專利名稱：白藜蘆醇與胡椒堿聯(lián)用用于制備治療抑郁癥藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及白藜蘆醇與胡椒堿聯(lián)用的一種新用途，特別是涉及用于制備治療抑郁癥藥物的用途。
背景技術(shù)：
抑郁癥是一種嚴(yán)重影響身心健康的情感障礙性精神疾病。隨著人們生存和發(fā)展壓力日益增加，抑郁癥已成為現(xiàn)代社會的常見病。重度抑郁癥患者表現(xiàn)為腦內(nèi)單胺神經(jīng)遞質(zhì)特別是去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-HT)反射性地改變。目前，藥物治療是對抑郁癥治療的首選選擇。臨床上有幾種典型的抗抑郁藥都是通過提高單胺類物質(zhì)水·平如5-HT、NE發(fā)揮抗抑郁作用。但是大多數(shù)藥物都具有不良反應(yīng)，而且治療效果不是很好。所以，對藥物的有效性和安全治療因素的研究顯得意義重大。由于中國傳統(tǒng)藥用植物具有良好的順應(yīng)性和溫和的副作用，被廣泛應(yīng)用于精神疾病的治療。在我國的歷史中，虎杖是一種對精神疾病具有良好治療作用的植物。其主要有效成分反式白藜蘆醇具有多種藥理活性，如改善學(xué)習(xí)記憶、抗炎、抗氧化及神經(jīng)保護(hù)等。研究顯示，反式白藜蘆醇具有抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的單胺氧化酶(MAO)活性的能力。MAO是線粒體同工酶，可特異性催化代謝單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，如5-HT、NE、DA及其他微量胺類物質(zhì)。MAO抑制劑對一些神經(jīng)精神疾病有很好的治療作用，比如情緒障礙、帕金森綜合癥等。近期對大鼠的研究顯示，反式白藜蘆醇可抑制大鼠腦內(nèi)NE和5-HT的再攝取。但是反式白藜蘆醇是否是通過對MAO活性的抑制，進(jìn)而增加腦內(nèi)胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平尚無定論。胡椒堿是“香料之王”胡椒中的主要活性化學(xué)物質(zhì)，屬于桂皮酰胺生物堿，胡椒堿的藥理作用較為廣泛，具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用，是一種生物活性增強劑，同時對慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調(diào)有一定的調(diào)節(jié)作用。胡椒堿與一些多酚類化合物合用，可以明顯提高多酚類化合物的生物利用度，使低劑量的多酚類化合物表現(xiàn)出很強的藥理活性。多數(shù)多酚類化合物具有抑制單胺氧化酶的作用，將多酚類化合物與胡椒堿聯(lián)合應(yīng)用，可以作用于抑郁癥發(fā)生的不同病理過程，以達(dá)到降低用藥劑量，提高藥物療效的目的，為開發(fā)新一代高效低毒的天然抗抑郁藥提供新的思路。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的提供白藜蘆醇與胡椒堿聯(lián)用的一種新用途。經(jīng)過動物實驗發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇與胡椒堿聯(lián)用具有較好的抗抑郁作用，是一種較有發(fā)展前途的天然抗抑郁劑，可用于制備治療抑郁癥的藥物。
具體實施例方式以下通過實施例說明本發(fā)明實施例I :小鼠懸尾實驗，強迫游泳實驗，自主活動實驗，PCPA實驗，利血平實驗I、受試藥物
名稱白藜蘆醇(Resveratrol)、胡椒喊(Piperine)性狀白黎蘆醇，類白色精細(xì)粉末，氣特殊，味淡，從虎杖中提取胡椒喊，白色晶體粉末來源購自陜西森弗生物技術(shù)有限公司，純度為98%藥物配制胡椒堿用O. 5%羧甲基纖維素鈉溶解，配成2. 5mg/kg,按O. lml/10g劑量進(jìn)行小鼠腹腔注射。白藜蘆醇用O. 5%羧甲基纖維素鈉 溶解，分別配成1.25mg/kg，
2.5mg/kg, 5mg/kg, 10mg/kg, 20mg/kg 五個劑量,按 O. lml/10g 劑量進(jìn)行小鼠灌胃口服。2、對照藥物鹽酸丙咪嗪(imipraminehydrochloride)、氟西汀(fluoxetinehydrochloride) > PCPA(p-chlorophenylalanine HCl):購自美國 Sigma 公司。使用前將丙咪嗪與氟西汀用雙蒸水配制成10mg/kg濃度,PCPA用雙蒸水配制成300mg/kg濃度,按上述規(guī)格給予小鼠腹腔注射。利血平(Reserpine):購自中國藥品生物制品檢定所。使用前用I %冰醋酸配制成2. 5mg/kg濃度，按上述劑量給予小鼠皮下注射3、動物及分組ICR雄性小鼠，體重20_24g。溫州醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供。動物隨機分成7組，對照組胡椒堿2. 5mg/kg,五個劑量組胡椒堿2. 5mg/kg+白藜蘆醇I. 25mg/kg, 2. 5mg/kg, 5mg/kg, 10mg/kg, 20mg/kg以及陽性對照藥組丙咪嗪組,每組12只。4、實驗方法①小鼠懸尾實驗根據(jù)文獻(xiàn)(Steru,L.，Chermat, R.，Thierry, B.，and Simon,P. (1985)The Tail Suspension Test A New Method for Screening Antidepressants inMice. Psychopharmacology (Berl) 85 :367-370.)進(jìn)行。用膠布在距小鼠尾端 Icm處固定,并懸掛于離地50cm處。開始時，小鼠掙扎活動，一段時間后因絕望而靜止不動，觀察6min內(nèi)實驗動物行為，并記錄后4min內(nèi)累計的不動時間。②小鼠強迫游泳實驗根據(jù)文獻(xiàn)(Porsolt, R. D. , Bertin, A. , andJalfre, Μ. (1977)Behavioral Despair in Mice APrimary Screening Test forAntidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther 229 :327-336.)進(jìn)行。于測試前 24h,將小鼠置于玻璃容器內(nèi)(高25cm ;直徑IOcm ;水深I(lǐng)Ocm ;水溫24± 1°C )訓(xùn)練15min。小鼠放入水中即開始游泳，一段時間后因絕望而漂浮不動，當(dāng)小鼠停止掙扎，浮在水中，只做一些必要的動作保持頭部浮于水面上，即視為不動時間。觀察6min內(nèi)實驗動物行為，計后4min不動時間。③小鼠自發(fā)活動依照文獻(xiàn)(Xu,Y. ,Ku, B. S. ,Yao, H. Y. ,Lin, Y. H.，Ma，X. ,Zhang,Y. H. et al. (2005)Antidepressant Effects of Curcumin in the Forced Swim Test andOlfactory Bulbectomy Models of Depression in Rats. Pharmacol Biochem Behav 82 200-206.)進(jìn)行。將小鼠置于自發(fā)活動測試儀內(nèi)，內(nèi)置攝像頭紀(jì)錄小鼠活動。先放入適應(yīng)5min后,記錄IOmin內(nèi)小鼠的活動次數(shù)。④PCPA 實驗依照文獻(xiàn)(Redrobe, J. P.，Bourin, M.，Colombel, M. C.，and Baker,G.B. (1998)Psychopharmacological Profile of the Selective Serotonin ReuptakeInhibitor,Paroxetine Implication of Noradrenergic and Serotonergic Mechanisms.J Psychopharmacol 12:348-355.)進(jìn)行。連續(xù) 3 天，每天注身寸一次 PCPA (300mg/kg)。至第4日，給予胡椒堿、白藜蘆醇或氟西汀60min和30min后，分別進(jìn)行強迫游泳和懸尾測試。⑤利血平實驗根據(jù)文獻(xiàn)(Bourin,M. , Poncelet, M. , Chermat, R. , andSimon, P. (1983)The Value of the Reserpine Test in Psychopharmacology.Arzneimittelforschung 33 :1173-1176.)進(jìn)行。將小鼠皮下注射 2. 5mg/kg 利血平。給藥前測定肛溫作為基礎(chǔ)體溫，給藥后4h測定體溫下降情況。眼瞼下垂于給藥后O. 5h，Ih測定，并根據(jù)以下要求評分0，眼睛完全睜開；1，1/4閉眼；2，1/2閉眼；3，3/4閉眼；4，完全閉眼。5、數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理結(jié)果數(shù)據(jù)用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)誤表示，用SPSS13. O統(tǒng)計軟件，選用單因素方差分析(one-wayANOVA),組間差異比較用 Dunnett’ s test 檢驗。6、結(jié)果統(tǒng)計①小鼠懸尾實驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.白藜蘆醇與胡椒堿聯(lián)用用于制備治療抑郁癥藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聯(lián)合用藥，白藜蘆醇與胡椒堿聯(lián)用用于治療抑郁癥。經(jīng)過動物實驗證明，具有較好的抗抑郁作用，是一種較有前途的天然抗抑郁藥劑，可用于制備治療抑郁癥的藥物。
文檔編號A61P25/24GK102973563SQ20111026973
公開日2013年3月20日 申請日期2011年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月7日
發(fā)明者潘建春, 徐英 申請人:溫州醫(yī)學(xué)院