專利名稱：復方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物，具體地說是涉及一種復方頭孢噻呋油混懸注射液制
備工藝。
背景技術：
頭孢噻呋頭孢噻呋又名賽得福(ceftiofur)，是美國法瑪西亞普強公司創 制的第一個動物專用的頭孢菌素類抗生素。我國現已仿制成功，即將批準生產。 其抗菌譜廣、抗菌活性強，對臨床及標準菌株均有較強抗菌活性，自從1988年 被FDA批準用于治療牛的呼吸系統感染以來，因其優良的抗菌活性及體內動力 學過程，現在國內外獸醫臨床治療上的應用日趨廣泛。
在制劑方面，國外制劑有注射用頭孢噻呋鈉和鹽酸頭孢噻呋油混懸注射劑， 國內07年己批準頭孢噻呋鈉原料和鹽酸頭孢噻呋油混懸注射劑生產，但國內外 未見到復方鹽酸頭孢噻呋油混懸注射劑專利，尚未發布質量標準。

發明內容
本發明的目的就在于提供一種復方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝。 本發明的目的可通過以下措施來實現
本發明復方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝如下
(1) 、將中性大豆油100士2mL，經過濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中 加熱至115. 5-126. 5°C，滅菌30分鐘-1小時后，取出20-32 mL放冷至60 80 。C，加硬脂酸鋁2士0.2克于其中，配成6%-10%的凝膠，并加溫至110-120°C， 保持30分-l小時，用已過濾、滅菌的大豆油稀釋成2±0.2%的油膠，再過濾， 備用；
(2) 、按配方取鹽酸頭孢噻呋5±0.5克與舒巴坦2.5±0.25克，，并將其 與30-40mL油膠混合，研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.05-0.07克，直至研勻； 之后，將研好的鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦轉移到量筒中，并加油膠30-40mL，在油 膠溫度不低于70-8(TC時，將苯甲醇l土O. lmL、司盤_80 0. 15-0. 2克、維生素 E 0.15-0. 3克加入量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至100士2ml.再將定量好的 溶液在攪拌器中攪拌30-45分，將其充分混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝瓶中 封口，即得。
本發明制備方法的配方如下 100mL混懸液主要成分 大豆油 100士2mL鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦(5±0.5克/2.5±0.25克)
磷脂0. 05-0. 07克
硬脂酸鋁2.0士0.2g
Span-80 0. 15-0. 2g
苯甲醇1±0. lmL
維生素E 0.15-0. 3克
本發明優選的復方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝如下
(1) 、將中性大豆油100士2mL，經3號垂熔玻璃濾器或玻璃漏斗、玻璃濾 球或玻璃濾球棒過濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱至120-126. 5°C，滅 菌30-45分后取出25-32 mL放冷至60 80°C，加硬脂酸鋁2±0. 2克于其中， 配成6. 25%-8%的凝膠，并加溫至115-120°C，保持30 -45分，用己過濾、滅菌 的大豆油稀釋成2士0.2。^的油膠，3號垂熔玻璃漏斗或玻璃濾球或玻璃濾球棒
過濾賃備用5
(2) 、按處方取鹽酸頭孢噻呋5±0.5克/舒巴坦/2.5±0.25克，二者重量 比2/1，并將其與30-35mL油膠混合，在研缽中研磨，邊研磨邊加入卵磷脂 0.05-0. 06克，直至研勻；之后，將研好的鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦轉移到量筒中， 并加油膠30-40mL，在油膠溫度不低于70-80。C時，將苯甲醇l士O. lmL、司盤_ 80 0. 15-0. 2克、維生素E 0. 15-0. 3克加入量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至 100土2ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌30-45分，將其充分混勻；最后將 溶液邊攪拌邊分裝于滅菌干燥的安瓿中熔封或100 mL玻璃瓶中封口，即得。
具體實施例方式
本發明以下結合實施例作以詳細的描述 實施例1
本發明復方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝如下
(1) 、將中性大豆油98mL，經過濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱 至115.5r，滅菌30分鐘后，取出20 mL放冷至6(TC，加硬脂酸鋁1. 8克于其 中，配成6%的凝膠，并加溫至11(TC，保持30分，用己過濾、滅菌的大豆油稀 釋成1.8。^的油膠，再過濾，備用；
(2) 、按配方取鹽酸頭孢噻呋4.5克與舒巴坦2.25克，，并將其與30mL油 膠混合，研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.05克，直至研勻；之后，將研好的鹽酸 頭孢噻呋/舒巴坦轉移到量筒中，并加油膠30mL，在油膠溫度不低于7(TC時，將 苯甲醇O. 9mL、司盤_80 (span-80其他同)0. 15克、維生素E 0. 15克加入 量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至98ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌30分，將其充分混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝瓶中封口，即得。
實施例2
復方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝如下
(1) 、將中性大豆油99mL，經過濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱 至118。C，滅菌35分鐘后，取出23mL放冷至65。C，加硬脂酸鋁1. 9克于其中， 配成7%的凝膠，并加溫至112t:，保持35小時，用已過濾、滅菌的大豆油稀釋 成1.9%的油膠，再過濾，備用；
(2) 、按配方取鹽酸頭孢噻呋4.8克與舒巴坦2.3克，，并將其與35mL油 膠混合，研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.055克，直至研勻；之后，將研好的鹽 酸頭孢噻呋/舒巴坦轉移到量筒中，并加油膠35mL，在油膠溫度不低于75°。時， 將苯甲醇0.9mL、司盤一80: 0. 16克、維生素E 0. 16克加入量筒中，邊加邊 攪拌，用油膠加至99ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌35分，將其充分混 勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝瓶中封口，即得。
實施例3、
復方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝如下 '
(1) 、將中性大豆油100mL，經過濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加 熱至12(TC，滅菌45分鐘后，取出28mL放冷至7(TC，加硬脂酸鋁2克于其中， 配成8%的凝膠，并加溫至118"，保持45分，用已過濾、滅菌的大豆油稀釋成 2%的油膠，再過濾，備用；
(2) 、按配方取鹽酸頭孢噻呋5克與舒巴坦2. 5克，，并將其與38mL油膠 混合，研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.06克，直至研勻；之后，將研好的鹽酸頭 孢噻呋/舒巴坦轉移到量筒中，并加油膠37mL，在油膠溫度不低于78。C時，將 苯甲醇lmL、司盤一80: 0. 18克、維生素EO. 18克加入量筒中，邊加邊攪拌， 用油膠加至100ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌40分，將其充分混勻；最 后將溶液邊攪拌邊分裝瓶中封口，即得。
實施例4、
復方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝如下
(1) 、將中性大豆油101mL，經過濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加 熱至124.5。C，滅菌50分鐘后，取出30 mL放冷至75。C，加硬脂酸鋁2. 1克于 其中，配成9%的凝膠，并加溫至119'C，保持50分，用已過濾、滅菌的大豆油 稀釋成2. 1%的油膠，再過濾，備用；
(2) 、按配方取鹽酸頭孢噻呋5. 3克與舒巴坦2. 6克，，并將其與38mL油 膠混合，研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.065克，直至研勻；之后，將研好的鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦轉移到量筒中，并加油膠38mL，在油膠溫度不低于79'C時， 將苯甲醇l. 05mL、司盤一80: 0. 19克、維生素E 0. 28克加入量筒中，邊加 邊攪拌，用油膠加至101ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌43分，將其充分 混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝瓶中封口，即得。 實施例5、
復方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝如下
(1) 、將中性大豆油102mL，經過濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加 熱至126. 5°C，滅菌1小時后，取出32 mL放冷至80°C，加硬脂酸鋁2. 2克于 其中，配成10%的凝膠，并加溫至12(TC，保持1小時，用已過濾、滅菌的大豆 油稀釋成2.2%的油膠，再過濾，備用；
(2) 、按配方取鹽酸頭孢噻呋5.5克與舒巴坦2.75克，，并將其與40mL油 膠混合，研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.07克，直至研勻；之后，將研好的鹽酸 頭孢噻呋/舒巴坦轉移到量筒中，并加油膠30-40mL，在油膠溫度不低于80°C 時，將苯甲醇l. lmL、司盤一80: 0.2克、維生素E 0. 3克加入量筒中，邊加 邊攪拌，用油膠加至102ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌45分，將其充分 混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝瓶中封口，即得。
實施例6
復方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝的配方如下
100mL混懸液主要成分
大豆油 100土2mL
鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦(5±0.5克/2.5±0.25克)
磷脂0. 05-0. 07克
硬脂酸鋁2.0士0.2g
Span-80 0. 15-0. 2g
苯甲醇l士0.1mL
維生素E 0.15-0. 3克
其余成分為現有常規成分，制備方法同實施例1。
復^頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝方法如下 (1)、將中性大豆油100士2mL，經3號垂熔玻璃濾器或玻璃漏斗、玻璃濾 球或玻璃濾球棒過濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱至120-126. 5'C，滅 菌30-45分后取出25-32 mL放冷至60 80°C,加硬脂酸鋁2±0. 2克于其中， 配成6.25%-8%的凝膠，并加溫至115-120°C，保持30 -45分，用已過濾、滅菌的大豆油稀釋成2±0.2。％的油膠，3號垂熔玻璃漏斗或玻璃濾球或玻璃濾球棒 過濾，備用；
(2)、按處方取鹽酸頭孢噻呋5±0.5克/舒巴坦/2.5±0.25克，二者重量 比2/1，并將其與30-35mL油膠混合，在研缽中研磨，邊研磨邊加入卵磷脂 0.05-0. 06克，直至研勻；之后，將研好的鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦轉移到量筒中， 并加油膠30-40mL，在油膠溫度不低于70-8(TC時，將苯甲醇l土O. lmL、司盤_ 80 0. 15-0.2克、維生素E 0. 15-0. 3克加入量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至 100士2ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌30-45分，將其充分混勻；最后將 溶液邊攪拌邊分裝于滅菌干燥的安瓿中熔封或IOO mL玻璃瓶中封口，即得。
其中個參數一般應分別取兩個端值和多個中間值，并應根據實際需要設定即可。
權利要求
1、一種復方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝，其特征在于其制備工藝如下(1)、將中性大豆油100±2mL，經過濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱至115.5-126.5℃，滅菌30分鐘-1小時后，取出20-32mL放冷至60～80℃，加硬脂酸鋁2±0.2克于其中，配成6％-10％的凝膠，并加溫至110-120℃，保持30分-1小時，用已過濾、滅菌的大豆油稀釋成2±0.2％的油膠，再過濾，備用；(2)、按配方取鹽酸頭孢噻呋5±0.5克與舒巴坦2.5±0.25克，，并將其與30-40mL油膠混合，研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.05-0.07克，直至研勻；之后，將研好的鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦轉移到量筒中，并加油膠30-40mL，在油膠溫度不低于70-80℃時，將苯甲醇1±0.1mL、司盤-80 0.15-0.2克、維生素E0.15-0.3克加入量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至100±2ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌30-45分，將其充分混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝瓶中封口，即得。
2、 根據權利要求1所述的復方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝，其特征在于所述制備方法的配方如下100mL混懸液主要成分 大豆油 100土2mL鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦(5±0.5克/2.5±0.25克)磷脂0. 05-0. 07克硬脂酸鋁2.0士0.2gSpan-80 0. 15-0. 2g苯甲醇1±0. lmL維生素E 0. 15-0. 3克。
3、 根據權利要求1所述的復方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝，其特征在 于所述制備方法如下(1)、將中性大豆油100土2mL，經3號垂熔玻璃濾器或玻璃漏斗、玻璃濾球 或玻璃濾球棒過濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱至120-126. 5°C，滅菌 30-45分后取出25-32 mL放冷至60 80°C，加硬脂酸鋁2±0. 2克于其中，配 成6.25%-8%的凝膠，并加溫至115-120。C，保持30 -45分，用已過濾、滅菌的 大豆油稀釋成2±0.2%的油膠，3號垂熔玻璃漏斗或玻璃濾球或玻璃濾球棒過 濾，備用；(2)、按處方取鹽酸頭孢噻呋5±0.5克/舒巴坦/2.5±0.25克，二者重量比 2/1，并將其與30-35mL油膠混合，在研缽中研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0. 05-0. 06 克，直至研勻；之后，將研好的鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦轉移到量筒中，并加油 膠30-40mL，在油膠溫度不低于70-8CTC時，將苯甲醇1±0. lmL、司盤一80 0.15-0. 2克、維生素E 0.15-0. 3克加入量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至100 土2ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌30-45分，將其充分混勻；最后將溶 液邊攪拌邊分裝于滅菌干燥的安瓿中熔封或100 mL玻璃瓶中封口，即得。
全文摘要
本發明公開了一種復方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝，其制備工藝如下(1)將中性大豆油，經過濾，加熱，滅菌放冷，加硬脂酸鋁于其中，配成凝膠，用已過濾、滅菌的大豆油稀釋成2±0.2％的油膠，3號垂熔玻璃漏斗過濾，備用；(2)按處方取鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦，并將其與油膠混合，研磨，加入卵磷脂，直至研勻；之后，將研好的鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦轉移到量筒等步驟即得。本發明由于采用上述制備方法，其與頭孢噻呋單方制劑相比，本專利產品的最大優點是復方頭孢噻呋油混懸注射劑對耐單方頭孢噻呋的細菌有抗菌活性，即可有效治療產生超廣譜酶(ESBLs)的細菌感染。
文檔編號A61K9/00GK101406447SQ20071018974
公開日2009年4月15日 申請日期2007年10月12日 優先權日2007年10月12日
發明者司紅彬, 潘玉善, 胡功政, 娟 莫 申請人:河南農業大學