專利名稱：一種治療心腦血管病的中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法，該制劑由中藥紅花、葛根經提取加工制備而成。
背景技術：
心腦血管疾病，如冠心病、腦梗塞，是人類致病和死亡的主要原因，占總死亡率的三分之一，在中國其死亡率已經超過癌癥。而且隨著中國隨著人民生活水平的提高，患心血管疾病的人群日益龐大，存活者中留有病殘，給患者造成巨大的生命威脅，同時患者多需長期或終身服藥，生活質量受到嚴重影響，也給患者家庭乃至整個社會造成沉重的負擔。
目前，治療冠心病的中西藥很多，但是西藥多少有一些副作用，而且在腦血管疾病的治療方面幾乎沒有有效的方法中醫中藥在治療心腦血管疾病方面具有一定的特色，利用活血化瘀方法治療心腦血管疾病有了一定的效果，成為近年來心腦血管疾病領域研究的熱點。
紅花活血通經、散瘀止痛，既能破瘀生新，又能活血止痛，是治療胸痹、中風的常用藥。紅花黃色素是從紅花中提取的一類水溶性黃酮類化合物，是紅花的有效部位，藥效學研究表明紅花有降低冠脈阻力，增加冠脈流量和心肌營養的作用，紅花黃色素能縮小兔實驗性心肌梗塞的范圍與程度，改善損傷及壞死型心電圖變化；還有較好的抗凝血、抗血栓、降血脂、鎮靜和鎮痛等作用；紅花黃色素還能降低血壓、擴張血管、改善心、腦等器官供血，其降壓作用具有顯效快、效果明顯、持續時間長等特點，這與直接擴張外周血管有關。
葛根素具有降低血栓素A2(TXA2)活性、提高前列環素(PGI2)水平和提高HDL水平的作用，降低血小板聚集和血粘度，能擴張冠狀動脈和腦血管，顯著改善缺血區腦組織的血液供應；并且具有受體阻滯作用，主要作用于β受體，緩和地降低心率和血壓，使心臟負荷明顯減輕，心肌耗氧量顯著下降，從而有效地限制和縮小心肌梗死的范圍。降低兒茶酚胺，減少或阻斷細胞膜通道的開放，防止或減輕細胞內鈣離子超載，從而起到保護心臟和擴張腦血管的作用。
目前，治療冠心病的中西藥很多，但是西藥多少有一些副作用，而且在腦血管疾病的治療方面幾乎沒有有效的方法中醫中藥在治療心腦血管疾病方面具有一定的特色，利用活血化瘀方法治療心腦血管疾病有了一定的效果，成為近年來心腦血管疾病領域研究的熱點。
現有藥物有些屬于治標不治本，有些使用價格昂貴的成分，有些在應用過程中由于療效不確切而中斷使用。有鑒于此，本發明人研制一種服用方便、作用平穩、療效確切、劑型穩定、質量可控且無毒副作用的治療心腦血管疾病純中藥制劑，以滿足廣大患者的需求。
本發明藥物注射劑與紅花注射液比較，我們對藥物進行了精提，提高了有效成分含量和純度，增強了制劑穩定性，減小了制劑規格，療效更好，使用更方便。

發明內容
本發明提供一種中藥制劑，該制劑是用中藥紅花、葛根制備而成的，該制劑是由以下配比的中藥原料制成的。
其組分配比(重量份)以生藥計，紅花2500-10000份、葛根2000-8000份。
優選的是紅花3000-7000份、葛根3000-6000份。
更優選的是紅花5000份、葛根4000份。
以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成膠囊制劑1000粒，片劑1000片，顆粒劑1000g，口服液1000ml等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為片劑，制成1000片，每次服用劑量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經過科學篩選得到的，對于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應調整組成的量的配比，增加或減少不超過100％，藥效不變。
本發明的中藥制劑，是通過將上述配方組成的中藥原料經過提取或其他方式加工，制成藥物活性物質，隨后，以該物質為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照制劑學的常規技術制成的。所述活性物質可以通過分別提取中藥原料得到，也可以通過共同提取中藥原料得到，也可以通過其他方式得到，如通過粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到、這些活性物質可以是浸膏形式的物質，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據制劑的不同需要決定制成不同的濃度。
本發明的藥物制劑中的藥物活性物質，其在制劑中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余為藥物可接受的載體。本發明的藥物制劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，注射劑的每支等，單位劑量中，含有活性物質的量為5-600mg，優選的是20-400mg。
本發明的藥物制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、霜劑、噴霧劑、滴丸劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。
本發明的藥物制劑，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進行反復混合可使活性物質分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復配的干燥產品。這種液體制劑可含有常規的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規的香味劑或著色劑。
對于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發明的活性物質和無菌載體。根據載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
本發明的藥物制劑，在制備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、β-環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發明的藥物制劑，活性成分可以分別將二味藥提取，也可以混在一起提取。分別提取時，方法如下紅花活性成分紅花黃色素的制備方法稱取紅花，加水溫浸，溫浸液離心，離心液過大孔樹脂，進行洗脫，洗脫液過分離柱，得紅花黃色素；葛根活性成分葛根素的制備方法取葛根加乙醇提取，回收乙醇，離心后過聚酰胺柱，梯度洗脫，洗脫液濃縮后重結晶得葛根素；以上二種活性成分混合在一起，作為藥物活性成分，加入藥物可接受的載體后，通過制劑學常規技術制成藥物制劑。
以下通過藥理實驗說明本發明藥物的有益效果紅花、葛根復方注射液(以下簡稱復方注射液)的藥理研究一、對心肌缺血的保護作用取Wistar大鼠，隨機分成3組，即模型對照組、治療組、陽性對照組。模型對照組腹腔注射蒸餾水，治療組腹腔給予復方注射液(100mg/kg體重)，陽性對照組腹腔注射紅花注射液(100mg/kg體重)，每天給藥一次，連續6天。末次給藥1h后，烏拉坦(5％，20ml/kg)麻醉大鼠，仰位固定，沿胸骨中線剪開動物皮膚，在胸骨左緣6～7肋間開口，迅速擠出心臟后，立刻結扎左心冠狀動脈前降支根部，將心臟放回胸腔，關閉胸腔并縫合，6h后取出心臟，-20℃保存過夜。實驗過程中，分別于手術前(正常)、結扎即刻、結扎后2h、6h記錄心電圖，觀察ST段變化和心肌缺血改善狀況。
結果表明復方注射液治療組對心電圖ST段抬高有顯著的降低作用。與模型對照組比較，治療組結扎后2h，ST段抬高降低43.27％，結扎后6h，降低51.64％，P＜0.01，心肌缺血范圍降低41.69％(治療組為17.2％，模型組為29.5％)，P＜0.01；與紅花注射液對照組比較，治療組結扎后2h，ST段抬高降低24.37％，結扎后6h，降低25.83％，P＜0.05，心肌缺血范圍降低16.1％(治療組為17.2％，陽性對照組為20.5％)，P＜0.05。本發明復方注射液的作用優于紅花注射液陽性對照組。
綜上所述，本發明復方注射液對對結扎冠狀動脈導致的大鼠急性心肌缺血有著保護作用。
二、對大鼠腦缺血的保護作用參考文獻(吳俊芳，史以菊，劉天培，小檗堿對小鼠和大鼠腦缺血的保護作用，中國藥理學與毒理學雜志，1995，9(2)100-103。)所述可逆性大腦中動脈梗塞(MCAO)法復制大鼠局灶性腦缺血模型。分正常對照組、模型對照組、本發明復方注射液治療組和紅花注射液陽性對照組共4組。造模2h后對動物的神經癥狀按照文獻(Bedexson JB.Pitts LH，Tsuji M，et al.Stroke，1986，17472。)進行評分，24小時后斷頭取腦，測定腦梗塞范圍。
各組大鼠的神經功能障礙等級評分為模型對照組為8.2分，治療組為5.6分，陽性對照組為7.1分，表明本發明復方注射液能明顯降低模型大鼠的神經功能障礙等級評分，其作用有顯著性意義(P＜0.01，P＜0.01)。
各組大鼠腦梗塞范圍測定模型對照組為13.7％，治療組為9.3％，陽性對照組為11.1％，治療組與模型組比較降低32.12％，P＜0.01；治療組與陽性對照組比較降低16.22％，P＜0.05。
本發明復方注射液的作用優于紅花注射液。
以上結果表明本發明復方注射液對MCAO腦缺血模型大鼠具有明顯的保護作用。
急性毒性實驗和長期毒性實驗證明，本發明藥物無明顯的毒副作用，對動物的肝腎功能、血常規、血液生化指標無明顯影響。
本發明一種治療心腦血管疾病的注射劑，可以是注射劑，膠囊劑，顆粒劑，片劑，優選注射劑。成分紅花黃色素、葛根素可以混合于合適的載體，稀釋劑或者賦型劑中。
本發明的優點在于，由于采用精提，藥理活性大大提高，質量可控，穩定性好，毒副作用降低，具有良好的市場前景。
具體實施例方式以下通過具體實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
實施例1膠囊劑制備方法，活性成分的制備方法如下紅花活性成分紅花黃色素的制備方法稱取紅花10000g，加水溫浸，溫浸液離心，離心液過大孔樹脂，進行洗脫，洗脫液過分離柱，得紅花黃色素96g；葛根活性成分的制備葛根素的制備方法取葛根8000g加乙醇提取，回收乙醇，離心后過聚酰胺柱，梯度洗脫，洗脫液濃縮后重結晶得葛根素39.5g；取紅花和葛根二種活性成分粉碎、混合均勻后，加入一定量的輔料混合均勻裝入膠囊，制得1000粒膠囊，鋁塑包裝后再裝入瓶中密封。
實施例2注射劑的制備活性成分的制備方法如下紅花活性成分紅花黃色素的制備方法稱取紅花5000g，加水溫浸，溫浸液離心，離心液過大孔樹脂，進行洗脫，洗脫液過分離柱，得紅花黃色素60g；葛根活性成分的制備葛根素的制備方法取葛根4000g加乙醇提取，回收乙醇，離心后過聚酰胺柱，梯度洗脫，洗脫液濃縮后重結晶得葛根素26.3g；取紅花活性成分及葛根活性成分加入注射用水，加熱攪拌使溶解，調pH值，濾過，加活性炭加熱15分鐘，冷卻，濾過，加注射用水定容至規定的體積，用已滅菌0.2μm微孔濾膜精濾，除菌，裝瓶，冷凍干燥得1000瓶(150mg/瓶)。
實施例3
顆粒劑制備方法，活性成分的制備方法如下紅花活性成分紅花黃色素的制備方法稱取紅花4000g，加水溫浸，溫浸液離心，離心液過大孔樹脂，進行洗脫，洗脫液過分離柱，得紅花黃色素48.5g；葛根活性成分的制備葛根素的制備方法取葛根5000g加乙醇提取，回收乙醇，離心后過聚酰胺柱，梯度洗脫，洗脫液濃縮后重結晶得葛根素33.0g；取紅花和葛根二種活性成分粉碎、混合均勻后，加入一定量的輔料混合均勻制顆粒，得1000g顆粒劑。
實施例4片劑制備方法，活性成分的制備方法如下紅花活性成分紅花黃色素的制備方法稱取紅花2500g，加水溫浸，溫浸液離心，離心液過大孔樹脂，進行洗脫，洗脫液過分離柱，得紅花黃色素30.4g；葛根活性成分葛根素的制備方法取葛根2000g加乙醇提取，回收乙醇，離心后過聚酰胺柱，梯度洗脫，洗脫液濃縮后重結晶得葛根素19.8g；取紅花和葛根二種活性成分粉碎、混合均勻后，加入一定量的輔料混合均勻壓片，制得1000片。
權利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物制劑，其特征在于每1000個劑量單位由以下配比的中藥原料制成，紅花2500-10000份、葛根2000-8000份。
2.權利要求1的藥物制劑，其特征在于每1000個劑量單位由以下配比的中藥原料制成，紅花3000-7000份、葛根3000-6000份。
3.權利要求1的藥物制劑，其特征在于每1000個劑量單位由以下配比的中藥原料制成，紅花5000份、葛根4000份。
4.權利要求1的藥物制劑，其特征在于，該制劑由紅花中提取的任何一種或幾種藥理活性成分與由葛根中提取的任何一種或幾種藥理活性成分結合在一起作為藥物制劑的活性成分制成的。
5.權利要求4的藥物制劑，其特征在于，所述紅花中提取的任何一種或幾種藥理活性成分是紅花黃色素，葛根中提取的任何一種或幾種藥理活性成分是葛根素。
6.權利要求1的藥物制劑，其中還包括藥物可接受的載體。
7.權利要求4的藥物制劑，是注射劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑或滴丸劑。
8.權利要求1的藥物制劑在制備治療心腦血管疾病的藥物中的應用。
9.權利要求1的藥物制劑的制備方法，其特征在于，經過以下步驟紅花活性成分紅花黃色素的制備方法稱取紅花，加水溫浸，溫浸液離心，離心液過大孔樹脂，進行洗脫，洗脫液過分離柱，得紅花黃色素；葛根活性成分葛根素的制備方法取葛根加乙醇提取，回收乙醇，離心后過聚酰胺柱，梯度洗脫，洗脫液濃縮后重結晶得葛根素；以上二種活性成分合在一起，作為藥物活性成分，該活性成分與藥物藥物可接受的載體混合后制成制劑。
10.權利要求9的制備方法，其特征在于，其中紅花投料量為2500-10000份、葛根投料量為2000-8000份。
全文摘要
本發明涉及一種治療心腦血管病的中藥制劑及其制備方法，該制劑由中藥紅花、葛根經提取加工制備而成。
文檔編號A61P9/10GK1759854SQ200510070630
公開日2006年4月19日 申請日期2005年5月18日 優先權日2005年5月18日
發明者劉鴻林, 嚴軼東 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司