專利名稱：四磨湯干混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種四磨湯干混懸劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
四磨湯出自《濟(jì)生方》，順氣降逆，消積止痛。四磨湯可用于嬰幼兒乳食內(nèi)滯證，食積證、癥見(jiàn)脘腹、哭不安、厭食納差、腹瀉或便秘；也可用于中老年氣滯、食積證、癥見(jiàn)脘腹脹滿、腹痛、便秘；并可腹部手術(shù)后促進(jìn)腸胃功能的恢復(fù)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，木香能使腸蠕動(dòng)幅度和肌張力明顯增強(qiáng)，對(duì)胃排空和腸推進(jìn)均有促進(jìn)作用，對(duì)乙酰膽堿和組織胺所致的腸肌痙攣有對(duì)抗作用；檳榔可興奮M-膽堿受體，引起腺體分泌增加，使消化液分泌旺盛，并具有興奮平滑肌作用；烏藥在組方中起關(guān)鍵性作用，不僅能增強(qiáng)配方中其它藥物的藥理作用， 而且能興奮胃腸平滑肌使腸道收縮增強(qiáng)。因此，四磨湯治療便秘往往能收到良效。目前，四磨湯在市場(chǎng)上產(chǎn)品劑型僅有四磨湯中藥口服液，該劑型是四磨湯的常規(guī)劑型。但是中藥口服液作為液體制劑均存在穩(wěn)定性差、質(zhì)量不穩(wěn)定、藥效成分在制備過(guò)程中容易損失，運(yùn)輸、儲(chǔ)存、攜帶不方便等局限性。另一方面，若嘗試將特定種類中藥的劑型制劑轉(zhuǎn)制成與常規(guī)劑型完全不同的另一種制劑，需要經(jīng)過(guò)大量人力物力進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并且若同時(shí)實(shí)現(xiàn)新劑型藥品與原有劑型具體同等甚至更好的藥效更是難上加難。該現(xiàn)狀亟待解決。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服了現(xiàn)有技術(shù)中四磨湯僅有中藥口服液劑型單一，且其作為液體制劑存在穩(wěn)定性差、質(zhì)量不穩(wěn)定，運(yùn)輸、儲(chǔ)存、攜帶不方便等缺陷，提供了一種穩(wěn)定性好、質(zhì)量品質(zhì)高、且具有更佳藥效的四磨湯干混懸劑及其制備方法。本發(fā)明的四磨湯干混懸劑配方含有四磨湯原藥材經(jīng)水蒸氣蒸餾法提取的揮發(fā)性提取物、藥渣經(jīng)水提醇沉提取的水提取物和助懸劑，其中，所述的水提取物與助懸劑的質(zhì)量比為1 0.05 1 1 ；所述的助懸劑為阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉和羧甲基纖維素鈉 (CMC-Na)中的一種或多種，其中，羧甲基纖維素鈉和阿拉伯膠不單獨(dú)使用。本發(fā)明中，所述的四磨湯為本領(lǐng)域常規(guī)所述的四磨湯。所述的四磨湯原藥材一般包括木香、枳殼、烏藥和檳榔，較佳的各藥材用量為質(zhì)量比(0.2 幻(0.2 3) (0.2 3) (0.2 3)，更佳的為質(zhì)量比1 1 1 1。其中，所述的木香、枳殼、 烏藥和檳榔均為本領(lǐng)域常規(guī)使用藥材。本發(fā)明中，所述的四磨湯水提取物與助懸劑的質(zhì)量比較佳的為1 0.07 1 0. 5，更佳的為 1 0.07 1 0.2。本發(fā)明中，所述的四磨湯干混懸劑配方較佳的還含有甜味劑或/和粘合劑。其中，所述的甜味劑的種類及其含量為本領(lǐng)域常規(guī)所用。所述的甜味劑的含量較佳的為0. 2%，更佳的為1.2%，百分比為各成分占四磨湯干混懸劑總量的質(zhì)量百分比。所述的甜味劑較佳的為阿斯巴甜、安賽蜜和蛋白糖中的一種或多種。其中，所述的粘合劑的種類及其含量為本領(lǐng)域常規(guī)所用。所述的粘合劑的含量較佳的為 5%，更佳的為1.2%，百分比為各成分占四磨湯干混懸劑總量的質(zhì)量百分比。 所述的粘合劑較佳的為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。本發(fā)明中，所述的揮發(fā)性提取物為以四磨湯藥材經(jīng)水蒸氣蒸餾法提取的揮發(fā)性提取物。其中，所述的水蒸氣蒸餾法為本領(lǐng)域常規(guī)蒸餾法提取揮發(fā)油操作方法，較佳的包括如下步驟將四磨湯藥材木香、枳殼、烏藥和檳榔，與水用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，即可。其中，所述的水的用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量，較佳的為四磨湯藥材質(zhì)量的6 20倍量，更佳的為6 12倍，進(jìn)一步更佳的為10倍。其中，所述的四磨湯藥材與水在蒸餾法提取揮發(fā)油之前較佳的按本領(lǐng)域常規(guī)方法浸泡；所述的浸泡的時(shí)間較佳的為1 3小時(shí)，更佳的為2小時(shí)。其中，所述的蒸餾法提取揮發(fā)油的蒸餾時(shí)間較佳的為1 4小時(shí)，更佳的為3小時(shí)。其中，所述的蒸餾法提取揮發(fā)油獲得的揮發(fā)油一般按照本領(lǐng)域常規(guī)方法處理后使用，較佳的為經(jīng)環(huán)糊精包合得揮發(fā)油-環(huán)糊精包合物。所述的環(huán)糊精包合較佳的為以β-環(huán)糊精飽和水溶液，與揮發(fā)油的乙醇混合液攪拌包合即可，所述的環(huán)糊精的用量為3 15倍量，所述的攪拌包合的時(shí)間較佳的為0. 5 4小時(shí)，較佳的為3小時(shí)。所述的包合之后按本領(lǐng)域常規(guī)獲取固體包合物，一般為將揮發(fā)油-環(huán)糊精包合物水溶液冷卻之后冷藏，取沉淀， 再用石油醚洗滌，低溫干燥即可。本發(fā)明中，所述的四磨湯水提取物為本領(lǐng)域常規(guī)所述的四磨湯水提取物，一般將經(jīng)蒸餾法提取揮發(fā)性提取物后過(guò)濾得的藥渣經(jīng)水提醇沉提取。較佳地，包括如下步驟將經(jīng)水提取的提取液濃縮后進(jìn)行醇沉、水沉除雜，之后再干燥即得四磨湯水提取物。其中，所述的水提取的水用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量，較佳的為藥材質(zhì)量的3 20倍量，更佳的為3 10倍量，進(jìn)一步更佳的為6倍量。其中，所述的用水提取的時(shí)間較佳的為0. 3 2小時(shí)，更佳的為0. 3 1小時(shí)，進(jìn)一步更佳的為0.5小時(shí)。其中，所述的用水提取的次數(shù)較佳的為1 3次，更佳的為2次。所述的用水提取的次數(shù)多于1次時(shí)合并提取液。其中，所述的水提取的提取液較佳的還與蒸餾法提取揮發(fā)油同時(shí)得到的藥液合并。其中，所述的濃縮后進(jìn)行醇沉除雜時(shí)的濃縮較佳為減壓濃縮。所述的濃縮終點(diǎn)較佳的為濃縮至60°C 70°C相對(duì)密度為1. 05 1. 15的清膏，更佳的為60°C 70°C相對(duì)密度為1. 1的清膏。所述的清膏指中藥提取液經(jīng)濃縮至與所提取藥材量大致相當(dāng)?shù)闹兴幪崛∫骸Ｆ渲校龅拇汲脸s為本領(lǐng)域常規(guī)操作，較佳的為加入乙醇至含醇體積百分比 70 % 80 %，冷藏、過(guò)濾，除乙醇。所述的含醇量較佳的為75%。所述的冷藏的溫度較佳的為0°C 10°C。所述的冷藏時(shí)間較佳的為10 M小時(shí)，更佳的為12小時(shí)。
其中，所述的水沉為加水適量攪拌冷藏沉淀后過(guò)濾。所述的加水?dāng)嚢璧乃昧枯^佳的為藥材量3 15倍，更佳的為藥材量3 6倍。所述的冷藏的溫度較佳的為0°C 10°C。所述的冷藏時(shí)間較佳的為10 M小時(shí)，更佳的為12小時(shí)。其中，所述的干燥為本領(lǐng)域常規(guī)操作，較佳的為水沉除雜后得到的濾液直接噴霧干燥，或者將水沉除雜后得到的濾液先經(jīng)減壓濃縮至60°C相對(duì)密度為1. 15 1. 20的清膏， 再真空干燥，粉碎過(guò)篩即可。所述的噴霧干燥為本領(lǐng)域常規(guī)操作，較佳的條件為進(jìn)風(fēng)口溫度為105°C 115°C，更佳的為110°C ；出風(fēng)口溫度為65°C 85°C，更佳的為75°C。所述的真空干燥為本領(lǐng)域常規(guī)操作，較佳的條件為干燥溫度40°C 90°C，更佳的為50°C 70°C，真空度為0. 02MPa 0. 09MPa，更佳的為0. 06MPa 0. 08MPa。所述的過(guò)篩較佳的為過(guò)80目篩。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的四磨湯干混懸劑的制備方法，其包括如下步驟按所述的配方，將四磨湯干混懸劑各成分均勻混合即可；其中，當(dāng)含有粘合劑時(shí)，先將除粘合劑以外的各成分均勻混合，之后加入粘合劑，制粒干燥整粒即可。其中，所述的混合為本領(lǐng)域常規(guī)操作，較佳的為等量遞增混合或用高效混合機(jī)混
I=I O其中，所述的制粒為本領(lǐng)域常規(guī)操作，較佳的過(guò)篩制粒為過(guò)12目篩。其中，所述的干燥較佳的為減壓干燥，具體條件較佳的為溫度40°C 60°C，更佳的為50°C 60°C。其中，所述的整粒為本領(lǐng)域常規(guī)操作，較佳的整粒為過(guò)20目篩。其中，所述的四磨湯揮發(fā)性提取物以及四磨湯水提取物的制備方法均如前所述。其中，本發(fā)明的四磨湯干混懸劑在分劑量時(shí)，是根據(jù)成人或兒童用藥的劑量確定， 一般成人每包約2 4g，兒童每包約0. 5 lg。本發(fā)明中，在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述的各技術(shù)特征優(yōu)選條件可以任意組合得到較佳實(shí)例。本發(fā)明所用試劑和原料除特殊說(shuō)明外均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明四磨湯干混懸劑的制備方法所得的四磨湯干混懸劑具有易于保存、有效期長(zhǎng)、口感好、不易變質(zhì)，容易掌握劑量、服用方便，特別適合小兒使用，能改善服藥的依從性，且生物利用度高，與現(xiàn)有的中藥口服液相比具有更佳藥效， 同時(shí)其作為固體制劑的運(yùn)輸、儲(chǔ)存和攜帶也極為方便。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。實(shí)施例1取木香、積殼、烏藥、檳榔四種藥材各37. 5g，加10倍量水，浸泡2小時(shí)，用蒸餾法提取揮發(fā)油3小時(shí)，收集揮發(fā)油；稱取3. 6gβ -⑶(此處環(huán)糊精是揮發(fā)油的3倍量)，加入43ml的蒸餾水，加熱使其溶解，制成飽和溶液，冷卻至40°C，在磁力加熱攪拌器上恒溫?cái)嚢瑁瑢⑸鲜鰮]發(fā)油按體積比 1 1加入無(wú)水乙醇稀釋后緩慢滴加到β-⑶溶液中，攪拌3小時(shí)后冷卻至室溫，放入冰箱冷藏)Mh，抽濾，沉淀，用30ml石油醚洗滌3次，置40°C環(huán)境中低溫干燥，即得白色粉末狀包合物即為揮發(fā)油- β -⑶包合物；將上述提取揮發(fā)油的藥液濾過(guò)，藥液備用，得到藥渣加藥材量6倍量水煎煮二次， 每次0. 5小時(shí)，濾過(guò)，合并煎液，與提取揮發(fā)油后的藥液合并；將合并的藥液減壓濃縮至 60 70°C相對(duì)密度為1. 10的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)75%，冷藏12小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，再加藥材量3 6倍量水?dāng)嚢瑁洳?2小時(shí)，濾過(guò)，濾液進(jìn)行噴霧干燥(進(jìn)風(fēng)口溫度為110°C，出風(fēng)口溫度75°C)，得干膏粉，備用(或?yàn)V液經(jīng)減壓濃縮至相對(duì)密度為 1. 15 1.20(60°C)的清膏，再經(jīng)真空干燥(干燥溫度60°C，真空度為0. 06MPa)成干膏，粉碎，過(guò)80目篩，備用)；將上述干膏粉(藥渣經(jīng)水提醇沉提取的水提取物約30克)與揮發(fā)油-環(huán)糊精包合物混勻，再取阿拉伯膠5g、西黃蓍膠0.5g(所述的水提取物與助懸劑的質(zhì)量比為1 0.18， 下同)、阿斯巴甜0. 25g、安賽蜜0. 25g，混合均勻，用等量遞增法與四磨湯提取物混合均勻， 分劑量，包裝，即得。實(shí)施例2按實(shí)施例1制備得四磨湯的提取物，備用；取阿拉伯膠5g、海藻酸鈉lg，加入阿斯巴甜0. 25g、安賽蜜0. 25g，混合均勻，用等量遞增法與四磨湯提取物混合均勻，分劑量，包裝，即得。實(shí)施例3按實(shí)施例1制備得四磨湯的提取物，備用；取羧甲基纖維素鈉2g，用等量遞增法與四磨湯提取物混合均勻，用3%聚乙烯吡咯烷酮(PVP，0.45g)乙醇溶液15ml混合，制軟材， 過(guò)12目篩制粒，50°C下低溫干燥Mh，過(guò)20目篩整粒，分裝，即得。實(shí)施例4按實(shí)施例1制備至水沉過(guò)濾后的濾液，進(jìn)行噴霧干燥備用進(jìn)風(fēng)口溫度為110°C， 出風(fēng)口溫度75V ；取羧甲基纖維素鈉5g、上述干燥粉末與揮發(fā)油-環(huán)糊精包合物混勻，分裝，即得。實(shí)施例5按實(shí)施例1制備至四磨湯提取物，備用；取羧甲基纖維素鈉lg、阿拉伯膠5g，用等量遞增法與四磨湯提取物混合均勻，用3%聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇溶液15ml混合，制軟材，過(guò)12目篩制粒，50°C下低溫干燥Mh，過(guò)20目篩整粒，分裝，即得。效果實(shí)施例1四磨湯水提取物與助懸劑比例對(duì)四磨湯干混懸劑制備的影響按實(shí)施例1制備得四磨湯的提取物，備用；按下表取阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)中的一種或兩種一定量，加入阿斯巴甜0. 25g、安賽蜜0. 25g， 混合均勻，用等量遞增法與四磨湯提取物混合均勻，分劑量，包裝，即得四磨湯干混懸劑。取四磨湯干混懸劑lg，加入50ml蒸餾水中，密塞后振搖1分鐘，放置片刻后測(cè)量沉降體積比， 結(jié)果見(jiàn)表1。表 權(quán)利要求
1.一種四磨湯干混懸劑，其特征在于其配方含有四磨湯原藥材經(jīng)水蒸氣蒸餾法提取的揮發(fā)性提取物、藥渣經(jīng)水提醇沉提取的水提取物和助懸劑，其中，所述的水提取物與助懸劑的質(zhì)量比為1 0.05 1 1 ；所述的助懸劑為阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉和羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，其中，羧甲基纖維素鈉和阿拉伯膠不單獨(dú)使用。
2.如權(quán)利要求1所述的四磨湯干混懸劑，其特征在于所述的四磨湯原藥材包括木香、 枳殼、烏藥和檳榔，各藥材用量為質(zhì)量比(0.2 3) (0.2 3) (0.2 3) (0. 2 3)，較佳的為質(zhì)量比1 1 1 1。
3.如權(quán)利要求1所述的四磨湯干混懸劑，其特征在于所述的四磨湯水提取物與助懸劑的質(zhì)量比為1 0.07 1 0. 5，較佳的為1 0.07 1 0.2。
4.如權(quán)利要求1所述的四磨湯干混懸劑，其特征在于所述的四磨湯干混懸劑配方還含有甜味劑和/或粘合劑；所述的甜味劑的含量為0. 2%，較佳的為1. 2%;所述的粘合劑的含量為 5%，較佳的為1.2% ；百分比為各成分占四磨湯干混懸劑總量的質(zhì)量百分比；所述的甜味劑為阿斯巴甜、安賽蜜和蛋白糖中的一種或多種；所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮。
5.如權(quán)利要求1所述的四磨湯干混懸劑，其特征在于所述的水蒸氣蒸餾法括如下步驟將四磨湯藥材木香、枳殼、烏藥和檳榔，與水用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，即可；其中，所述的水的用量為四磨湯藥材質(zhì)量的6 20倍量，較佳為6 12倍，進(jìn)一步較佳的為10倍量；所述的四磨湯藥材與水在蒸餾法提取揮發(fā)油之前浸泡；所述的浸泡的時(shí)間為1 3小時(shí)，較佳的為2小時(shí)；所述的蒸餾法提取揮發(fā)油的蒸餾時(shí)間為1 4小時(shí)，較佳的為3小時(shí)；其中，所述的蒸餾法提取揮發(fā)油獲得的揮發(fā)油經(jīng)環(huán)糊精包合得揮發(fā)油-環(huán)糊精包合物；所述的環(huán)糊精包合為以β-環(huán)糊精飽和水溶液，與揮發(fā)油的乙醇混合液攪拌包合即可； 所述的環(huán)糊精的用量為3 15倍量，所述的攪拌包合的時(shí)間為0. 5 4小時(shí)，較佳的為3 小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1所述的四磨湯干混懸劑，其特征在于所述的藥渣經(jīng)水提醇沉提取包括如下步驟將經(jīng)水提取的提取液濃縮后進(jìn)行醇沉、水沉除雜，之后再干燥即得四磨湯水提取物；其中，所述的水提取的水用量為藥材質(zhì)量的3 20倍量，較佳為3 10倍量，進(jìn)一步較佳的為6倍量；所述的用水提取的時(shí)間為0. 3 2小時(shí)，較佳為0. 3 1小時(shí)，進(jìn)一步較佳的為0. 5小時(shí)；所述的用水提取的次數(shù)為1 3次，較佳為2次，所述的用水提取的次數(shù)多于1次時(shí)合并提取液；所述的水提取的提取液還與蒸餾法提取揮發(fā)油同時(shí)得到的藥液合并；其中，所述的濃縮后進(jìn)行醇沉除雜時(shí)的濃縮為減壓濃縮；所述的濃縮終點(diǎn)為濃縮至 60°C 70°C相對(duì)密度為1. 05 1. 15的清膏，較佳為60V 70°C相對(duì)密度為1. 1的清膏； 所述的醇沉除雜為加入乙醇至含醇體積百分比70% 80%，較佳的為75%，冷藏、過(guò)濾，除乙醇；其中，所述的水沉為加水?dāng)嚢枥洳爻恋砗筮^(guò)濾；所述的加水?dāng)嚢璧乃昧繛樗幉牧?3 15倍，較佳的為藥材量3 6倍；其中，所述的干燥為水沉除雜后得到的濾液直接噴霧干燥，或者將水沉除雜后得到的濾液先經(jīng)減壓濃縮至60°C相對(duì)密度為1. 15 1. 20的清膏，再真空干燥，粉碎過(guò)篩即可。
7.如權(quán)利要求6所述的四磨湯干混懸劑，其特征在于所述的噴霧干燥條件為進(jìn)風(fēng)口溫度為105°C 115°C，較佳的為110°C ；出風(fēng)口溫度為65°C 85°C，較佳的為75°C ；所述的真空干燥條件為干燥溫度40°C 90°C，較佳的為50°C 70°C，真空度為0. 02MPa 0. 09MPa，較佳的為 0. 06MPa 0. 08MPa。
8.—種如權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的四磨湯干混懸劑的制備方法，其特征在于其包括如下步驟按所述的配方，將四磨湯干混懸劑各成分均勻混合即可；其中，當(dāng)含有粘合劑時(shí)，先將除粘合劑以外的各成分均勻混合，之后加入粘合劑，制粒干燥整粒即可。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的混合為等量遞增混合或用高效混合機(jī)混合；所述的過(guò)篩制粒為過(guò)12目篩；所述的干燥為減壓干燥，具體條件為溫度 40°C 60°C，較佳的為50°C 60°C ；所述的整粒為過(guò)20目篩。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了四磨湯干混懸劑及其制備方法。該四磨湯干混懸劑配方含有四磨湯原藥材經(jīng)水蒸氣蒸餾法提取的揮發(fā)性提取物、藥渣經(jīng)水提醇沉提取的水提取物和助懸劑，其中，所述的水提取物與助懸劑的質(zhì)量比為1∶0.05～1∶1；所述的助懸劑為阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉和羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，其中，羧甲基纖維素鈉和阿拉伯膠不單獨(dú)使用。該制備方法包括如下步驟按配方將四磨湯干混懸劑各成分均勻混合即可；其中，當(dāng)含有粘合劑時(shí)，先將除粘合劑以外的各成分均勻混合，之后加入粘合劑，制粒干燥整粒即可。該四磨湯干混懸劑穩(wěn)定性好、質(zhì)量品質(zhì)高、且具有更佳藥效。
文檔編號(hào)A61K36/889GK102293889SQ20111021118
公開(kāi)日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2011年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月22日
發(fā)明者劉令安, 易躍能 申請(qǐng)人:湖南漢森制藥股份有限公司