專利名稱：：包含瑞舒伐他汀鈣的藥物組合物的制作方法包含瑞舒伐他汀鈣的藥物組合物本發明涉及一種包含作為活性成分的瑞舒伐他汀鈣(rosuvastatincalcium)和作為穩定劑的氫氧化鎂和/或乙酸鈣或葡萄糖酸鈣或甘油磷酸鈣或氫氧化鋁的新型藥物組合物，及其制備方法。已知在專利EP521,471中第一次對作為活性成分的瑞舒伐他汀{(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽》及其合成方法進行了描述。還已知尤其在WO01/54668、WO01/54669或US專利6,316,460專利說明書中對市售(以Crestor為商品名)的藥物組合物進行了描述。根據這些描述，僅通過用pH輔助化合物不能完成包含瑞舒伐他汀的穩定固體藥物組合物的制備，而是還需要存在多價金屬的無機鹽來防止形成內酯和氧化分解產物。在該藥物組合物中，用多價金屬(Ca、Mg、Zn、Al、Fe及其組合)的無機鹽作為穩定添加劑，例如硅酸鋁(aluminum)、硅酸鎂、正磷酸鈣、正磷酸鎂和正磷酸鋁。所述的市售(以Crestor為商品名)藥物組合物包含正磷酸鈣作為穩定劑。有一些專利申請和說明書涉及HMG-CoA還原酶抑制劑，一般而言，即他汀類藥物(statin)的制劑問題。由文獻中獲知，在HMG-CoA還原酶抑制劑、降脂藥物中，一些化合物對組合物所處微環境的性質敏感，實際上對光、熱和濕度敏感。下面的專利說明書描述了包含他汀類藥物，尤其瑞舒伐他汀的藥物組合物。W002/089788描述了包含他汀的藥物組合物，通過加入氨基糖(例如N-甲基-葡萄糖胺)來提供其穩定性。根據說明書，與無機堿土金屬鹽相比，氨基糖的優點為其不會剌激腸粘膜。WO00/53173描述了包含他汀作為活性成分的緩釋的藥物組合物，其中通過特殊的凝膠結構和腸包衣劑型來阻止活性成分在胃中的釋放和酸性條件下的內酯形成。WO01/62230描述了一種甘露醇基顆粒，其中將活性成分他汀類藥物溶解于NaOH溶液中并將其與制粒溶液一起加入到所述藥物劑型中。根據上述現有技術，需要制備易于配制的包含他汀(本文為瑞舒伐他汀)的穩定藥物組合物。本發明的目的是研制一種包含瑞舒伐他汀鈣的穩定藥物組合物，該組合物制備簡單，并且加工出的組合物使得活性成分與劑量成正比的用藥量(dose-proportionaldosage)成為可會§。在我們的實驗中，令人吃驚地發現，可以通過用氫氧化鎂和/或乙酸鈣或葡萄糖酸鈣或甘油磷酸鈣或氫氧化鋁作為藥用賦形劑來制得穩定的藥物組合物。除此之外，藥物劑型可能的組合物以這種方式定義，即那些組合物適合用于產品系列的與劑量成正比的配方。本發明涉及一種包含無定形瑞舒伐他汀鈣和作為穩定劑的氫氧化鎂和/或乙酸鈣或葡萄糖酸鈣或甘油磷酸鈣或氫氧化鋁以及一種或多種藥用可接受的賦形劑的新型藥物組合物。根據本發明，該藥物組合物優選地包含氫氧化鎂和/或乙酸鈣作為穩定添加劑。根據本發明，該藥物組合物包含稀釋劑和/或粘合劑和/或崩解劑和/或潤滑劑和/或膜包衣材料作為藥用可接受的賦形劑，并且在特定情況5下還包含另外的賦形劑。該藥物組合物包含乳糖和/或微晶纖維素作為稀釋劑，聚維酮作為粘合劑，交聯聚維酮作為崩解劑，以及硬脂酸鎂作為潤滑劑。該新型藥物組合物被膜包衣。本發明還涉及制備根據本發明的藥物組合物的方法，該方法由下面的步驟組成對活性成分和賦形劑進行篩分，將活性成分、穩定添加劑、稀釋劑、粘合劑、崩解劑共混，向該內相中加入潤滑劑，將該混合物共混，在給定情況下向該混合物中加入另外的賦形劑并壓成片劑，最后對該片劑進行包衣。用下面的實施例對本發明進一步進行說明。實施例實施例1-8:為了證明根據本發明的藥物組合物的穩定性，對實施例1-8的包含瑞舒伐他汀鈣的劑型的穩定性進行了檢查，這些劑型通過相同方法使用等量的不同穩定添加劑制得。在應力-穩定性(stressstability)研究中，將所述藥物組合物在75°C下保持7天。表1.實施例l-8藥物劑型的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>上面的組合物(實施例l-8)是用下面的方式進行制備的將活性成分和賦形劑進行篩分，將活性成分、上面穩定添加劑之一、稀釋劑和崩解劑共混。然后，向內相中加入潤滑劑，將該混合物共混并壓成片劑。在表2中概述了應力-穩定性研究的結果。表2.組合物1-8的穩定性實驗的結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>根據組合物l-8應力-穩定性研究的結果，發明人認為，在所檢查的樣品中，包含穩定添加劑如氫氧化鎂、乙酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣和氫氧化鋁的樣品的降解曲線(degradationprofile)與包含正磷酸鈣作為穩定添加劑的市售產品(Crestor)相似。因此，這些組合物適合用于制備包含無定形瑞舒伐他汀鈣的穩定藥物劑型。根據該結果，以等量使用的乙酸鎂和氨基丁三醇不適合用于穩定包含無定形瑞舒伐他汀鈣的藥物劑型。下面的實施例描述了主體組合物(corpuscomposition)以及與劑量成正比的的產物系列的制備(5mg、10mg、20mg和40mg活性)實施例9<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實施例11<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例12<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例13用于制備根據本發明的片劑的方法實施例9-12片劑的制備由下述步驟組成:l.對賦形劑進行篩分。2.通過兩種不同的方法使這些成分均勻2a.在容器混合器中進行共混以20rpm(轉/分鐘)攪拌速度，將活性成分和內相賦形劑(乳糖、微晶纖維素、氫氧化鎂和/或乙酸鈣、交聯聚維酮和需要情況中的聚維酮)在均勻化裝置中共混5分鐘。然后，向該粉末混合物中加入外相賦形劑硬脂酸鎂，并以20rpm攪拌速度，將該粉末混合物在該容器混合器中共混2分鐘。2b.在高剪切混合器中進行共混:將活性成分和內相賦形劑(乳糖、微晶纖維素、氫氧化鎂和/或乙酸鈣、交聯聚維酮和需要情況中的聚維酮)分兩部分在高剪切混合器中共混，第一次共混3分鐘，然后共混4分鐘。設定值攪拌器300rpm切碎機1050卬m然后，向該粉末混合物中加入外相賦形劑硬脂酸鎂，并將該粉末混合物在高剪切混合器(攪拌器300rpm，切碎機1050rpm)或容器混合器(攪拌速度為20rpm)中再共混2分鐘。3.在旋轉壓片機中將與外相均勻化的粉末混合物壓成片劑。實施例14膜包衣片劑(5mg、10mg、20mg和40mg)的制備用OpadryIIWhite,85F18422的水溶液對實施例9-12的芯片劑(coretablet)進行膜包衣。包衣的量為各主體量的約3%。權利要求1.一種包含無定形瑞舒伐他汀鈣的新型藥物組合物，其特征在于包含氫氧化鎂和/或乙酸鈣或葡萄糖酸鈣或甘油磷酸鈣或氫氧化鋁作為穩定添加劑，以及一種或多種藥用可接受的賦形劑。2.如權利要求l所述的藥物組合物，其特征在于包含氫氧化鎂和/或乙酸鈣作為穩定添加劑。3.如權利要求l-2所述的藥物組合物，其特征在于包含稀釋劑和/或粘合劑和/或崩解劑和/或潤滑劑和/或膜包衣材料作為藥用可接受的賦形劑，以及在給定情況下的另外的賦形劑。4.如權利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于包含乳糖和/或微晶纖維素作為稀釋劑。5.如權利要求l-4所述的藥物組合物，其特征在于包含聚維酮作為粘合劑。6.如權利要求l-5所述的藥物組合物，其特征在于包含交聯聚維酮作為崩解劑。7.如權利要求l-6所述的藥物組合物，其特征在于包含硬脂酸鎂作為潤滑劑。8.如權利要求l-7所述的藥物組合物，其特征在于包含膜包衣。9.用于制備如權利要求1-8所述藥物組合物的方法，其特征在于i)對所述活性成分、穩定添加劑和/或多種穩定添加劑和賦形劑進行篩分，ii)使所述活性成分、穩定添加劑和/或多種穩定添加劑、稀釋劑、粘合劑和崩解劑均勻化，iii)向該內相中加入潤滑劑，iv)將該混合物共混，v)在給定情況下向該混合物中加入另外的賦形劑并壓成片劑，最后vi)對該片劑進行膜包衣。全文摘要本發明的主題是一種新型藥物組合物，其包含無定形瑞舒伐他汀鈣和作為穩定添加劑的氫氧化鎂和/或乙酸鈣或葡萄糖酸鈣或甘油磷酸鈣或氫氧化鋁，以及一種或多種藥用可接受的賦形劑。文檔編號A61K47/12GK101516349SQ200780034516公開日2009年8月26日申請日期2007年9月11日優先權日2006年9月18日發明者依蒂孔·蒙諾什托里,瑪利亞·維拉格申請人:里克特格登有限公司