專利名稱：一種用于口服的達非那新或其藥用鹽的藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種用于口服的藥物制劑，即達非那新或其藥用鹽和藥用輔料制備的用于口服的藥物制劑。
背景技術：
膀胱過動癥(overactive bladder，簡稱OAB)是以尿頻(Frequency)、尿急(Urgency)和急迫性尿失禁(Urge Incontinence)為主要癥狀的綜合征，全世界大約5千萬-1億人口患有膀胱過動癥，膀胱過動癥一般沒有神經源性損傷或疾病，可由膀胱的快速充盈、體位改變、甚至行走、咳嗽誘發，男女均可發生，多好發于女性，男性的發生率隨著年齡的增長而升高，是一種常見和令人痛苦的疾病。根據病因的不同，急迫性尿失禁又可分為運動急迫性尿失禁和感覺急迫性尿失禁。造成運動急迫性尿失禁的原因有1.膀胱以下尿路梗阻；2.神經系統疾?。?.原因不明的原發性運動急迫性尿失禁。引起感覺急迫性尿失禁的原因有非特異性細菌性膀胱炎、結核性膀胱炎、間質性膀胱炎、放射性膀胱炎、浸潤性膀胱腫瘤、膀胱結石、膀胱異物、女性尿道綜合征和萎縮性陰道炎等。這類尿失禁除了有上述典型癥狀外，還有下腹部及會陰部或腰背部疼痛不適以及由原發疾病引起的血尿和膿尿等表現。尤其是隨著我國老齡化社會的到來，老年人口不斷增多，使老年性尿失禁的發病人數相對上升。雖然尿失禁并不引起器質性病變，但嚴重影響了患者的生活質量，并造成巨大的心理壓力，影響患者在社會中的正常交往，被稱為“社交癌”。
目前OAB確診后以藥物治療為主。目前使用的藥物以抗膽堿(anticholinergicsagent)藥物為主，因其可以有效抑制膀胱迫尿肌之不自主收縮，改善頻尿、尿急及尿失禁等癥狀。如阿托品、奧昔布寧等，藥物效果明顯但口干、咽痛、支氣管痙攣和心率快等副作用大，難以長期服用；托特羅定(舍尼亭)，副作用較小但部分病人效果不理想；另外西米替丁、膀胱靈等，效果較前兩類略差。
毒蕈堿受體(M受體)拮抗劑是治療OAB最常使用的藥物。因為在膀胱充盈期，無論是通常的排尿過程，還是患者逼尿肌不隨意收縮，都主要通過M受體間接完成。毒蕈堿受體發現至今共有五種不同亞型(M1-M5)存在于人體各組織器官中。M1存在于胃壁細胞，M2存在于腦組織、平滑肌細胞，M3存在于心臟、及外分泌腺(如唾腺)中，M4及M5則于神經元中發現。膀胱中主要存在M2及M3兩種接受體，數量M2多于M3。含量較少的M3受體由于主導膀胱逼尿肌的收縮，被公認為與膀胱過動癥密切相關。達非那新或其藥用鹽系一種有效的毒蕈堿受體拮抗劑，通過阻斷M3受體來發揮作用，有助于減少尿失禁發作、增加膀胱儲尿量、減少尿頻次數、降低尿急相關的排尿壓力和急迫性，并且副作用較小，特別適合病人的用藥的依從性，因此，以達非那新或其藥用鹽為原料開發新藥，是醫藥科研工作者的工作重點。
中國專利申請號為96196977.6公開了以達非那新或其藥用鹽為原料制備的緩釋制劑，該專利公開了分別采用基質包埋技術、主藥存在于多微粒的芯中的技術、水溶性包衣釋放技術、半透性包衣釋放技術、非滲透性包衣提供的小孔釋放技術等相關緩釋制劑技術，使得至少10％重量的達非那新或其藥用鹽輸送到回盲腸接點和直腸之間的胃腸道部分，該專利說明書中公開了達非那新通過肝臟代謝產物對M1受體的作用要強于M3受體，因此需要較慢的釋放速率，但該專利只是在藥物延緩釋放方面下足了功夫，雖然可以避免副作用，但通過該專利制備的緩釋制劑，需要很長時間才能起效，因此，對病人在等待藥效發揮的較長時間內，對藥物的有效性產生了巨大懷疑，甚至喪失了患者對使用該藥治療病癥的信心，另外，患者在服藥后起效前的長時間內，不能使用另外藥物(會產生聯合用藥的不良反應)或治療方法進行治療，會給病人帶來一定程度的痛苦。

發明內容
基于上述原因，我們科研人員通過長期的研究發現，達非那新或其藥用鹽制備的制劑的不同時間的釋放度大小，對起效時間、副作用大小有著密切的關系，釋放度符合一定的要求，即制劑在1小時釋放度為8％-25％；8小時釋放40％-70％，24小時釋放大于等于70％且小于100％，而制備符合上述釋放度要求的制劑，需要對藥用輔料，特別是對主藥釋放具有影響作用的藥用輔料，比如基質、離子交換樹脂等輔料；通過大量的實驗研究，我們意外的發現，在制備制劑時加入一定量的具有速釋作用的藥用輔料，同時保持一定量的緩釋輔料，即先將主藥進行速釋達到起效快的目的，再通過緩釋作用，繼續維持藥效的同時，避免藥物的不良反應，以期發揮達非那新或其藥用鹽的藥理作用。
本申請通過以下技術方案實現的。
一種口服給藥的藥物制劑，包括片劑、膠囊劑、微丸劑，它包含達非那新或其藥用鹽和藥用輔料，其特征在于達非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.4-1.2，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶5.5-17。
其中藥用輔料還包括填充劑和潤滑劑。
其中優選達非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.5 1。
其中優選達非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶1.02。
其中優選達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶7.17。
其中優選達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.37。
其中片劑、膠囊劑、微丸劑1小時釋放度為8％-25％；8小時釋放度40％-70％，24小時釋放度大于等于70％且小于100％。
一、含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鈉(NaH2P04·2H20)1.56g，加水適量溶解，加三乙胺2.5ml，加水至1000ml，搖勻，用磷酸調pH值至3.6，即得)(55∶45)為流動相；檢測波長為230nm。理論板數按達非那新計峰不低于2000；達非那新或其藥用鹽峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。
測定法 取本申請制劑，精密稱定，研細，精密稱取細粉適量(約相當于達非那新7.5mg)，置100ml量瓶中，加乙醇10ml超聲使溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取達非那新或其藥用鹽對照品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算，并將計算結果乘以0.8406，即得。
二、釋放度的測定取申請制劑，照釋放度測定法(中國藥典2005版二部附錄X D第一法)，采用溶出度測定法(附錄中國藥典2005年版二部附錄X C)第一法的裝置，釋放介質為水900ml，轉速為每分鐘100轉，依法操作，在1小時、8小時、24小時分別取溶液5ml，濾過，續濾液作為供試品溶液。精密稱取達非那新或其藥用鹽對照品約10mg，置100ml量瓶中，加乙醇10ml超聲使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。分別量取供試品溶液、對照品溶液各20μl，照含量測定項下的色譜條件測定，按外標法以峰面積計算每片在不同時間點的釋放度。
實驗結果本申請片劑、膠囊劑、微丸劑1小時釋放度為8％-25％；8小時釋放40％-70％，24小時釋放大于等于70％且小于100％。
三、藥用輔料的初步選擇實驗方案方案1達非那新或其藥用鹽，填充劑、潤滑劑，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種，制備成制劑。
方案2中國專利申請號為96196977.6實施例2制備的制劑。
方案3中國專利申請號為96196977.6實施例3制備的制劑。
實驗方法取上述制劑，按照本申請釋放度測定方法進行檢測分析，得到實驗結果見表1表1不同實驗方案制劑的釋放度

實驗結論我們研究確定，制劑1小時的釋放度不應低于8％，低于8％起效時間會延長，但也不能大于25％，大于25％時藥物會代謝較快，產生一定的副作用；同理要監測8、24小時的釋放度，8小時的釋放度應保持在40％-70％范圍內，24小時小時釋放度應保持在大于等于70％且小于100％；上述實驗結果表明，方案1和方案3雖然具有很好的緩慢釋放的效果，但在1小時時釋放度較小，不符合要求，而方案2又釋放太快，沒有達到緩釋的作用，因此，上述制劑是不符合提高的質量要求的，需要對藥用輔料進一步研究。
四、藥用輔料選擇實驗在研究過程中，科研人員在研究中意外的發現在輔料中加入具有速釋作用的藥用輔料，可以符合要求，但需要通過調整主藥與速釋作用的輔料、緩釋作用的輔料比例，以達到符合提高的質量標準的要求，下面我們通過驗證實驗加以確定。
方案1達非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.4，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶5.5。
方案2達非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶1.2，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶17。
方案3達非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.51，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為7.17。
方案4達非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶1.02，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.37。
方案5達非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.47，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶6.10方案6達非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶1.10，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶16.5。
方案7達非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.51，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶7.94方案8達非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.49，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶7.17方案9達非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶1.02，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.55方案10達非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.99，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.37。
實驗方法取上述制劑，按照本申請釋放度測定方法進行檢測分析，得到實驗結果見表2表2同實驗方案制劑的釋放度

實驗結論上述實驗表明，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.4-1.2，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶5.5-17，按照上述要求制備的制劑符合提高的質量標準；其中優選達非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.51；其中優選達非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶1.02；其中優選達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶7.17；達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.37。
五、藥理實施例體外研究毒蕈堿受體親和力的體外研究本實驗研究了達非那新或其藥用鹽，UK-148(達非那新的羥化代謝物)和993(達非那新的羥化代謝物)及阿托品對于離體組織的毒蕈堿受體拮抗作用以及對人類毒蕈堿受體亞型結合的3H-奎寧環基苯甲酸酯的拮抗作用，以評價其對特殊的毒蕈堿受體亞型的親和力。達非那新或其藥用鹽是一種強有力的，毒蕈堿M3受體競爭性拮抗劑，M3受體介質由平滑肌中提取。在體外，達非那新或其藥用鹽對于回腸的的活性要比膀胱和氣管強5倍。達非那新或其藥用鹽對于卡巴可(M2-受體作用物)誘導的幾內亞豬離體右心房心率下降的拮抗作用要比阿托品弱17倍。達非那新的羥化代謝物，UK-148,933，也是一種強有力的毒蕈堿受體拮抗劑。達非那新或其藥用鹽取代用中國倉鼠卵巢細胞表達出的人類毒蕈堿M3受體亞型中的3H-QNB的PKi值為8.77。而對M1(PKi＝7.07)，M2(PKi＝6.59)，M4(PKi＝8.13)，M5(PKi＝8.09)亞型親和力要明顯降低。與之對照，阿托品對于這些克隆的人類毒蕈堿受體亞型(pki范圍由8.57到9.27)的親和力無顯著區別。
體內研究達非那新或其藥用鹽對烏拉膽堿誘導的麻醉犬平滑肌反應的拮抗作用本實驗利用麻醉犬模型檢查了達非那新或其藥用鹽以3到100μg/kg劑量靜注后，對烏拉膽堿誘導的膀胱收縮、流涎癥及小腸運動的拮抗作用。達非那新或其藥用鹽對烏拉膽堿誘導的膀胱收縮、流涎癥及小腸運動的拮抗作用具有劑量依賴性。達非那新或其藥用鹽對流涎癥拮抗的ED50要高于對膀胱收縮或小腸運動拮抗的ED50。當給藥劑量≤100μg/kg，基礎心率沒有受到影響。阿托品對于烏拉膽堿誘導的膀胱收縮、流涎癥及小腸運動的拮抗作用也有劑量依賴性，然而當給藥劑量為30μg/kg時心率即升高143.1％，達非那新或其藥用鹽對于心率的影響要小于阿托品，而達非那新或其藥用鹽對M3受體的選擇性要遠高于M2受體(作用于心臟)。靜脈注射達非那新或其藥用鹽(0.1到30μg/kg/分鐘)及阿托品(0.1到1μg/kg/分鐘)對烏拉膽堿誘導的膀胱收縮、流涎癥及小腸運動的拮抗作用相似。
以下是達非那新或其藥用鹽及阿托品，通過麻醉犬靜脈途徑，對烏拉膽堿誘導的膀胱收縮、流涎癥及小腸運動的拮抗作用及對基礎心率的影響

以下是達非那新或其藥用鹽及阿托品，通過麻醉犬靜脈注射的途徑，對烏拉膽堿誘導的膀胱收縮、流涎癥及小腸運動的拮抗作用及對基礎心率的影響。

達非那新或其藥用鹽對麻醉犬刺激骨盆神經引起的膀胱收縮及刺激下頜下腺管引起的唾液分泌的抑制作用實驗本實驗測量了達非那新或其藥用鹽對麻醉犬由電刺激骨盆神經引起的膀胱收縮及電刺激下頜下腺管引起的唾液分泌的抑制作用。如下表所示，達非那新或其藥用鹽靜脈注射給藥后對以上反應的抑制呈劑量依賴性。當給藥劑量≤300μg/kg時，未觀察到基礎心率上升50％。阿托品對以上反應的抑制也呈劑量依賴性，然而當給藥劑量達到12.2μg/kg時，即觀察到基礎心率上升50％。達非那新或其藥用鹽的效力要小于阿托品。而達非那新或其藥用鹽對M3受體亞型的選擇性要遠高于M2受體亞型。達非那新或其藥用鹽的羥化代謝物，UK-148,993，對以上反應的抑制與達非那新或其藥用鹽相似也呈劑量依賴性。UK-148,993以133.7μg/kg給藥時，會使心率上升50％，盡管它對M3受體的選擇性更強一些。
以下是阿托品、達非那新或其藥用鹽、UK-148,993通過靜脈注射給藥對于麻醉犬由電刺激骨盆神經膀胱分支引起的收縮及由電刺激下頜下腺管引起的唾液分泌的抑制作用。

達非那新或其藥用鹽對非麻醉比格犬烏拉膽堿誘導的膀胱容積減小的影響實驗達非那新或其藥用鹽以0.3-3mg/kg的劑量口飼給藥會抑制由烏拉膽堿誘導的非麻醉比格犬膀胱容積的減小，其ED50值為0.6mg/kg，阿托品的作用更強，其ED50值為0.03mg/kg。
達非那新或其藥用鹽對麻醉比格犬縮膽囊素刺激的小腸及結腸(大腸)平滑肌的影響實驗通過對麻醉比格犬給藥衡量達非那新或其藥用鹽對CCK-誘導的小腸及結腸運動性上升的影響作用。CCK以75-100ng/kg/分鐘的速度靜脈灌注9分鐘，達非那新或其藥用鹽對CCK-誘導的小腸及結腸運動性的上升抑制作用的ED50值分別為0.34及0.38μg/kg/分鐘。當達非那新或其藥用鹽的灌注量≤10μg/kg/分鐘時對平均動脈壓、心率、左心室心縮壓、心臟收縮力、心臟輸出量、血管總外圍阻力，PR期間及心電圖(ECG)參數無影響。而以30μg/kg/分鐘灌輸可以使心率上升(ED150＝26μg/kg/分鐘)、心輸出量上升(+42％)及總外圍阻力反射性下降(-26％)；而對平均動脈血壓、心臟收縮力、PR期間及心電圖(ECG)參數無影響。靜脈灌注阿托品對CCK-誘導的小腸及結腸運動性的上升抑制作用的ED50值分別為0.63及0.8μg/kg/分鐘；而在此區間亦觀察到血液動力學參數變化(如心率的ED150＝0.68μg/kg/分鐘)。達非那新或其藥用鹽藥效強于阿托品并且對M3受體的選擇性要高于阿托品。
達非那新或其藥用鹽對于非麻醉比格犬食物刺激的小腸運動性的影響實驗本實驗評價了達非那新或其藥用鹽對非麻醉比格犬由食物刺激引起的小腸運動性上升的抑制作用。達非那新或其藥用鹽以0.03-0.3mg/kg劑量口飼給藥時會對食物誘導的小腸運動性增加起到40-75％的抑制作用，最大活性出現在給藥后60-90分鐘。口服ED50值為0.1mg/kg。阿托品以0.03-0.3mg/kg劑量口飼給藥也會對小腸運動性的增加產生抑制作用，給藥后30分鐘表現出最大活性，口服ED50值為0.04mg/kg。達非那新或其藥用鹽及阿托品以0.3mg/kg劑量給藥時，其對食物刺激反應的抑制作用延遲出現在給藥后3小時。在第二套實驗方案中，達非那新或其藥用鹽以0.1mg/kg/天的劑量口飼給非麻醉犬10天時間以評價其在第1，4，7及10天對由食物刺激引起的小腸運動性增加的作用。每天由食物刺激引起的小腸運動性增加被抑制了40-50％，表明達非那新或其藥用鹽重復劑量給藥對于平滑肌的影響無耐受性或蓄積性。以放射性元素在糞便中出現為標志，表明食物通過整個胃腸道所用的時間沒有受到影響。
達非那新或其藥用鹽對非麻醉比格犬胃排空時間的影響實驗本實驗測量了達非那新或其藥用鹽應用于非麻醉比格犬對液體食物的排空率的影響。阿托品以0.1及0.3mg/kg給藥時對胃排空的抑制率分別為30及45％，ED50值為0.26mg/kg。達非那新或其藥用鹽以3mg/kg給藥時對胃排空的抑制率為56％，而在0.3及1mg/kg給藥時無影響?？诜﨓D50值為0.1mg/kg，是對食物誘導的小腸運動性增加具有抑制性劑量的30倍。
達非那新或其藥用鹽對大鼠胃腸動力的影響實驗達非那新或其藥用鹽以口服劑量0.3-3mg/kg大鼠給藥，會輕度減少碳粉在小腸中通過的距離，達非那新或其藥用鹽組減少至46.1-50.7％，而控制組減少至58.2％。嗎啡以4mg/kg口飼給大鼠會使碳粉在小腸中通過的距離明顯減少至26.7％。
達非那新或其藥用鹽是一種強有力的競爭性毒蕈堿M3受體拮抗劑。達非那新或其藥用鹽可以替代利用中國倉鼠卵巢細胞表現出的人類毒蕈堿M3受體亞型3H-奎寧環基苯甲酸酯，其PKi值為8.77。而達非那新或其藥用鹽對M1、M2、M4、M5受體亞型的親和力則至少要低1-2個數量級。阿托品對于這些人類毒蕈堿亞型的親和力幾乎無區別。達非那新或其藥用鹽拮抗由卡巴可誘導的體外回腸平滑肌標本的收縮，PA2值為9.44。用比格犬試驗檢查了達非那新或其藥用鹽對促小腸動力增加的抑制作用?？傊?，其作用的選擇性要強于阿托品，阿托品在與達非那新或其藥用鹽同等劑量時會出現流涎癥、瞳孔散大及心臟參數的變化。達非那新或其藥用鹽以靜脈注射途徑給藥會對烏拉膽堿誘導的小腸運動性增加產生拮抗作用(ED50＝19μg/kg)。靜脈注射達非那新或其藥用鹽會對CCK-誘導的小腸及結腸運動性增加產生拮抗作用。ED50值分別為0.34及0.38μg/kg/分鐘。達非那新或其藥用鹽以≤10μg/kg/分鐘劑量給藥對心臟參數不會產生影響。靜脈注射阿托品會對CCK-誘導的小腸及結腸運動性增加產生拮抗作用，ED50值分別為0.63及0.8μg/kg/分鐘，而此劑量范圍還會出現血液學參數的變化。達非那新或其藥用鹽以口服形式給藥會抑制由食物引起的小腸運動性的增加。(ED50＝0.1mg/kg)。另外，達非那新或其藥用鹽以0.1mg/kg/天的劑量口飼給藥10天時間，由食物刺激引起的小腸運動性增加被抑制了40-50％，表明達非那新或其藥用鹽重復劑量給藥對于平滑肌的影響無耐受性或蓄積性。食物通過整個胃腸道所用的時間沒有受到影響。達非那新或其藥用鹽以3mg/kg口服給藥時對胃排空的抑制率為56％，是對食物誘導的小腸運動性增加具有抑制性劑量的30倍。達非那新或其藥用鹽對流涎癥有抑制作用的ED50值為1mg/kg，是對食物誘導的小腸運動性增加具有抑制性劑量的10倍。接受達非那新或其藥用鹽口服給藥劑量為3mg/kg的非麻醉犬4只中僅有1只出現瞳孔散大現象，與之對照，阿托品口服0.1-0.3mg/kg給藥的所有劑量組出現瞳孔散大現象。達非那新或其藥用鹽以1-3mg/kg口服給與非麻醉犬可以提高心率(10-30次/分鐘)及心輸出量(0.1-0.5L/分鐘)并使總外圍阻力反射性降低。心動過速為對心臟毒蕈堿M2受體拮抗作用的結果。達非那新或其藥用鹽及阿托品靜脈注射對于小鼠由氧化震顫素誘導的骨骼肌震顫有拮抗作用的ED50值分別為0.8及0.1mg/kg，表明達非那新或其藥用鹽對于中樞神經系統的副作用較低。
達非那新或其藥用鹽對人類離體膀胱的藥理作用達非那新或其藥用鹽是一種新型的毒蕈堿受體拮抗劑，我們分別評價了達非那新或其藥用鹽及其他毒蕈堿受體拮抗劑丙哌維林，奧昔布寧及阿托品對人類逼尿平滑肌的影響。膀胱標本來源于20名因患惡性膀胱癌而進行膀胱完全切除術的患者。應用器官-水浴技術，評價化合物卡巴可、KCl、CaCl2或電刺激(EFS)誘導的組織收縮。對M3受體的拮抗力順序分別為達非那新或其藥用鹽(9.34)＞阿托品(9.26)＞奧昔布寧(7.74)＞丙哌維林(7.68)。達非那新或其藥用鹽及阿托品直到10-6mol/l濃度時，不會對KCl、CaCl2誘導的收縮(濃度分別為80及5mmol/l)產生拮抗。而丙哌維林，奧昔布寧(10-5mol/l)會明顯的抑制這種收縮。應用達非那新或其藥用鹽(10-9～10-6mol/l)，丙哌維林(10-8～10-5mol/l)、奧昔布寧(10-8～10-5mol/l)及阿托品(10-9～10-6mol/l)會明顯抑制由最大EFS誘導的收縮。達非那新或其藥用鹽僅通過其抗毒蕈堿作用拮抗人類逼尿平滑肌的收縮，而丙哌維林及奧昔布寧則兼有抗毒蕈堿作用及鈣離子通道拮抗劑作用。以上試驗表明達非那新或其藥用鹽是一種強有力的M3受體拮抗劑，并且適用于治療膀胱過動癥。
達非那新或其藥用鹽是一種新型的選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑，每日給藥一次，用于治療膀胱過動癥(OAB)，一種通常伴隨尿急、尿頻及夜尿癥，可能有失禁癥狀的普遍的慢性衰弱型疾病。在體外實驗中，達非那新或其藥用鹽是一種強有力的選擇性毒蕈堿受體拮抗劑，其對M3受體的選擇性要比其他的毒蕈堿受體亞型高出約59倍。這種特性可以降低達非那新或其藥用鹽在應用于臨床治療膀胱過動癥的過程中因拮抗其他毒蕈堿受體亞型而出現副作用及其他安全性問題的頻率。由于達非那新或其藥用鹽對M1及M2受體親和力低，其對認知功能及心率無影響。后來大規模的臨床試驗表明達非那新或其藥用鹽用藥對中樞神經系統及心臟的副作用與安慰劑相似，且對伴隨尿急、尿頻、尿失禁的膀胱過動癥具有迅速積極的治療作用。以上結果表明，達非那新或其藥用鹽是現階段一種治療膀胱過動癥的有效、耐受性好、能夠降低副作用風險的藥物。
參考文獻FDA氫溴酸達非那新或其藥用鹽緩釋片主要藥效學試驗資料及文獻資料。
六、制備實施例實施例1達非那新或其藥用鹽8.93克，蔗糖3.57克，羥丙基甲基纖維素49.11克，加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?；蛭⑼鑴?0000丸。
實施例2達非那新或其藥用鹽8.93克，葡萄糖、甘露醇、山梨醇10.72克，羥丙基纖維素和甲基纖維素151.81克，加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?；蛭⑼鑴?0000丸。
實施例3達非那新或其藥用鹽8.93克，乳糖9.1克，甲基纖維素128.3克，加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
實施例4達非那新或其藥用鹽17.86克，甘露醇9.1克，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素128.3克，加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?；蛭⑼鑴?0000丸。
實施例5達非那新或其藥用鹽8.93克，乳糖9.1克，甲基纖維素128.3克，加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
實施例6達非那新或其藥用鹽8.93克，山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉4.47克，羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素63.40克，加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?；蛭⑼鑴?0000丸。
實施例7達非那新或其藥用鹽8.93克，聚乙二醇10.27克，羥丙基纖維素147.35克，加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?；蛭⑼鑴?0000丸。
實施例8達非那新或其藥用鹽8.93克，聚維酮4.55克，甲基纖維素62.60克，加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?；蛭⑼鑴?0000丸。
實施例9達非那新或其藥用鹽8.93克，果糖和氯化鈉9.10克，羥丙基纖維素141.99克，加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?；蛭⑼鑴?0000丸。
實施例10達非那新或其藥用鹽8.93克，葡萄糖、預膠化淀粉和蔗糖4.02克，羥丙基甲基纖維素64.02克，加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
實施例11達非那新或其藥用鹽8.93克，山梨醇8.93克，羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素128.3克，加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
實施例12達非那新或其藥用鹽17.86克，乳糖9.11克，甲基纖維素128.1克，加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?；蛭⑼鑴?0000丸。
實施例13達非那新或其藥用鹽17.86克，乳糖、果糖、蔗糖和葡萄糖18.22克，羥丙基纖維素、甲基纖維素256.64克，加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
上述實施例中片劑、膠囊劑、微丸劑1小時釋放度為8％-25％；8小時釋放度40％-70％，24小時釋放度大于等于70％且小于100％。
注本發明所要求保護的具體技術方案，不限于上述實施例所表達的技術方案的具體組合。
權利要求
1.一種口服給藥的藥物制劑，包括片劑、膠囊劑、微丸劑，它包含達非那新或其藥用鹽和藥用輔料，其特征在于達非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.4-1.2，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶5.5-17。
2.根據權利要求1所述的藥物制劑，其中藥用輔料包括填充劑和潤滑劑。
3.根據權利要求1所述的一種口服給藥的藥物制劑，其中達非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.51。
4.根據權利要求1所述的一種口服給藥的藥物制劑，其中達非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶1.02。
5.根據權利要求1所述的一種口服給藥的藥物制劑，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶7.17。
6.根據權利要求1所述的一種口服給藥的藥物制劑，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.37。
7.根據權利要求1所述的一種口服給藥的藥物制劑，其中片劑、膠囊劑、微丸劑1小時釋放度為8％-25％；8小時釋放度40％-70％，24小時釋放度大于等于70％且小于100％。
全文摘要
本發明公開了一種達非那新或其藥用鹽的口服制劑，其特征在于片劑、膠囊劑、微丸劑，它包含達非那新或其藥用鹽和藥用輔料，其特征在于達非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.4－1.2，達非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶5.5－17；制劑1小時釋放度為8％－25％；8小時釋放度40％－70％，24小時釋放度大于等于70％且小于100％；藥理實驗表明，上述制劑具有很好的藥理作用。
文檔編號A61P13/00GK101084891SQ20071011812
公開日2007年12月12日 申請日期2007年6月29日 優先權日2007年6月29日
發明者顧群, 孫學偉, 金治剛, 翟海燕, 米長江 申請人:北京本草天源藥物研究院