的乙醇溶液100 毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、超聲20分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充 分混合、制得PH=4. 85的阿苯達唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離 心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒 徑檢測得知其粒徑為240納米。
實施例6
第一步，稱取6. 0毫克阿苯達唑原料，加入2毫升丙酮使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時配制含有0. 10克泊洛沙姆-188，1. 60克氫氧化鈉和4. 40克聚乙烯醇的水溶液 100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C、攪拌速度為1000轉/分、攪拌時間為10分 鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，得PH=Il. 00的阿苯達唑漿料。第四步，先將 第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干 燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑檢測得知其粒徑為400納米。實施例7
第一步，稱取332毫克阿苯達唑原料，加入2毫升冰乙酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時配制含有0. 20克泊洛沙姆-188，0. 74克氫氧化鈉和2. 00克聚丙烯酸鈉的水溶 液100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、攪拌速度為500轉/分、攪拌時間為10 分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，得PH=4. 60的阿苯達唑漿料。第四步，先將 第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干 燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑檢測得知其粒徑為200納米。實施例8
第一步，稱取332毫克阿苯達唑原料，加入2毫升冰乙酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時配制含有0. 30克泊洛沙姆-188，1. 60克氫氧化鈉和0. 10克偏磷酸鈉的水溶液 100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為0°C、攪拌速度為1000轉/分、攪拌時間為10分 鐘的條件下，按照步驟(四)中方式一將第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=Il. 00的阿 苯達唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑菜料進行離心分離得到離心沉淀物，然后 再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑檢測得知其粒徑為300納米。實施例9
第一步，稱取332毫克阿苯達唑原料，加入2毫升冰乙酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時配制含有0. 30克泊洛沙姆-188，0. 76克氫氧化鈉和4. 40克聚乙烯醇的水溶液 100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C、攪拌速度為1000轉/分、攪拌時間為10分 鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=4. 60的阿苯達唑漿料。第四步，先將 第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干 燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑檢測得知其粒徑為280納米。實施例10
第一步，稱取332毫克阿苯達唑原料，加入2毫升冰乙酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時配制含有1. 80克吐溫80，1. 10克氫氧化鈉和0. 10克聚丙烯酸鈉的水溶液100 毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C、超聲10分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充 分混合，制得PH=6. 50的阿苯達唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離 心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒 徑檢測得知其粒徑為220納米。實施例11
第一步，稱取332毫克阿苯達唑原料，加入2毫升冰乙酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時配制含有0. 30克十二烷基硫酸鈉，0. 76克氫氧化鈉和0. 10克聚丙烯酸鈉的水 溶液100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、超聲20分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=4. 85的阿苯達唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑 漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微 粉，經過粒徑檢測得知其粒徑為240納米。實施例12
第一步，稱取332毫克阿苯達唑原料，加入2毫升冰乙酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時配制含有1. 80克吐溫80，1. 42克氫氧化鈉和0. 10克偏磷酸鈉的水溶液100毫 升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C、攪拌速度為1000轉/分、攪拌時間為10分鐘的條 件下將第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=6. 30的阿苯達唑漿料。第四步，先將第三步 所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得 納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑檢測得知其粒徑為290納米。實施例13
第一步，稱取332毫克阿苯達唑原料，加入2毫升冰乙酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時配制含有0. 30克十二烷基硫酸鈉，0. 76克氫氧化鈉和2. 50克偏磷酸鈉和水溶液 100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C、攪拌速度為1000轉/分、攪拌時間為10分 鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=4. 95的阿苯達唑漿料。第四步，先將 第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干 燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑檢測得知其粒徑為300納米。實施例14
第一步，稱取300毫克阿苯達唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時配制含有0. 30克吐溫80和0. 10克聚乙烯亞胺的乙醇溶液100毫升，為第二溶 液。第三步，在溫度為40°C、超聲10分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，制得 PH=2. 50的阿苯達唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離 心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑檢測得知其 粒徑為350納米。實施例15
第一步，稱取300毫克阿苯達唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第 二步，同時配制含有0. 20克泊洛沙姆-188，0. 76克氫氧化鈉和0. 10克聚丙烯酸的乙醇溶 液100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C，攪拌速度為500轉/分、攪拌時間為10 分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=4. 56的阿苯達唑漿料。第四步，先 將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍 干燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑檢測得知其粒徑為320納米。實施例16
第一步，300毫克阿苯達唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二步， 同時配制含有0. 20克泊洛沙姆-188，0. 80克氫氧化鈉和0. 10克聚丙烯酸鈉的水溶液100 毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、超聲20分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充 分混合，制得PH=5. 65的阿苯達唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離 心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒 徑檢測得知其粒徑為200納米。實施例17
11第一步，300毫克阿苯達唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二步， 同時配制含有0. 90克吐溫80，0. 84克氫氧化鈉和3. 00克偏磷酸鈉的水溶液100毫升，為 第二溶液。第三步，在溫度為40°C、攪拌速度為500轉/分、攪拌時間為10分鐘的條件下將 第一溶液與第二溶液充分混合，制得PH=9. 00的阿苯達唑漿料。第四步，先將第三步所得到 的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級 阿苯達唑微粉，經過粒徑檢測得知其粒徑為250納米。實施例18
第一步，300毫克阿苯達唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二步， 同時配制含有2. 00克吐溫80，0. 75克氫氧化鈉和0. 10克聚丙烯酸的乙醇溶液100毫升， 為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、超聲10分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混 合，制得PH=4. 95的阿苯達唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分 離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑檢 測得知其粒徑為220納米。實施例19
第一步，300毫克阿苯達唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二 步，同時配制含有0. 30克十二烷基硫酸鈉，0. 75克氫氧化鈉和0. 20克聚丙烯酸鈉的水溶液 100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、攪拌速度為500轉/分的條件下將第一溶 液與第二溶液充分混合，制得PH=4. 60的阿苯達唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯 達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達 唑微粉，經過粒徑檢測得知其粒徑為290納米。實施例20
第一步，300毫克阿苯達唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二步， 同時配制含有0. 30克十二烷基硫酸鈉，0. 84克氫氧化鈉和0. 10克偏磷酸鈉的水溶液100 毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為25°C、超聲10分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充 分混合，制得PH=8. 85的阿苯達唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離 心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒 徑檢測得知其粒徑為320納米。實施例21
第一步，300毫克阿苯達唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二步， 同時配制含有0. 30克十二烷基硫酸鈉，0. 76克氫氧化鈉和0. 1克聚丙烯酸的水溶液100毫 升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、超聲10分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分 混合，制得PH=4. 85的阿苯達唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心 分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑 檢測得知其粒徑為350納米。實施例22
第一步，300毫克阿苯達唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二步， 同時配制含有0. 30克泊洛沙姆-188，0. 70克氫氧化鈉和5. 00克聚乙烯吡咯烷酮的氯仿溶 液100毫升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、超聲10分鐘的條件下將第一溶液與第二 溶液充分混合，制得PH=4. 30的阿苯達唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉， 經過粒徑檢測得知其粒徑為350納米。實施例23
第一步，300毫克阿苯達唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二步， 同時配制含有2. 75克吐溫80，0. 75克氫氧化鈉和0. 10克聚乙烯亞胺的乙醇溶液100毫升， 為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、超聲10分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分混 合，制得PH=4. 80的阿苯達唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分 離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑檢 測得知其粒徑為350納米。實施例24
第一步，300毫克阿苯達唑原料，加入2. 20克乳酸使其完全溶解，得第一溶液。第二步， 同時配制含有0. 20克泊洛沙姆-188，1. 46克氫氧化鈉和0. 10克偏磷酸鈉的水溶液100毫 升，為第二溶液。第三步，在溫度為40°C、超聲20分鐘的條件下將第一溶液與第二溶液充分 混合，制得PH=6. 50的阿苯達唑漿料。第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心 分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑 檢測得知其粒徑為220納米。實施例25
第一步，將阿苯達唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的一種； 第二步，將表面活性劑、高分子物質、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第 二溶液中表面活性劑的含量為0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的一種，高分子物質為聚丙烯酸鈉、聚 丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞胺中的一種，不良溶劑 為水、乙醇中的一種；
第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達唑漿料， 該阿苯達唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；
第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑檢測得知其粒徑為200納米至 400納米。實施例26
第一步，將阿苯達唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的二種或 二種以上的混合物；
第二步，將表面活性劑、高分子物質、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第 二溶液中表面活性劑的含量為0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的二種或二種以上的混合物，高分子 物質為聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞胺中的二種或二種以上的混合物，不良溶劑為水、乙醇的混合物；
第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達唑漿料， 該阿苯達唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；
第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉，經過粒徑檢測得知其粒徑為200納米至 400納米。在上述實施例中第四步中的離心分離的轉速最好為10000轉/分鐘至20000轉 /分鐘、離心時間最好為10分鐘至30分鐘。從說明書附圖1至4可知對比阿苯達唑原料藥以及本發明的實施例制備的的 阿苯達唑納米級阿苯達唑微粉的掃描電鏡圖，可以明顯觀察到原料藥為粗粉，平均粒徑 1200納米左右，其外觀為不規則多面體，片狀，分布不均勻；而本發明的實施例制備的阿苯 達唑納米級阿苯達唑微粉為超細粉，粒徑為200納米左右，其外觀不規則粒狀，分布較為均 勻。從說明書附圖4至8可知對比阿苯達唑原料藥以及本發明的實施例制備的的阿 苯達唑納米級阿苯達唑微粉的透射電鏡圖，進一步可以發現原料藥的透射圖外觀為不規 則片狀，面積較大大小分布不均勻；而本發明的實施例制備的阿苯達唑納米級阿苯達唑微 粉透射圖外觀為規則片狀，面積均較小大小分布較均勻。從說明書附圖9至12可知對比阿苯達唑原料藥和本發明的實施例制備的的阿苯 達唑納米級阿苯達唑微粉的粒徑分布圖。可看出阿苯達唑原料藥的粒徑分布為雙峰，粒度 分布范圍很廣，粒徑在300至2000納米不等，平均粒徑為1200納米左右，分布不均勻；本發 明的實施例制備的阿苯達唑納米級阿苯達唑微粉粒徑分布均為單峰，粒度分布范圍很窄， 粒徑在80至700納米間，平均粒徑為200納米左右，且分布均勻。對未經任何處理的阿苯達唑(ABZ)原料以及本發明的實施例所得微粉進行了溶解 度的對比實驗，詳見附表一中的數據。表一阿苯達唑原料藥和本發明納米級阿苯達唑微粉在無水乙醇中溶解度對比表
權利要求
一種納米級阿苯達唑微粉，其特征在于按下述步驟得到第一步，將阿苯達唑溶解于良溶劑得到第一溶液,在該第一溶液中阿苯達唑的含量為3.0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的一種；第二步，將表面活性劑、高分子物質、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第二溶液中表面活性劑的含量為0.001克/毫升至0.0275克/毫升,高分子物質的含量為0.001克/毫升至0.40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1.6%；其中表面活性劑為泊洛沙姆 188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的一種，高分子物質為聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞胺中的一種，不良溶劑為水、乙醇中的一種；第三步，在0℃至40℃的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達唑漿料，該阿苯達唑漿料的PH值控制在2.50至11.00；第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉。
2.—種納米級阿苯達唑微粉，其特征在于按下述步驟得到第一步，將阿苯達唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的二種或 二種以上的混合物；第二步，將表面活性劑、高分子物質、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第 二溶液中表面活性劑的含量為0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的二種或二種以上的混合物，高分子 物質為聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞 胺中的二種或二種以上的混合物，不良溶劑為水、乙醇的混合物；第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達唑漿料， 該阿苯達唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉。
3.根據權利要求1或2所述的納米級阿苯達唑微粉，其特征在于第三步中充分混合的 條件為采用攪拌方式進行充分混合，其攪拌時間為10分鐘至30分鐘、攪拌速度為500轉 /分鐘至3000轉/分鐘；或/和，采用超聲方式進行充分混合，其超聲時間為10分鐘至30 分鐘。
4.根據權利要求1或2所述的納米級阿苯達唑微粉，其特征在于第四步中的離心分離 的轉速為10000轉/分鐘至20000轉/分鐘、離心時間為10分鐘至30分鐘。
5.根據權利要求3所述的納米級阿苯達唑微粉，其特征在于第四步中的離心分離的轉 速為10000轉/分鐘至20000轉/分鐘、離心時間為10分鐘至30分鐘。
6.一種納米級阿苯達唑微粉的制備方法，其特征在于按下述步驟進行第一步，將阿苯達唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的一種；第二步，將表面活性劑、高分子物質、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第二溶液中表面活性劑的含量為0. OOl克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的一種，高分子物質為聚丙烯酸鈉、聚 丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞胺中的一種，不良溶劑 為水、乙醇中的一種；第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達唑漿料， 該阿苯達唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉。
7.—種納米級阿苯達唑微粉的制備方法，其特征在于按下述步驟進行第一步，將阿苯達唑溶解于良溶劑得到第一溶液，在該第一溶液中阿苯達唑的含量 為3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶劑為甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的二種或 二種以上的混合物；第二步，將表面活性劑、高分子物質、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；在該第 二溶液中表面活性劑的含量為0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物質的含量為 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氫氧化鈉按重量百分比的含量為0%至1. 6% ；其中表面 活性劑為泊洛沙姆-188、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的二種或二種以上的混合物，高分子 物質為聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、偏磷酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞 胺中的二種或二種以上的混合物，不良溶劑為水、乙醇的混合物；第三步，在0°C至40°C的溫度下將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達唑漿料， 該阿苯達唑漿料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；第四步，先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將 離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉。
8.根據權利要求6或7所述的納米級阿苯達唑微粉的制備方法，其特征在于第三步中 充分混合的條件為采用攪拌方式進行充分混合，其攪拌時間為10分鐘至30分鐘、攪拌速 度為500轉/分鐘至3000轉/分鐘；或/和，采用超聲方式進行充分混合，其超聲時間為10 分鐘至30分鐘。
9.根據權利要求6或7所述的納米級阿苯達唑微粉的制備方法，其特征在于第四步中 的離心分離的轉速為10000轉/分鐘至20000轉/分鐘、離心時間為10分鐘至30分鐘。
10.根據權利要求8所述的納米級阿苯達唑微粉，其特征在于第四步中的離心分離的 轉速為10000轉/分鐘至20000轉/分鐘、離心時間為10分鐘至30分鐘。
全文摘要
本發明涉及藥用原料技術領域，是一種納米級阿苯達唑微粉及其制備方法，其通過下述步驟得到第一步將阿苯達唑溶解于良溶劑得到第一溶液；第二步將表面活性劑、高分子物質、氫氧化鈉加入不良溶劑中得到第二溶液；第三步將第一溶液與第二溶液充分混合得到阿苯達唑漿料；第四步先將第三步所得到的阿苯達唑漿料進行離心分離得到離心沉淀物，然后再將離心沉淀物冷凍干燥獲得納米級阿苯達唑微粉。本發明顯著降低了阿苯達唑原料的粒徑，并有效提高了藥物的溶解度和溶出速度，這樣就可很好的改善阿苯達唑的吸收和生物利用度，克服了傳統阿苯達唑非納米原料或制劑存在生物利用度低，吸收差等一系列缺點。有效地發揮阿苯達唑抗組織器官寄生蟲的治療作用。
文檔編號A61P33/00GK101984958SQ20101052704
公開日2011年3月16日 申請日期2010年11月1日 優先權日2010年11月1日
發明者單志桂, 溫浩, 王建華, 袁圓, 趙軍, 陳蓓, 陳跡, 馬運芳 申請人:新疆醫科大學第一附屬醫院;新疆維吾爾自治區包蟲病臨床研究所