專利名稱：具有改進藥理學性質的非腸胃道使用的雌莫司汀磷酸鹽制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有改進藥理學性質的非腸胃道使用的雌莫司汀磷酸鹽的藥物制劑，并且特別涉及進一步含有磺烷基醚環糊精和人白蛋白的非腸胃道使用的雌莫司汀磷酸鹽的制劑。
雌莫司汀磷酸鹽(默克索引，XII版，No.3749，1996)是一種雌二醇-17β-磷酸衍生物，其在該領域中廣泛作為抗腫瘤劑，目前用于前列腺的晚期腺癌。該藥物常常經口服給藥，優選劑量為10-15mg/kg/天。然而，在一些特殊情況下也采用靜脈內給藥。譬如，據報導，在口服給藥之前，雌莫司汀磷酸鹽的初次靜脈內給藥采用與口服該藥物平行的劑量，也就是每天靜脈內施用300-600mg，并且在連續數天內反復給藥(參見，British Journal of Urology，1977，49，73-79；J.Urol.108303-306，1972；Eur.Clin.Pharmacol.26(1)，113-119，1984；Eur.Urol.1990，17，216-218)。
已知在非腸胃道給藥，特別是靜脈內給藥時，雌莫司汀磷酸鹽以及其他抗腫瘤治療中所常用的細胞毒性化合物會引起或有可能引起注射位點血管損傷。譬如，在用300mg/天雌莫司汀磷酸鹽靜脈內緩慢注射或快速濃注治療的患者中進行的研究顯示，在外周靜脈內注射位點處出現血栓靜脈炎和局部刺激。這些缺陷被認為是雌莫司汀磷酸鹽的靜脈內給藥的主要局限性，因此，在許多患者中需要建立中心線(central line)的給藥，或在某些情況中甚至會中斷治療。
為了減小與細胞毒性劑的靜脈內給藥有關的不良作用，現有技術中報告了數種方法。其中，已知在制備細胞毒素的非腸胃道給藥制劑中應用的環糊精(如羥丙基環糊精)可以引起潰瘍性損害。參見，例如Supergen Inc.的美國專利號5,804,568。環糊精衍生物如磺烷基醚環糊精在該領域中被視作是增溶劑用于不溶性或不易溶藥物(參見，University of Kansas的US5,134,127)。現有技術中還公開了含有人白蛋白的雌莫司汀磷酸鹽的靜脈內給藥的制劑，據報導其特點在于當注射活性物質時具有較少的局部副作用(參見，例如H.Schutz等，Krankenhauspharmazie，II年度，發行期號3，1988)。
在這方面，我們發現了含有雌莫司汀磷酸鹽以及磺烷基醚環糊精和人白蛋白的非腸胃道使用的制劑，其意外地獲得了最佳保護作用，避免了與雌莫司汀相關的副作用。
因此，本發明的目的在于含有與磺烷基醚環糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽的非腸胃道使用的制劑。
一旦靜脈內施用給患者，本發明的制劑在注射位點不會誘發潰瘍性損害，也不會引起血栓靜脈炎。出人意料的是，本發明的雌莫司汀磷酸鹽制劑得到了意料不到的藥學性質，就注射位點的毒性而言，大大優于僅含有單一保護性賦形劑磺烷基醚環糊精或者人白蛋白的制劑。
在本發明中，除非另外說明，對于術語“含有雌莫司汀磷酸鹽作為活性成分的制劑”，我們是指任何含有雌莫司汀磷酸鹽的酸形式或其適合非腸胃道給藥的藥學可接受鹽的制劑，例如與堿性氨基酸或與N-甲基葡糖胺(也稱作葡甲胺)形成的鹽。
優選雌莫司汀磷酸鹽是其葡甲胺鹽的形式。
對于術語“磺烷基醚環糊精”，我們是指任何上述類型的環糊精，其中烷基是直鏈或支鏈的C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
優選本發明的制劑含有與磺丁基醚β-環糊精混合的雌莫司汀磷酸鹽。
按照本發明的一個優選實施方式，雌莫司汀磷酸鹽和磺烷基醚環糊精之間的重量比分別從約1∶0.5至約1∶5。然而，相對于活性物質來說，更高量的磺烷基醚環糊精仍然有效，因此也屬于本發明的范圍內。
按照本發明的另一優選實施方式，上述制劑適于靜脈內使用。所以，本發明的這些制劑或者作為緩慢注射劑給藥，如在約30分鐘至約3小時內，或者作為快速濃注注射劑給藥，也就是IV(靜脈內)推注。
在本發明的另一優選實施方式中，(i)雌莫司汀磷酸鹽是凍干形式，并且非腸胃道可接受載體或稀釋劑是含有磺烷基醚環糊精和人白蛋白的非腸胃道用的生理溶液，或(ii)雌莫司汀磷酸鹽和磺烷基醚環糊精為凍干形式，并且非腸胃道可接受載體或稀釋劑是含有人白蛋白的非腸胃道用的生理溶液。
本發明還提供了一種產品，其含有凍干形式的雌莫司汀磷酸鹽和含有人白蛋白的非腸胃道用的生理溶液。
本發明的制劑還提供了適合雌莫司汀磷酸鹽靜脈內給藥的良好方法，即使需要活性物質以高劑量給藥時也適合。
所以，本發明的另一目的是一種非腸胃道使用的制劑，其含有與磺烷基醚環糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽，該活性物質的單次輸注劑量超過1300mg。
按照本發明的另一優選實施方式，其進一步提供一種非腸胃道使用的制劑，該制劑含有與磺烷基醚環糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽，該活性物質的單次輸注劑量超過950mg/m2。
本發明的制劑允許活性物質的給藥作為單一活性劑給藥，或與已知的抗癌治療如放療或化療結合，與細胞抑制或細胞毒性劑、抗生素類藥物、烷基化劑、抗代謝藥、激素類藥物(如芳香酶抑制劑)、免疫學試劑、干擾素類藥物、環加氧酶抑制劑(如COX-2抑制劑)、金屬基質蛋白酶抑制劑、端粒酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗生長因子受體劑、抗HER劑、抗EGFR劑、抗血管發生藥、法尼基轉移酶抑制劑、ras-raf信號傳導途徑抑制劑、細胞周期抑制劑、其它cdk抑制劑、微管蛋白結合劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑等聯用。
譬如，上述制劑可以與一種或多種化療劑且任選地在其脂質體制劑中合并給藥。化療劑的實例是例如紫杉烷、紫杉烷衍生物、CPT-11、喜樹堿及其衍生物、蒽環素糖甙類，如阿霉素、伊達比星或表阿比星，依托泊甙、navelbine、長春堿、卡鉑、順鉑等，其任選地在其脂質體制劑內。
此外，上述制劑還可以與蛋白激酶抑制劑聯合給藥，所述的蛋白激酶例如是Sugen在國際專利申請WO96/40116和WO99/61422(它們在此引入作為參考)中公開吲哚啉酮衍生物。
在這方面，本發明的制劑可以優選與3-[4-(2-羧乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亞甲基]-2-吲哚啉酮和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-吲哚啉酮聯合給藥，這兩種化合物分別被公認為Sugen Su 6668和SU 5416。
當聯合制劑不適用時，本發明的制劑可以與已知抗癌劑順序給藥。
所以，本發明的另一目的是一種產品，其含有與磺烷基醚環糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽，以及一種或多種化療劑的制劑，其作為聯合制劑在抗癌療法中用于同時、單獨或順序給藥。毒理學為了研究雌莫司汀磷酸鹽在反復靜脈內給予大鼠后的局部刺激作用，比較本發明的雌莫司汀磷酸鹽的制劑，將活性物質溶于不同的載體中，如注射用水溶液，并且該注射用水溶液中還含有磺丁基醚β-環糊精和人白蛋白。此外，用只與磺丁基醚β-環糊精混合或只與人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽的制劑作為對照。
特別是，制備和測試下列注射用水溶液(表I)，其中活性物質雌莫司汀磷酸鹽(此后稱作EMP)以及賦形劑磺丁基醚β-環糊精和人白蛋白(此后分別稱作SBECD和HA)表示為重量比a)陰性對照 注射用水b)陽性對照 EMPc)參照 EMP∶SBECD＝1∶1d)參照 EMP∶HA＝1∶0.21e)試驗溶液 EMP∶SBECD∶HA＝1∶1∶0.21使用雄性Sprague-Dawley大鼠，因為它們是可以接受作為人體毒性變化的預示動物。研究開始時大鼠為6周齡。
將葡甲胺鹽形式的雌莫司汀磷酸鹽在3天內反復靜脈內注射施用于多組大鼠。隨后處死大鼠半數大鼠在第4天處死，而半數在第5天處死。雌莫司汀磷酸鹽在所有不同測試溶液中的劑量水平均為150mg/kg/天。
每天記錄臨床觀測結果。在治療期間血栓靜脈炎副作用會導致尾部呈暗藍色/黑色。
利用以尾部顏色及其范圍為基礎的評分體系來評估不同的測試溶液。該評分體系用雌莫司汀磷酸鹽的水溶液(b)作為陽性對照(即顯著毒性)。注射用水(a)施用給對照組，作為陰性對照(即無毒性征兆)。對用本發明的組合物處理的大鼠的尾部進行組織學評估。
在水溶液(b)中，雌莫司汀磷酸鹽在所用劑量下經首次給藥后可以在注射位點引起局部刺激作用，并且在試驗結束時引起顯著的中毒征兆。
同樣地，在含有SBECD或HA作為單一賦形劑的對照(c)和(d)溶液情況中也可以在注射位點處觀察到中毒征兆。
相反地，在本發明的含有磺烷基醚β-環糊精和人白蛋白的制劑(e)情況下觀察不到毒性。
此外，與對照組的尾部比較，用制劑(e)處理的大鼠的尾部的組織學評估沒有顯示出存在任何損傷。
此外，根據本發明，通過將本發明的制劑(e)與制劑(c)和(d)比較，可以清楚地證實SBECD和HA賦形劑聯合表現出協同的保護作用，所述的制劑(c)和(d)中分別只存在一種相對于活性物質來說相同量的上述賦形劑。
因此可以得出結論，當與雌莫司汀磷酸鹽本身的水溶液比較時，根據本發明雌莫司汀磷酸鹽在含磺烷基醚環糊精和人白蛋白的水溶液中具有明顯降低的局部刺激作用。
更加令人驚奇的是，在與只含有磺烷基醚環糊精或只含有人白蛋白的雌莫司汀磷酸鹽的類似溶液比較時，本發明的制劑也產生較小的局部刺激作用。
本發明雌莫司汀磷酸鹽制劑的一種特別優選的給藥方案是每周單劑量輸注1次，最大劑量為4000mg或3500mg/m2。
另一種優選給藥方案是每2至4周單劑量藥物輸注1次。
考慮到與其他任選并行療法的方案，一種方案可以比另一方案優先考慮。這些方案可以以連續或重復的方式反復進行。
本發明的制劑適用于抗腫瘤治療中，特別是在前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌和腦癌。
本發明的制劑是按照適合制備非腸胃道使用的藥物劑型的常規技術來制造。通常，將適量的干粉或凍干形式的雌莫司汀磷酸鹽溶解在非腸胃道用的藥學可接受溶液中，并且隨后與適量的磺烷基醚環糊精混合，如磺丁基醚β-環糊精。
將上述溶液與適量的人白蛋白混合，人白蛋白可以是干粉，或者是市售溶液，例如任選適當稀釋的25％、20％或5％人白蛋白。
譬如，將適量的適當鹽形式的雌莫司汀磷酸鹽(如雌莫司汀磷酸N-甲基葡糖胺鹽)溶解在適量的無菌水或葡萄糖水溶液中，如5％靜脈內給藥的葡萄糖水；隨后與適量的粉狀磺丁基醚β-環糊精混合。此后，向混合物中加入適量的人白蛋白，例如其干粉，并且按照常規技術攪拌該混合物，滅菌并且冷凍干燥。
從上文所述，所屬領域技術人員很清楚，本發明的各個組分如磺烷基醚環糊精和人白蛋白各自獨立地是粉末或成為適當的溶液，它們可以以任意順序與已經溶于適當溶液中或是干粉形式的活性物質混合。
同樣地，通過將活性物質與上述已經適當混合的組分相混合可以制備本發明的制劑。制得最終的凍干制劑并且儲存在注射瓶中；適量滅菌水或生理溶液的加入可以確保注射用最終制劑的制成。
上述方法也適合制備含有高劑量雌莫司汀磷酸鹽并維持組分間期望的重量比例的制劑。
注射制劑的單位強度取決于溶液中活性物質本身的濃度，并且顯然也取決于制備最終制劑所用的瓶子的填裝容積。
此外，本發明的制劑可以任選地含有適合非腸胃道給藥的藥學可接受賦形劑，例如增量劑，如乳糖或甘露糖醇，pH緩沖劑，抗氧化劑，防腐劑，張度(tonicity)調節劑等。
下列實施例在此更好地舉例說明本發明，但不起任何限定作用。
實施例1
與磺丁基醚β-環糊精混合的雌莫司汀磷酸N-甲基葡糖胺鹽的制劑(雌莫司汀磷酸鹽∶磺丁基醚β-環糊精＝1∶1重量比)將300mg的雌莫司汀磷酸鹽稱重到燒杯中，并通過磁攪拌的方式分散在5ml的水中。隨后在攪拌下將120.8mg的N-甲基-葡糖胺加入該活性物質的水分散體中，數分鐘后，得到澄清溶液。將312.5mg的磺丁基醚β-環糊精，使該溶液保持在攪拌下直至完全溶解。
所得的溶液用水調至終體積為10ml，使雌莫司汀磷酸鹽的終濃度為30mg/ml，且磺丁基醚β-環糊精的終濃度為31.25mg/ml(重量比為1∶1-摩爾比1∶0.25)。
上述制成的溶液通過過濾適當滅菌，測試其在大鼠中的局部靜脈耐受性。
實施例2也可以通過把含有300mg活性物質/瓶的市售Estracyt凍干制劑溶解制得實施例1中所述的制劑。用10ml的31.25mg/ml磺丁基醚β-環糊精溶液重構該制劑，由此使雌莫司汀磷酸鹽的終濃度為30mg/ml，并且環糊精的終濃度為31.25mg/ml(重量比為1∶1-摩爾比1∶0.25)。
實施例3與人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸N-甲基葡糖胺的制劑(雌莫司汀磷酸鹽∶白蛋白＝1∶0.21重量比)將300mg的雌莫司汀磷酸鹽稱重到燒杯中并通過磁攪拌的方式分散在5ml的水中。隨后在攪拌下將120.8mg的N-甲基-葡糖胺加入該活性物質的水分散體中，數分鐘后，得到澄清溶液。加入0.250ml的濃度25％的市售人白蛋白溶液，同時保持該溶液處于攪拌下。
所得的溶液用水調至終體積為10ml，使雌莫司汀磷酸鹽的終濃度為30mg/ml，人白蛋白的終濃度為6.25mg/ml(重量比分別為1∶0.21)。
上述制成的溶液通過過濾適當滅菌，測試其在大鼠中的局部靜脈耐受性。
實施例4也可以通過把含有300mg活性物質/瓶的市售Estracyt凍干制劑溶解制得實施例3中所述的制劑。用10ml的6.25mg/ml人白蛋白溶液重構該制劑，由此使雌莫司汀磷酸鹽的終濃度為30mg/ml，并且人白蛋白的終濃度為6.25mg/ml(重量比1∶0.21)。
白蛋白溶液可通過溶解在水中適當量的干粉人白蛋白或適當地稀釋市售人白蛋白溶液制得。
實施例5與磺丁基醚β-環糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽的制劑(雌莫司汀磷酸鹽∶磺丁基醚β-環糊精∶白蛋白＝1∶1∶0.21摩爾比)將300mg的雌莫司汀磷酸鹽稱重到燒杯中并通過磁攪拌的方式分散在5ml的水中。隨后在攪拌下將120.8mg的N-甲基-葡糖胺加入該活性物質的水分散體中，數分鐘后，得到澄清溶液。將312.5mg的磺丁基醚β-環糊精，使該溶液保持在攪拌下直至完全溶解。加入0.250ml的濃度25％的市售人白蛋白溶液，同時保持該溶液處于攪拌下。
所得的溶液用水調至終體積為10ml，使雌莫司汀磷酸鹽的終濃度為30mg/ml，磺丁基醚β-環糊精的終濃度為31.25mg/ml且人白蛋白的終濃度為6.25mg/ml。該溶液組分之間的重量比如下所述雌莫司汀磷酸鹽∶磺丁基醚β-環糊精∶白蛋白＝1∶1∶0.21摩爾比。
上述制成的溶液通過過濾適當滅菌，測試其在大鼠中的局部靜脈耐受性。
實施例6也可以通過把含有300mg活性物質/瓶的市售Estracyt凍干制劑溶解制得實施例4中所述的制劑。用10ml溶液重構該制劑，該溶液含有31.25mg/ml的磺丁基醚β-環糊精和6.25mg/ml人白蛋白溶液，由此使活性物質的終濃度為30mg/ml。該溶液組分之間的重量比如下所述雌莫司汀磷酸鹽∶磺丁基醚β-環糊精∶白蛋白＝1∶1∶0.21摩爾比。
權利要求
1.一種藥物制劑，其含有非腸胃道可接受的載體或稀釋劑、雌莫司汀磷酸鹽、磺烷基醚環糊精和人白蛋白。
2.按照權利要求1的制劑，其中所述的雌莫司汀磷酸鹽與磺烷基醚環糊精的重量比是約1∶0.5至約1∶5。
3.按照權利要求1或2的制劑，其是單劑量輸注劑型，其中含有至少1300mg的雌莫司汀磷酸鹽。
4.前述權利要求任一項的制劑，其是單劑量輸注劑型，其中含有至少950mg/m2的雌莫司汀磷酸鹽。
5.按照前述權利要求任一項的制劑，其中所述的磺烷基醚環糊精是直鏈或支鏈的C1-C6磺烷基醚環糊精。
6.按照前述權利要求5的制劑，其中所述的磺丁基醚環糊精是磺烷基醚β-環糊精。
7.按照前述權利要求任一項的制劑，用于靜脈內使用。
8.按照前述權利要求任一項的制劑，其中所述的雌莫司汀磷酸鹽是適合靜脈內使用的藥學可接受鹽的形式。
9.按照權利要求8的制劑，其中所述的雌莫司汀磷酸鹽是N-甲基葡糖胺鹽的形式。
10.按照前述權利要求任一項的制劑，用于治療癌癥。
11.按照權利要求10的制劑，其中所述的癌癥是前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌或腦癌。
12.按照權利要求1的制劑，其中雌莫司汀磷酸鹽與磺烷基醚環糊精和人白蛋白混合。
13.按照權利要求1的制劑，其中(i)雌莫司汀磷酸鹽是凍干形式，并且非腸胃道可接受載體或稀釋劑是含有磺烷基醚環糊精和人白蛋白的生理溶液，或(ii)雌莫司汀磷酸鹽和磺烷基醚環糊精為凍干形式，并且非腸胃道可接受載體或稀釋劑是含有人白蛋白的生理溶液。
14.一種產品，其含有(i)一種藥物制劑，其含有非腸胃道可接受載體或稀釋劑和與磺烷基醚環糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽，和(ii)一種或多種化療劑，其作為聯合制劑可以在抗癌療法中同時、分開或順序使用。
15.按照權利要求14的產品，其中所述的磺烷基醚環糊精是磺丁基醚β-環糊精。
16.按照權利要求14或15所述的產品，其中所述的化療劑選自紫杉烷、紫杉烷衍生物、CPT-11、喜樹堿及其衍生物、阿霉素、伊達比星或表阿比星，依托泊甙、navelbine、長春堿、卡鉑、順鉑、Sugen SU 6668和Sugen SU 5416。
17.按照權利要求14的產品，用于靜脈內使用。
18.按照權利要求14的產品，用于治療前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌或腦癌。
19.權利要求7定義的制劑，其用于抑制或減輕與雌莫司汀磷酸鹽及其藥學可接受鹽的靜脈內給藥有關的副作用。
20.按照權利要求19的制劑，其中所述的副作用包括在注射位點處潰瘍性損害和血栓靜脈炎。
21.一種產品，其含有凍干形式的雌莫司汀磷酸鹽以及含磺烷基醚環糊精和人白蛋白的非腸胃道用生理溶液。
22.一種產品，其含有凍干形式的雌莫司汀磷酸鹽和磺烷基醚環糊精以及含人白蛋白的非腸胃道用生理溶液。
23.與磺烷基醚環糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽在制備非腸胃道給藥的藥劑中的應用。
24.按照權利要求23的應用，其中所述的藥劑用于靜脈內給藥。
全文摘要
本發明涉及藥物制劑,其含有非腸胃道可接受載體或稀釋劑、雌莫司汀磷酸鹽、磺烷基醚環糊精和人白蛋白。該制劑可以根據聯合的化療方案與一種或多種化療劑聯合給藥。該制劑還確保雌莫司汀磷酸鹽的給藥不會在注射位點產生副作用。
文檔編號A61P1/18GK1374858SQ00812952
公開日2002年10月16日 申請日期2000年8月3日 優先權日1999年9月16日
發明者L·穆蓋蒂, P·哥倫布, A·馬爾蒂尼, G·布茲 申請人:法瑪西雅意大利公司