專利名稱：氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗腫瘤藥物新制劑，更具體地說是一種氟尿嘧啶的新劑型及其制備方法。
氟尿嘧啶是抗腫瘤常用化療藥物，適用于乳腺癌，消化道腫瘤、卵巢癌、原發性支氣管肺癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌，頭頸部癌、皮膚癌、膀胱癌、漿膜腔癌性積液。氟尿嘧啶的不良反應主要損害骨髓，口腔粘膜和消化道上皮，嚴重時有血性腹瀉，也可導致脫發，小腦性運動失調，且治療劑量與中毒劑量相近。藥物在人體內各相半衰期為十幾分鐘至十幾個小時。
本發明的目的是提供一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物及其制備方法，氟尿嘧啶緩釋藥物植入體內后，能提高腫瘤部位有效藥物濃度和延長藥物與癌細胞作用時間，使臨床化療總用藥量大幅度下降，基本消除現行化療方法的全身性毒副作用。
本發明的目的是通過以下技術方案實現的。
一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物，它是一種由含有下述重量配比的原料制成的體內植入劑，氟尿嘧啶10～98％聚合物 2～85％阻滯劑 0～20％致孔劑 0～20％聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滯劑是指疏水性物質，致孔劑是指水溶性的低分子或高分子化合物。
生物降解聚合物是選自乳酸類聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值范圍由GPC測得為8000～45000，b、乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量峰值范圍GPC測得為6000～50000，c、(a)與(b)的混合物，其重量比為15/85～90/10，d、甲殼素、明膠、海澡酸鈉、葡聚糖、聚維酮。
非生物降解聚合物是選自有機硅聚合物，如聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷；阻滯劑選自a、硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣，
b、高級脂肪酸，高級脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯、蟲膠；致孔劑選自a、氯化鈉、氯化鉀，b、明膠、羧甲基纖維素、丙基甲基纖維素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。
體內植入劑是指體內病灶部位植入的藥棒或藥粒。
各原料組分的較佳重量配比為a、氟尿嘧啶 20～80％有機硅聚合物 15～75％阻滯劑 0～15％致孔劑 0～15％或b、氟尿嘧啶18～80％乳酸聚合物 18～80％阻滯劑 0.1～9％致孔劑 0～5％各原料組分的較佳重量配比為a、氟尿嘧啶 40～70％有機硅聚合物 25～55％阻滯劑 0.5～4％致孔劑 0.1～2％或b、氟尿嘧啶 40～60％乳酸聚合物35～55％阻滯劑0.5～4.5％致孔劑0.5～2％
各原料組分的較佳重量配比為a、氟尿嘧啶 40～70％有機硅聚合物 60～30％或b、氟尿嘧啶 50～80％聚乳酸20～50％各原料組分的較佳重量配比為a、氟尿嘧啶55～70％聚二甲基硅氧烷 25～40％三硬酯酸甘油酯 1～6％或b、氟尿嘧啶 55～65％乳酸與乙醇酸的其聚物 25～35％NaCl5～11％一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物的制備方法，是采用熔融法，按配比將各組分混合均勻，置入模具中熔融成型，冷卻脫模。
一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物的制備方法，是采用溶劑法，在溶劑中，按配比將各組分混合均勻，置入模具中成型，除去溶劑后出模。
一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物的制備方法，是采用微球涂膜成型法，先制備藥物微球，后涂膜，然后按配比在模具中組合成型。
一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物的制備方法，是采用混合成型法，按配比將各組分混合均勻，在模具中成型。
本發明選用乳酸聚合物、有機硅聚合物及阻滯劑、致孔劑作為輔料。乳酸聚合物植入體內后，在體液和酶等的作用下，可降解成為人體內已有的小分子化合物被人體吸收、代謝，然后排出體外，對人體無毒副作用。醫用級硅橡膠有優異的生理特性，與人體生物相容性好，置入人體后無不良反應，對殺菌劑穩定，有良好的防霉性，藻類、霉菌不會滋生。阻滯劑系指硬脂酸類疏水性物質，致孔劑系指氯化鈉等水溶性物質，進入人體內逐步釋放后均可被組織吸收。
有機硅聚合物和乳酸聚合物均能有效地控制或延緩氟尿嘧啶的釋放速度，釋放時間能控制在2小時至2年范圍內(藥物有效局部濃度)。
有機硅聚合物和乳酸聚合物在配方中作為賦形劑，骨架材料和緩釋料，起著粘結定形和緩釋的作用。使制成的氟尿嘧啶緩釋藥物植入劑具有所需的形狀、強度、韌性，釋藥特性和人體相溶性等多種特性。
阻滯劑和致孔劑在配方中可以減緩或增加氟尿嘧啶的釋放速度，調節釋藥特性，有利于乳酸聚合物在體內的降介。
化學藥物治療腫瘤的療效主要取決于腫瘤部位的有效藥物濃度與作用時間的乘積。氟尿嘧啶緩釋藥物通過體內植入，直接在腫瘤位置或腫瘤內給藥，在患癌部位或腫腐內可形成有效的藥物濃度并保持足夠長的時間，實現局部長效用藥。一個療程化療用藥量可以大大減少，全身性毒副作用可望大幅度減少甚至基本消除，極可能在提高腫瘤病人的生存質量的同時，能提高腫瘤患者的治愈率，大大降低治療費用，并給只能采用姑息療法的晚期腫瘤病人提供新的積極治療手段。
以下通過實施例，對本發明作進一步的描述。
實施例1在凈化工作合上，用特制的包衣鍋將50g氟尿嘧啶，2g三硬酯酸甘油酯，造粒，粒徑控制在φ0.1-0.5mm范圍，再分次將含10g醫用級聚二甲基硅氧烷溶液投入包衣鍋中，形成以氟尿嘧啶微球為內核，硅橡膠為包膜的微膠囊，于50℃下干燥固化4小時，再投入含15g醫用級聚二甲基硅氧烷溶液拌和均勻，壓入不銹鋼模具中成型，靜置固化24小時，再在40℃,0.09MPa下干燥4小時，檢驗，滅菌后封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量約58～72％。
在8只SD大白鼠骶脊肌內植入5mg藥棒，第15天活殺，取出殘藥及靜脈血分析，釋藥量為52～64％，血藥濃度為1.3-2.7μg/ml實施例2在凈化工作臺上，用研缽先將15g乳酸與乙醇酸共聚物，分子量為32000/GPC研碎，過200目篩后投放到特制的不銹鋼攪拌器中，再投入30g氟尿嘧啶，3g氯化鈉后混合拌勻，出料。放入模具中，緩慢加熱至60～120℃，維持12小時后冷卻至常溫，出模，檢驗后滅菌封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量82～85％
實施例3在凈化工作臺上，用24g四氫呋喃溶劑將6g聚乳酸，分子量為22000/GPC，溶解，再加入20g氟尿嘧啶原藥混合均勻后倒入特制的模具中，在5KPa,35℃下脫去溶劑，出模，檢驗后滅菌封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量62～73％實施例4在凈化工作臺上，取50g氟尿嘧啶，2g氯化鉀，1g硬脂酸和38g醫用級聚甲基乙烯基硅氧烷投入不銹鋼攪拌機中，拌和均勻，壓入不銹鋼模具中成型，靜置固化24小時，出模，再在40℃,5～50MPa下干燥2小時，檢驗，滅菌后封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡10天，釋藥量約75～82％。
在8只SD大白鼠骶脊肌內各植入5mg藥棒，第15天活殺，取出殘藥分析，釋藥量為72～80％。
不同實施例釋藥特性比較
不同實施例在動物體內的程度特性比較
權利要求
1.一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物，其特征在于它是一種由含有下述重量配比的原料制成的體內植入劑，氟尿嘧啶10～98％聚合物 2～85％阻滯劑 0～20％致孔劑 0～20％聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滯劑是指疏水性物質，致孔劑是指水溶性的低分子或高分子化合物。
2.根據權利要求1所述的一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物，其特征在于生物降解聚合物是選自乳酸類聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值范圍由GPC測得為8000～45000，b、乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量峰值范圍GPC測得為6000～50000，c、(a)與(b)的混合物，其重量比為15/85～90/10；d、甲殼素、明膠、海澡酸鈉、葡聚糖、聚維酮。非生物降解聚合物是選自有機硅聚合物，如聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷；阻滯劑選自a、硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣，b、高級脂肪酸，高級脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯、蟲膠；致孔劑選自a、氯化鈉、氯化鉀，b、明膠、羧甲基纖維素、丙基甲基纖維素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。
3.根據權利要求1所述的一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物，其特征在于體內植入劑是指體內病灶部位植入的藥棒或藥粒。
4.根據權利要求2所述的一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、氟尿嘧啶 20～80％有機硅聚合物 15～75％阻滯劑0～15％致孔劑0～15％或b、氟尿嘧啶 18～80％乳酸聚合物18～80％阻滯劑0.1～9％致孔劑0～5％
5.根據權利要求2所述的一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、氟尿嘧啶 40～70％有機硅聚合物 25～55％阻滯劑0.5～4％致孔劑0.1～2％或b、氟尿嘧啶 40～60％乳酸聚合物35～55％阻滯劑0.5～4.5％致孔劑0.5～2％
6.根據權利要求2所述的一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、氟尿嘧啶 40～70％有機硅聚合物 60～30％或b、氟尿嘧啶 50～80％聚乳酸20～50％
7.根據權利要求2所述的一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、氟尿嘧啶 55～70％聚二甲基硅氧烷25～40％三硬酯酸甘油酯1～6％或b、氟尿嘧啶55～65％乳酸與乙醇酸的其聚物25～35％NaCl5～11％
8.一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物的制備方法，其特征在于按配比將各組分混合均勻，置入模具中熔融成型，冷卻脫模。
9.一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物的制備方法，其特征在于在溶劑中，按配比將各組分混合均勻，置入模具中成型，除去溶劑后出模。
10.一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物的制備方法，其特征在于先制備藥物微球，后涂膜，然后按配比在模具中組合成型。
11.一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物的制備方法，其特征在于按配比將各組分混合均勻，在模具中成型。
全文摘要
本發明公開了一種氟尿嘧啶緩釋體內植入藥物及其制備方法,本發明藥物由氟尿嘧啶和聚合物,阻滯劑,致孔劑組成,是一種植入體內病灶部位的藥棒或藥粒,通過藥物在體內緩慢釋放,保持局部長效用藥,可基本消除氟尿嘧啶的全身性毒副作用,氟尿嘧啶用藥量只需正常化療用量的5%左右。本發明方法是將氟尿嘧啶和其它組分混合,通過特定形狀模具制備而成。
文檔編號A61K31/505GK1208611SQ9710707
公開日1999年2月24日 申請日期1997年8月15日 優先權日1997年8月15日
發明者許健健, 王世亮, 董英海 申請人:安徽中人科技有限責任公司