專利名稱：：一種頭孢硫脒混懸制劑及其新應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及到了一種混懸制劑，具體而言涉及一種頭孢硫脒混懸制劑及其制法，以及其在制備用于治療分泌性中耳炎的藥物中的新應用。近年來，國內外報道均認為分泌性中耳炎發病率有逐漸增加趨勢，若不及時處理，往往演變為粘連性病變，嚴重影響聽力，是致聾的常見原因之一。臨床上對中耳炎的治療主要是應用對革蘭氏陽性菌有殺菌作用的抗菌素，遇有耐藥菌株者，有病程遷延的病例。頭孢硫脒為第一代頭孢菌素，為我國首先創用于臨床。本品對革蘭氏陽性菌及部分陰性菌有抗菌活性，對革蘭陽性球菌的作用尤強。本品體外抗菌活性試驗表明對肺炎球菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌(MSSA菌株)、表皮葡萄球菌(MSSE菌株)和卡他布蘭漢菌有較強的抗菌活性，對肺炎鏈球菌MIC9。為0.25iig/ml，對化膿性鏈球菌MIC9。為0.5yg/ml，對其他3種細菌的MIC9。均小于8.0iig/ml，對流感嗜血桿菌亦有較強的抗菌活性，MIC9。為2.0yg/ml。對腸球菌亦顯示有很強的體外抗菌活性，MlC90為2.0iig/ml。對草綠色鏈球菌、溶血性鏈球菌、非溶血性鏈球菌、白喉桿菌、產氣莢膜桿菌、破傷風桿菌和炭疽桿菌均有良好抗菌作用。頭孢硫脒作用機制為抑制敏感菌的細胞壁合成，而產生殺菌作用。頭孢硫脒，英文名Cefathiamidine，化學名稱為(6R，7R)-3-[(乙酰氧)甲基]-7-[a-(N，N'-二異丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸內銨鹽，分子式C19H28N406S2，結構式為是一種13-內酰胺類抗生素，第一代頭孢菌素，抗菌譜與頭孢噻吩相似，對G+菌(革蘭氏陽性菌)有較強的抗菌作用，特別是對G+腸球菌有獨特療效，是一種抗G+腸球菌的專屬頭孢菌素。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、膽道、尿路、婦科病、敗血癥、肺炎、腦膜炎等感染，臨床使用無菌結晶性粉末。頭孢硫脒目前應用非常廣泛，但目前臨床應用的頭孢硫脒制劑存在雜質較多、其穩定性較差、副作用相對較大、安全性存在問題等缺點，特別是頭孢硫脒粉針制劑存在復溶性差，穩定性差，有效期短的缺點，從而嚴重影響其應用。本發明人經過反復研究發現，將頭孢硫脒與本發明所選用的特定賦形劑按照一定的比例制備成頭孢硫脒混懸劑，可解決現有制劑所存在的問題，并且將該制劑用于治療分
背景技術：
：泌性中耳炎取得了意想不到的治療效果，從而完成了本發明。
發明內容本發明的一個目的是提供一種頭孢硫脒混懸制劑，其包括頭孢硫脒、載體、乳化劑、助乳化劑和凍干附加劑。在本發明的混懸制劑中，其中所述載體選自明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、殼聚糖、葡聚糖、羧甲基纖維素鹽、纖維醋法酯、羥丙甲纖維素、聚合酸酐中的一種或多種，優選明膠、海藻酸鈉、殼聚糖；所述乳化劑選自磷脂、膽固醇、平平加、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、泊洛沙姆中的一種或多種，優選為膽固醇、聚山梨酯；所述助乳化劑選自甲基纖維素、瓊脂、黃原膠、骨膠原中的一種或多種，優選瓊脂、黃原膠。在本發明的混懸制劑中，其中頭孢硫脒載體乳化劑的重量比例范圍為i:0.5-2:0.5-i，優選為i:i:0.7。在本發明的混懸制劑中，其中頭孢硫脒助乳化劑的重量比例為i:o.2-2，優選為i:o.5。在本發明的頭孢硫脒混懸制劑中，所述凍干附加劑為凍干賦形劑和凍干保護劑，所述凍干賦形劑選自氯化鈉、甘露醇、乳糖中的一種或多種，優選氯化內、甘露醇；所述凍干保護劑選自維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫脲、二丁基羥基甲苯中的一種或多種，優選維生素E。其中頭孢硫脒與凍干賦形劑的重量比例為1:0.5-1.5;優選為1:0.8;頭孢硫脒與凍干保護劑的重量比例為i:0.2-o.5，優選為i:0.4。在本發明的混懸制劑的一個優選實施方案中，所述混懸制劑的各組分按重量份計為頭孢硫脒10份、明膠5份、膽固醇5份、瓊脂2份、甘露醇5份和維生素E2份在本發明的混懸制劑的另一個優選實施方案中，所述混懸制劑各組分按重量份計為頭孢硫脒20份、海藻酸鈉20份、聚山梨酯14份、黃原膠10份、氯化鈉16份和亞硫酸鈉8份。在本發明的混懸制劑的另一個優選實施方案中，所述混懸制劑組分為頭孢硫脒5份、殼聚糖10份、磷脂5份、瓊脂10份、甘露醇7.5份、亞硫酸氫鈉2.5份。本發明的另一個目的是提供所述的頭孢硫脒混懸制劑的制備方法，其包括如下步驟a先將頭孢硫脒溶于適量注射用水中，將載體、乳化劑、助乳化劑溶于適量有機溶劑中，混合上述兩種溶液，然后將其置于高速乳勻機旋轉40-100min，獲得乳化液；b將乳化液進行蒸發洗脫至完全除去有機溶劑后，將得到的物質與凍干附加劑混合，再將該混合物溶于適量注射用水中，溶解均勻，調節PH為5.0-6.5;c進行分裝，在凍干機內凍干，獲得了頭孢硫脒混懸制劑成品。在本發明的制備方法中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、叔丁醇、異丙醇或丙酮中的一種或幾種，優選乙醇、異丙醇或丙酮；在制備方法的步驟c中，調節ra可以采用本領域已知能夠調節ra至所需ra范圍的任何溶液，比如枸櫞酸納溶液、碳酸氫鈉溶液、碳酸鈉溶液、磷酸氫二鈉溶液，優選地采用lmo1/1的磷酸氫二鈉溶液調節ra值為5.2-6.3。在本發明的制備方法中，所述的蒸發洗脫所用的設備為旋轉蒸發儀和離心機，在第一次蒸發后，為了能夠完全除盡有機溶劑，可以再次加入適量的注射用水溶解后，在離心機內進行第二次洗脫。本發明的還一個目的是提供本文所述的頭孢硫脒混懸制劑或根據本文所述的制備方法制備得到的頭孢硫脒混懸制劑在制備用于治療分泌性中耳炎的藥物中的應用。在本文中，"一種或多種"是指可以是所列物質中的一種，也可以是所列物質中的任意兩種或多種以任意比例的混合物。在本文中，特別地在制備方法中，"適量"是指本領域技術人員根據本領域常規技術可判斷的用量，比如"適量注射用水"、"適量有機溶劑"分別指能夠將需要溶解的物質溶解在注射用水、有機溶劑中形成溶液的用量。在本文中，如果沒有特別地說明，含量或用量都以重量或重量份計；如果沒有特別地說明，所采用的裝置、儀器、原料、物質、用量、方法、時間、溫度及其它條件等都為本領域眾所周知的，或者是本領域技術人員根據本申請的描述結合現有技術可以獲得的。根據本發明所制備的頭孢硫脒混懸劑，主要具有如下優點穩定性得到了提高，延長了有效期并確保了在保存期內藥品的穩定性；復溶性好；具有靶向性，提高了療效；所用輔料簡單廉價，利用度高，污染小，經濟價值高，并且制備方法的設備簡單，易于操作，極其有利于工業化大生產；特別地，本發明的鹽酸頭孢硫脒混懸劑在對分泌性中耳炎的治療中，與傳統藥物相比較，復溶性好，同時具有了靶向性和緩釋性，施藥次數有所改善，方便了醫患人員。具體實施例方式本發明將采用如下具體實施例進行詳細描述，應當理解，這些實施例僅僅是用于闡述的目的，而并不以任何方式限制本發明的保護范圍。本領域技術人員在本說明書的教導下，可以在不違背本發明的精神和主旨下，對本發明的實施方案作出多種修飾或改變，這些都將包括在本發明的范圍內。實施例1頭孢硫脒混懸劑1的制備組分用量頭孢硫脒10g明膠5g膽固醇5g瓊脂2g甘露醇5g維生素E2g制備方法a將10g頭孢硫脒充分溶于150ml注射用水中，將5g明膠、5g膽固醇、2g瓊脂溶于150ml乙醇中，混合上述乙醇溶液和水溶液，然后將混合液置于高速乳勻機以1000r/min的速度旋轉50min，獲得乳化液；b將乳化液在旋轉蒸發儀內進行蒸發洗脫30min后，再加入100ml注射用水在離心機內進行離心洗脫至無有機溶劑蒸出，將得到的物質與5g甘露醇、2g維生素E混合，將該混合物溶于350ml注射用水中，溶解均勻，用lmo1/1的磷酸氫二鈉溶液調節ffl為6.0;c進行分裝，分裝成100瓶(規格0.1g)，壓半塞，在凍干機內凍干，凍干曲線為在-45t:預凍4小時，然后由-45t:緩慢降至1(TC減壓真空干燥24小時，最后在3(TC高溫干燥7.5小時，獲得頭孢硫脒混懸制劑成品。實施例2頭孢硫脒混懸制劑2的制備組分用量頭孢硫脒20g海藻酸鈉20g聚山梨酯14g黃原膠10g氯化鈉16g亞硫酸鈉8g制備方法a將20g頭孢硫脒充分溶于300ml注射用水中，將20g海藻酸鈉、14g聚山梨酯、10g黃原膠溶于300ml異丙醇中，混合上述乙醇溶液和水溶液，然后將混合液置于高速乳勻機以1000r/min的速度旋轉70min，獲得乳化液；b對乳化液在旋轉蒸發儀內進行蒸發洗脫30min后，再加入400ml注射用水在離心機內進行離心洗脫至無有機溶劑蒸出，將得到的物質與16g氯化鈉、8g亞硫酸鈉混合，將該混合物溶于400ml注射用水中，溶解均勻，用lmol/1的磷酸氫二鈉溶液調節ffl為6.1;c進行分裝，分裝成100瓶，壓半塞，在凍干機內凍干，凍干曲線為-45t:預凍4小時，然后由-45t:緩慢降至i(rc減壓真空干燥25小時，最后在3(rc高溫干燥8小時，獲得頭孢硫脒混懸制劑成品。實施例3頭孢硫脒混懸劑3的制備組分用量頭孢硫脒5g殼聚糖10g磷脂5g瓊脂10g甘露醇7.5g亞硫酸氫鈉2.5g制備方法a將5g頭孢硫脒充分溶于100ml注射用水中，將10g殼聚糖、5g磷脂、10g瓊脂溶于200ml丙酮中，混合上述乙醇溶液和水溶液，然后將混合液置于高速乳勻機以lOOOr/min的速度旋轉50min，獲得乳化液；b對乳化液在旋轉蒸發儀內進行蒸發洗脫30min后，再加入200ml注射用水在離心機內進行離心洗脫至無有機溶劑蒸出，將得到的物質與7.5g甘露醇、2.5g亞硫酸氫鈉混合，將該混合物溶于200ml注射用水中，溶解均勻，用lmol/1的磷酸氫二鈉溶液調節ffl為6.0;c進行分裝，分裝成100瓶，壓半塞，在凍干機內凍干，凍干曲線為_45°〇預凍4小時，然后由-45t:緩慢降至l(rC減壓真空干燥23小時，最后3(TC高溫干燥6.5小時，獲得頭孢硫脒混懸制劑成品。實施例4頭孢硫脒混懸劑4的制備組分用量頭孢硫脒5g阿拉伯膠6g葡聚糖4g泊洛沙姆5g瓊脂8g骨膠原2g乳糖7.5g硫脲2.5g制備方法按照類似于實施例1的制備方法制備該混懸劑4。實施例5頭孢硫脒混懸劑5的制備組分用量頭孢硫脒10g羧甲基纖維素鈉4g聚合酸酐lg脂肪酸山梨坦3g平平加2g黃原膠lg甲基纖維素lg甘露醇5g二丁基羥基甲苯2g制備方法按照類似于實施例2的制備方法制備該混懸劑5。實施例6頭孢硫脒混懸劑6的制備組分用量頭孢硫脒20g羥丙甲纖維素14g纖維醋法酯6g磷脂10g膽固醇4g瓊脂10g氯化鈉16g維生素E8g制備方法按照類似于實施例3的制備方法制備該混懸劑6。試驗例一穩定性研究將以上實施例1-3所制備的頭孢硫脒混懸制劑與購買的上市樣注射用頭孢硫脒(廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠生產)，按照中國藥典2005版分別進行以下試驗在高溫60°C，光照4500Lx條件下放置10天進行影響因素試驗考察；[O104]在高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下放置6個月，進行加速試驗考察；[O105]在高溫25t:、相對濕度60%±10%條件下放置18個月，進行長期試驗考察。試驗結果統計如下表[(MO"表1影響因素結果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>以上試驗統計結果顯示，本發明實施例1-3中制備的頭孢硫脒混懸制劑在性狀、酸度、澄明度、有關物質和含量這幾項檢測項目上均沒有明顯的變化，而上市制劑變化較大。充分證實了本發明的混懸劑具有更好的穩定性，也體現了本品的優越性。試驗例二毒性研究按照本領域常規方法，對本發明所提供的鹽酸頭孢甲肟混懸制劑進行急性毒性試驗、異常毒性試驗和熱源檢查，均符合規定，證明了本發明制劑的良好安全性。試驗例三用于治療分泌性中耳炎的應用臨床試驗前準備1.病例選擇56例(70耳)分泌性中耳炎患者均為醫院耳鼻喉科門診治療患者，其中男30例(36耳)，女26例(34耳)；年齡7歲58歲，平均年齡25.1歲；病史5d2年，其中3d90d28例，91d6個月22例，6個月2年6例。癥狀以耳悶、聽力下降為主，其中34例伴有低調耳鳴。治療前34例有不同程度及不同性質的鼓室積液。純音聽力檢測傳導性聾49耳、混合性聾21耳，氣導下降3050dB。聲導抗檢查B型曲線47耳，C型曲線23耳。27耳曾做過骨膜穿剌抽液治療，次數不等，效果不佳。另43耳中有30耳曾有不規律的用其他藥物治療史；13例為初治病例。發病原因中急性呼吸道感染所致42耳；慢性鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉所致14耳；腺樣肥大7耳；7耳病因不清。將這些患者隨機分為兩組，治療組(頭孢硫脒混懸劑)36耳，對照組34耳，兩組患者在年齡、性別、病程無顯著性差異，具有可比性。2治療方法對照組給予2%酚甘油滴耳，每日三次，每日早晨一次口服潑尼松1020mg;治療組給予靜脈滴注本發明實施例1制備的注射用頭孢硫脒混懸劑，一次0.2g，一日3次；小孩按體重一日50100mg/kg，分2次給藥。3療效評定標準顯效耳悶、耳鳴癥狀消失，聽力恢復至正常，純音聽力檢測骨氣導差在10dB以內；聲導抗檢查鼓室壓力圖為A型曲線，峰值為0.3mm1.5mm。有效耳悶、耳鳴癥狀減輕，聽力較前提高，純音聽力檢測氣導較前提高1015dB，但未達正常；聲導抗檢查鼓室壓力圖為As型曲線。無效耳悶、耳鳴癥狀無減輕，聽力較前無提高，各項檢查無改善。臨床試驗的結果兩組療效統計比較見表4。表4頭孢硫脒混懸劑與潑尼松治療分泌性中耳炎的療效比較(耳％)組別耳數顯效有效無效絲效率(％)對照組349121362治療組361814491兩組有效率經x2檢驗，P<0.Ol，表明治療組療效明顯優于對照組。綜上，與傳統治療方法進行比較，本發明的頭孢硫脒混懸劑治療分泌性中耳炎36耳，臨床療效滿意，且用藥后無嚴重不良反應，是一種安全有效的藥物。10權利要求一種頭孢硫脒混懸制劑，其包括頭孢硫脒、載體、乳化劑、助乳化劑和凍干附加劑，其中頭孢硫脒∶載體∶乳化劑的重量比例范圍為1∶0.5-2∶0.5-1，優選1∶1∶0.7。2.根據權利要求i的頭孢硫脒混懸制劑，其中所述載體選自明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、殼聚糖、葡聚糖、羧甲基纖維素鹽、纖維醋法酯、羥丙甲纖維素、聚合酸酐中的一種或多種，優選明膠、海藻酸鈉或殼聚糖中的一種或多種。3.根據權利要求i或2的頭孢硫脒混懸制劑，其中所述乳化劑選自磷脂、膽固醇、平平加、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、泊洛沙姆中的一種或多種，優選膽固醇和/或聚山梨酯。4.根據權利要求1-3中任一項的頭孢硫脒混懸制劑，其中所述助乳化劑選自甲基纖維素、瓊脂、黃原膠、骨膠原中的一種或多種，優選瓊脂和/或黃原膠；其中頭孢硫脒和助乳化劑的重量比例為i:o.2-2，優選為i:0.5。5.根據權利要求1-4中任一項的頭孢硫脒混懸制劑，其中所述凍干附加劑為凍干賦形劑和凍干保護劑，所述凍干賦形劑選自氧化鈉、甘露醇、乳糖中的一種或多種，優選氯化鈉、甘露醇；所述凍干保護劑選自維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫脲、二丁基羥基甲苯中的一種或多種，優選維生素E。6.根據權利要求5的頭孢硫脒混懸制劑，其中頭孢硫脒與凍干賦形劑的重量比例為i:o.5-i.5，優選為i:0.8;頭孢硫脒與凍干保護劑的重量比例為i:o.2-o.5，優選為i:0.4。7.—種權利要求1-6中任一項的頭孢硫脒混懸制劑的制備方法，其包括如下步驟a先將頭孢硫脒溶于適量注射用水中，將載體、乳化劑、助乳化劑溶于適量有機溶劑中，混合上述兩種溶液，然后將其置于高速乳勻機旋轉40-100min，獲得乳化液；b將乳化液進行蒸發洗脫至完全除去有機溶劑后，將得到的物質與凍干附加劑混合，再將該混合物溶于適量注射用水中，溶解均勻，調節PH為5.0-6.5，優選地采用lmol/L的磷酸氫二鈉溶液調節PH為5.2-6.3;c進行分裝，在凍干機內凍干，獲得了頭孢硫脒混懸制劑成品。8.根據權利要求7的頭孢硫脒混懸制劑的制備方法，其中所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、叔丁醇、異丙醇或丙酮中的一種或幾種，優選乙醇、異丙醇或丙酮。9.根據權利要求1-6中任一項的頭孢硫脒混懸制劑或根據權利要求7-8中任一項的制備方法制備得到的鹽酸頭孢甲肟混懸制劑在制備用于治療分泌性中耳炎的藥物中的應用。全文摘要本發明公開了一種頭孢硫脒混懸制劑，其包括頭孢硫脒、載體、乳化劑、助乳化劑和凍干附加劑，其中頭孢硫脒∶載體∶乳化劑重量比例范圍為1∶0.5-2∶0.5-1。本發明還公開了所述頭孢硫脒混懸制劑的制備方法及其在制備用于治療分泌性中耳炎的藥物中的應用。本發明的頭孢硫脒混懸制劑具有穩定性高、保存期長、靶向性好、復溶性好等優點。文檔編號A61K31/545GK101780034SQ201010117920公開日2010年7月21日申請日期2010年3月5日優先權日2010年3月5日發明者陶靈剛申請人:陶靈剛