專利名稱：坦洛新片劑的制作方法
背景技術：
本發明涉及包含坦洛新(tamsulosin)的藥物片劑、由它們制備的單位劑型和制備該藥物片劑的方法。
坦洛新是下式(1)的5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基-苯磺酰胺的通用名。
它作為具有α-腎上腺素能阻滯活性的藥物活性物質被公開在EP 34432和US 4731478中，用于治療心功能不全和良性前列腺增生。
鹽酸鹽形式的對映體(R)-坦洛新已在包括美國在內的各個國家上市，用于治療良性前列腺增生(也稱BPH)的癥狀，例如尿量和尿頻繁問題。上述已批準的藥品是口服膠囊劑型，僅包含0.4mg的鹽酸坦洛新。該膠囊劑提供坦洛新控釋，而且是一種每天一次的劑型，雖然如果需要的話可服用兩粒膠囊，即每天一次服用0.8mg。
US 4,772,475(EP 194838，EP 533297)公開了包括多顆粒單位的控釋藥物劑型，該顆粒單位包含坦洛新、微晶纖維素和釋放控制劑。所述顆粒從顆?；|中逐漸釋放坦洛新?，F認為在US 4,772,475中公開的發明思想和組合物覆蓋了商業上市的膠囊產品。
所公開的生產所述顆粒單位的方法包括將坦洛新、單位形成惰性物質如微晶纖維素和釋放控制劑的混合物制粒，所述釋放控制劑包括水和/或水不溶性大分子物質的含水乳液、混懸液或凝膠或所說大分子物質在含水有機溶劑中的溶液。該大分子物質優先選自以品牌名Eudragit商業銷售的丙烯酸酯聚合物系列。所述釋放控制劑在制粒過程中還基本上起粘合劑的作用。所得到的顆粒可用于制備最終劑型，膠囊以及片劑。
US 4,772,475的實施例1闡釋了上述方法。充分混合5g鹽酸坦洛新和470g微晶纖維素后，向其中加入83.3g(25g作為固體成分)Eudragit L 30 D-55和500g水的混合物，然后用高速混合器將所得混合物制粒。所得顆粒為具有0.1至1.5mm，主要地0.2至1.0mm粒子大小的球體。鑒于混合相對于賦形劑量而言少量的活性物質，在形成顆粒中顯然需要應用液體(在本例中是水)，這并不令人驚奇。當然，制粒后必須除去所述水，這使該方法非常費時和耗能。從固體顆粒的內部除去水特別困難。另外，為適當干燥所必需的提高的溫度可導致不需要的副產物的形成。所述雜質還可通過水解或通過溶解在水中的氧的作用而形成。如果在制粒過程中使用除水之外的溶劑，情況也基本如此。
US 4,772,475還陳述了一種片劑的形成，該片劑作為與膠囊的比較產品。所述片劑包括鹽酸坦洛新、乳糖、淀粉/玉米淀粉和淀粉糊。淀粉糊的存在顯示，所述片劑也是通過含水方法，即通過用于所述顆粒的相同方法制備的，增加所述相同缺點的可能性。
能夠在混合中不用水或液體制備坦洛新藥物片劑或劑型將是有益的。雖然干法一般是熟知的，包括直接壓片和干法制粒技術，但認為這類方法不適用于活性物質的量按重量少于2％的劑型，當所用的活性物質的量少于1％時，這類方法是不可接受的。
發明概述現已發現，不需要用水或溶劑就能制備具有良好含量均一性的含少量坦洛新活性物質的片劑。因此，本發明的一個方面涉及一種干法制備的藥物片劑，該片劑包含0.1至1.5％坦洛新活性物質和至少一種藥物上可接受的賦形劑。令人驚奇地，坦洛新是一種易分散的活性物質，因此盡管使用少量，它也是適合干法的。因為這種特征，能夠制備一批藥物片劑，這批片劑包括大量干法制備的含有0.1和1.5％之間的坦洛新活性物質和至少一種藥物上可接受的賦形劑的片，其中片之間的坦洛新活性物質量的差異不大于10％，優選不大于5％，更優選不大于2.5％。
本發明的另一方面涉及用于治療或改善良性前列腺增生狀況的單位劑型，它包含有效量的一片或多片上述干法制備的片劑。有利地，所述片劑組合物基本上生物等價于上市的膠囊形式。在一種實施方案中，為更易服用，將數片或數小片置于膠囊中。
本發明的又一方面涉及制備坦洛新片劑的方法，它包括在不借助液體的情況下形成片劑，其中所說的片劑含有0.1至1.5％坦洛新活性物質和至少一種藥物上可接受的賦形劑。優選地，該方法包括將坦洛新活性物質與一種藥物上可接受的賦形劑摻合而形成第一摻合物；另外地將上述第一摻合物與一種或多種另外的賦形劑用一步或多步摻合而形成預壓縮摻合物；以及將上述預壓縮摻合物壓制成片。在某些實施方案中，在首次摻合后或在作為干法制粒技術部分的可選的壓緊步驟之后進行研磨。
發明詳述本發明涉及干法制備的包含少量坦洛新活性物質的藥物片劑和制備該片劑的方法。如本文所使用的“坦洛新活性物質”是指表現出藥物活性的含有坦洛新部分的任何物質，具體包括坦洛新游離堿、其藥物上可接受的鹽、特別是其藥物上可接受的酸加成鹽以及任何這類坦洛新物質中的兩種或更多種的混合物或組合物。有用的坦洛新藥物上可接受的鹽的實例包括鹽酸坦洛新、坦洛新溴化物、坦洛新甲磺酸鹽、坦洛新甲苯磺酸鹽、坦洛新苯磺酸鹽、坦洛新乙酸鹽、坦洛新馬來酸鹽、坦洛新酒石酸鹽和坦洛新檸檬酸鹽。通常使用所述鹽酸鹽。存在于坦洛新活性物質中的坦洛新通常是坦洛新的(R)-對映體，但是(S)-對映體以及包括等摩爾的各種比例的上述兩種對映體的混合物或外消旋混合物也包括在坦洛新活性物質的上述含義中。
通常以粉末，即細粒子的形式使用坦洛新活性物質。所述粒子可具有多種多樣的粒子大小分布，但優選所述粒子的至少90％的粒子大小是100微米或更小，更優選50微米或更小，還更優選20微米或更小，最優選10微米或更小。通常更小的粒子大小有助于形成均勻的摻合物，以及有助于達到含量均一性的目標。如果通過適合手段如掃描電鏡術檢查，干法制備片劑中的坦洛新活性物質的粒子通常是可鑒別的。因此上述大小分布適用于制片過程所有階段的坦洛新活性物質，包括作為游離粉末，作為與一種或多種賦形劑的摻合物以及在片劑本身中。
存在于所述片劑中的坦洛新活性物質的量較低，即0.1至1.5％。如本文使用的所有百分比是指基于所述片劑全部重量的重量百分數，而不考慮其上面的任何包衣，除非另有說明。坦洛新活性物質的量典型地是在0.1至1.2％的范圍內，更典型地是在0.2至1.0％的范圍內，優選地是在0.2至0.8％的范圍內，以及在許多實施方案中是在0.3至0.6％的范圍內。以絕對量來說，坦洛新活性物質的量通常是在0.1至1.2mg的范圍內，典型地是在0.3至1.2mg的范圍內，以及優選地在0.3至0.8mg的范圍內，用游離堿的量表示。例如，0.4mg鹽酸坦洛新是坦洛新活性物質的優選量，它相當于0.367mg坦洛新游離堿。本發明的一個優選實施方案含有0.4mg+/-0.04鹽酸坦洛新或其倍數，即0.8mg。
本發明的片劑還包含至少一種藥物上可接受的賦形劑。如本文使用的“賦形劑”意思是指組合物的任何藥物上可接受的無活性成分。如本領域中熟知的，賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、釋放變調劑、著色劑、防腐劑、pH調節劑等?；谧罱K形式的所需要的物理方面、其攝取后活性物質從組合物中所需要的釋放速率以及生產的容易程度/成本，選擇所述賦形劑。通常，本發明的片劑含有藥物上可接受的聚合物、碳水化合物或可壓縮稀釋劑中的至少一種。這些種類不是相互排斥的，事實上一些化合物將具有上述種類的至少兩種的資格；即微晶纖維素既是一種聚合物又是一種可壓縮稀釋劑。所述聚合物包括范圍很廣的聚合物質，包括基質形成聚合物、可腐蝕聚合物、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、水可溶脹性聚合物、pH敏感性聚合物和pH不敏感性聚合物及其它。適合的聚合物的具體實例包括纖維素類如微晶纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)；丙烯酸酯類、甲基丙烯酸酯類及其具有不同共聚單體的共聚物；以及聚乙烯吡咯烷酮類。碳水化合物包括乳糖、甘露糖醇、麥芽糖糊精、環糊精、葡萄糖結合劑和糊精?？蓧嚎s稀釋劑包括適合直接壓片的任何藥物上可接受的稀釋劑，特別是磷酸鈣類如磷酸氫鈣二水合物和無水物形式。
通常用稀釋劑或載體配制所述片劑。微晶纖維素是通過本發明方法將坦洛新配制成片劑的適合惰性載體。微晶纖維素的一個適合品牌是AvicelTMPH102?？商娲兀瑹o水乳糖、淀粉、無水磷酸氫鈣、甘露糖醇或麥芽糖糊精可用作適合的載體。還可以由兩種或更多種成分的混合物形成所述惰性載體。組合的一個優選實例是無水乳糖和磷酸氫鈣的混合物。
除了上述稀釋劑/載體外，所述片劑還可選擇性地含有釋放控制劑或用釋放控制劑代替上述稀釋劑/載體。用于本發明片劑組合物的適合釋放控制劑可包括通常批準用于藥物目的的任何適合的固態丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯聚合物/共聚物，例如不同類型的Eudragit或Carbopol?？商娲?，它可包括纖維素衍生物如不同等級的乙基纖維素、羥丙基纖維素或，優選地，HPMC(MethocelTM)或聚乙烯吡咯烷酮(KollidonTM)。特別地排除將水和含水溶液用作釋放控制劑。就釋放控制劑的量而言，沒有特別限制。然而，通過直接壓片或干法制粒應當能夠將它與坦洛新成分和所述惰性載體一起加工成片劑形式，從而提供具有所需物理參數的片劑。片劑組合物中的上述釋放控制劑和惰性載體的性質和等級，以及兩種配料的相互比例對最終釋放速率可能具有決定性影響。例如，用水溶性乳糖替換水不溶性微晶纖維素，當將其與體液接觸時，可導致更快的凝膠形成，因此它提供更延遲的釋放特性。另一方面，各種粘度等級的HPMC允許非常相似的溶出度特性。對水溶性或非常低濃度的藥物來說，擴散主要影響總溶出度并且與任何(相對高)粘度的聚合物濃度成比例。
在將坦洛新鹽用作直接壓片或干法制粒成片過程中的材料之前還可通過其適合的疏水處理改變它的釋放特征，例如通過將它微包囊入蠟殼中。氫化植物油如氫化蓖麻油是適合蠟的實例?？赏ㄟ^任何干法配制上述這樣生產的坦洛新微顆粒(直徑小于0.1mm)。在一個實施方案中，所配制的片劑可包含崩解劑，該崩解劑允許所述片劑在胃環境中分解，釋出大量具有微囊化坦洛新的微顆粒。然后上述微顆粒以所需速率釋放坦洛新。
在另一個實施方案中，可將兩類釋放控制劑組合在一起，誘導坦洛新釋放的時間依賴性和pH依賴性控制。不依賴于環境pH而釋放上述活性物質的控制劑的應用，可防止所述片劑表面與體液接觸起來之后劑量傾出，而pH依賴性釋放上述活性物質的控制劑則允許集中所述活性成分的主要部分釋放入胃腸道的所需部位。與pH無關地釋放物質的聚合物的一個實例是Eudragit RS PO，Methocel K4 MP，Carbopol 971P NF或KollidonSR，而Eudragit L 100-55是pH依賴性釋放所述活性物質的聚合物。兩種Eudragit類型都是粉末并且不必在摻入所述片劑前將它們懸浮于液體賦形劑中。
因通過無水制片方法配制本發明的片劑，因此應在上述基本的惰性賦形劑之間作出選擇，只選擇這類具有用于干法制片方法的適合性質的配料，排除其它配料。例如，用于壓緊方法的惰性載體應具有良好的粘合性質，但是，與現有技術的坦洛新組合物相反，所述釋放控制劑不需要表現出粘合劑的性質，盡管不排除這種性質。
兩種通常的賦形劑組合物在本發明的片劑中是有用的。一種包含作為基質聚合物的微晶纖維素以及釋放變調劑如一種或多種丙烯酸酯聚合物；即EudragitsTM。上述組合物優選還包含潤滑劑如硬脂酸鎂。另一種通常的組合物包含磷酸鈣如無水磷酸二鈣和HPMC。該實施方案優選另外地含有碳水化合物如乳糖無水物。也優選包含潤滑劑如硬脂酸鎂。相對的量不受特別限制，但優選，這些兩種或三種賦形劑(纖維素、磷酸鈣和可選地乳糖)占所述賦形劑的大部分，如75％或更多。具體地說，優選下述量25至40％HPMC，25～40％磷酸鈣以及25至40％乳糖。更優選地，所述片劑含有約30至40％HPMC?；旧系攘康腍PMC、磷酸鈣和乳糖，即對總的90至99.9％來說各約30至35％，是特別優選的實施方案。也可以存在包括潤滑劑等的另外的賦形劑。從性能重復性的角度看，該第二種通常的組合物為優選的。
可以例如用腸衣或簡單地為著色或穩定性原因包衣所述片劑。
一般來說，所述片劑可以保證即時釋放，即在攝取后1-30分鐘內，保證慢釋或緩釋，即在幾個小時內釋放，或保證延遲釋放，即一定的潛伏期后釋放。所需的釋放速率可以根據預期的實際應用、治療目的和治療量或給藥頻率而不同。然而優選地，本發明的片劑是基本上生物等價于上市膠囊產品的緩釋片劑。從這方面說，本發明的片劑優選是“每天一次”的片劑，意思是指用于患者的常規或典型劑量方案將是每天一次服用一片。在下文進一步明確說明優選的釋放速率。
通過本發明方法制得的片劑優選為整體式片劑，即該片劑攝取后不崩解形成許多更小的粒子，活性成分最終從這些粒子中釋放出來。而是，所述產品在活性物質釋放期間在體內受侵蝕。因此，在整體式片劑實施方案中，在本發明生產方法中使用的賦形劑中沒有一種起崩解劑的作用。更優選地所述片劑是整體式緩釋片劑。
因此，本發明對需要它的患者提供了一種新的坦洛新口服藥物劑型。具體地說，它提供了一種片劑，特別是緩釋片劑，其中坦洛新和/或它的鹽(特別是鹽酸鹽)均勻地分散在片劑基質中，它通過無水方法配制。
有利的是，在體外進行的溶出試驗中本發明的片劑應表現出下述優選釋放速率-在100rpm下通過轉籃法，所述劑型在pH6.8磷酸鹽緩沖液中溶出時，獲得了下列釋放特性15-35％ 30分鐘內40-75％ 2小時內70-100％ 5小時內在50rpm下用可替代槳法將得到相同的優選釋放特性。
為治療目的，坦洛新在體液中的生物吸收應優選在小腸中進行。因此，還可以用適合的抗胃包衣保護本發明的片劑，在所述片劑在胃中的通過期間該包衣延遲活性成分從片劑基質中釋放的開始。用于抗胃包衣的這類適合的物質的實例是醋酞纖維素(CAP)(AquacoatTM)、共加工的聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(SureteticTM)、乙酸1，2，4-苯三酸纖維素(CAT)、Eudragit類聚合物(甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物乳膠、甲基丙烯酸和(甲基)丙烯酸酯的共聚物、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP))。
還可以用生產的包衣片的溶出試驗測試所述包衣的釋放性質。包衣片的優選性質是，例如
-用Ph.Eur.轉籃法并且在100rpm下，所述劑型在SGF緩沖液中的溶出試驗中，最多釋放了10％的坦洛新。
-在pH6.8的緩沖液中，所述包衣片應遵循與上述相同的溶出特性。
本發明的片劑能直接被作為有或無包衣的單位劑型使用，或能夠將兩片或更多片組合例如在膠囊中形成單位劑量。所述單位劑型含有對于治療或改善與BPH、高血壓或充血性心力衰竭有關的疾病、癥狀和/或狀況而言有效量的坦洛新，劑量通常從0.01至10.0mg，優選0.1至1mg，按所述游離堿計。優選的是包含0.2、0.4或0.8mg的鹽酸坦洛新本身的單位劑量。常規地每天1至3次服用單位劑量，優選如上文所提到的每天一次。在膠囊的情況下，基于其中坦洛新活性物質的濃度提供足夠數量的片或更恰當地是小片，以便提供有效的量。
考慮到坦洛新慣用的治療劑量，優選在10和300mg之間的總質量的片劑。因為坦洛新的治療劑量較低，所述片劑的總重量有利地保持盡可能地低。總重量低的片劑增加了片劑中坦洛新的相對含量，因此改進了含量均一性。而且，小片將具有與顆?；a品相似的胃腸轉運速率；因此，從體外溶出試驗中得到的結果可更好地預測與上市顆粒化產品的實際生物等效性。從這方面來說，本發明內的優選片重是從25至250mg，盡管它不限于該范圍。最優選的片重是約100mg。
因此，本發明的片劑可以是小片，借以-不管何時呈圓形生產-片的平均直徑是從約1.5至約2.5mm，或者也可以作為普通片生產它們，片的平均直徑在2.5至15mm之間。除了圓形以外，可將坦洛新組合物壓縮成橢圓、圓雙凸面、五邊形外接圓或其它適合的片形。
包含單位劑量量坦洛新的本發明片劑可呈適合的包裝單位送遞用于即時應用，該包裝單位有利地包含5至100片。這種包裝可包括有利地包含10、14、20、28或30片的泡罩，或含有相同數量片的塑料或玻璃容器/瓶。在生產上述包裝單位中可使用任何適合的藥物上可接受的包裝材料。
如果在不用液體的情況下將坦洛新活性物質與所述賦形劑組合或分散在所述賦形劑中，那么為本發明目的，藥物片劑是“干法制備的”。一般地，在掃描電子顯微鏡下檢查，干法制備的片劑的結構不同于可比較的濕法制備的片劑，特別是濕法制粒制備的片劑，因此在不用實際親眼看到生產方法的情況下就可以這樣鑒別它。具體地說，液體，通常是水，可引起活性物質或賦形劑或它們二者在顆粒大小、附聚、顆粒形成等方面的變化。通常在干法制備的片劑中，坦洛新活性物質和至少一種賦形劑將保留它們的最初形式和/或為更細小。
通過這樣一種方法制備本發明的片劑，該方法不用液體的輔助來均勻地將坦洛新活性物質混合在賦形劑中。這類方法包括坦洛新活性物質和適合惰性賦形劑的粉末混合物的直接壓片和干法制粒。因此，本發明提供了一種呈片劑形式、包含直接壓片的與干賦形劑混合的坦洛新的制劑以及呈片劑形式、包含干法制粒并且壓制的與干賦形劑混合的坦洛新的制劑。
下面的技術將有助于所述粉末摻合物的均一性-逐步混合在最初的混合步驟中，有效地將所述坦洛新活性成分與惰性載體的一部分摻合，在第二個混合步驟中，可將該固體預摻合物與其余的固體賦形劑摻合。
-共研磨將所述活性物質與載體或釋放控制劑的至少一部分一起研磨。將研磨的均勻混合物與剩下的配料混合并且經受壓制成片。這種技術更特定的形式是微粉化。
-在固體載體上吸收在配制過程前，將坦洛新活性成分在適合液體載體中的溶液或混懸液與固體惰性載體接觸并且立即蒸發所述液體(例如通過噴霧干燥)；結果，獲得自由流動的粉末或微顆粒，它們用作干法混合步驟的起始坦洛新活性物質成分。
在一種優選的方法中，將坦洛新活性物質與藥物上可接受的賦形劑摻合而形成第一摻合物。然后對該第一摻合物進行另外的摻合步驟，在該步驟中向上述摻合物中加入一種或多種另外的賦形劑，形成預壓縮摻合物。然后將該預壓縮摻合物壓縮形成片。
另外的加工可在這些步驟之間進行或與它們結合進行。例如，研磨優選在形成第一摻合物后和加入另外的賦形劑之前進行。在加工過程中任何時間都可進行研磨，包括在第一摻合步驟之前、在第一摻合步驟之后、在另外摻合步驟(或幾步)之前或期間以及在另外摻合步驟(或幾步)之后。所述摻合本身可以是逐步的，即向其中加入、摻合賦形劑的一部分，加入更多的賦形劑，進一步摻合等。
還可以將也稱為緊壓法的干法制粒與這種加工結合應用。具體地說，將第一摻合物或含有另外賦形劑的任何后續摻合物壓緊，然后研磨形成第二摻合物。根據量或種類可以向該第二摻合物中加入另外的賦形劑并且摻合它們?？商娲兀鲜龅诙胶衔锟梢允莻溆糜趬褐瞥善淖罱K預壓縮摻合物。
下面更詳細地描述按照本發明的直接壓片法。通過適合尺寸如0.5mm的篩將所述賦形劑過篩，并且在適合的混合器如自由下落混合器中，將除了潤滑劑以外的上述賦形劑混合以提供一種均勻的混合物。最后，可加入所述潤滑劑并且再次混合上述混合物。將預壓縮混合物轉入壓片設備的裝料室中然后壓制成片。全部操作用時不超過1小時。
下面更詳細地描述按照本發明的緊壓法。在本法中，將坦洛新和惰性賦形劑的干燥均勻混合物通過壓緊機以獲得顆?；驇顦訔l(strands)，然后將它們研磨成自由流動的粉末，可選地與其它賦形劑混合并且壓制成片。
可用適合的藥典方法，如用按照歐洲藥典第三版Art.2.9.6的方法測試所生產批次的坦洛新片劑的含量均一性。測量片劑中坦洛新含量的適合方法為高效液相色譜法(HPLC)。本發明的一個特征是，不借助液體的情況下制備的一批本發明片劑(干法制備的片劑)表現出高的含量均一性。具體地說，基于坦洛新活性物質的靶量，在單一批內坦洛新活性物質的量與靶量的差異是10％或更小，優選5％或更小，更優選2.5％或更小。正常地，在整個壓片過程中以定期間隔抽取少數樣品并且進行測試以確認所述含量均一性。
按照本發明的坦洛新口服片劑可用于坦洛新可治療的癥狀良性前列腺肥大或增生(BPH)或其它障礙(下文簡稱所述障礙)的功能治療的處理。
因此，本發明進一步提供了一種治療和/或預防所述障礙中的任何一種或多種的方法，它包括給予需要它的患者有效和/或預防量的坦洛新或其藥物上可接受的酸加成鹽，特別是鹽酸坦洛新，應用無水的方法將它配制成片劑。
本發明還提供了應用無水方法制備的坦洛新片劑組合物以及制備坦洛新片劑組合物本身的方法在制備用于治療和/或預防所述障礙中的任何一種或多種的藥物中的應用。
本發明的片劑組合物還可以與其它的物質組合應用于醫療應用中?？梢詥我唤M合制劑的形式或通過分開給予含有上述物質的藥物來實現所述組合。
通過下面的實施例進一步闡述本發明。
實施例1用逐步混合和直接壓片法制備了三批整體式片劑a)片劑組成
批與批之間的區別僅在于所選羥丙基甲基纖維素的粘度值批A含有METHOCEL K4M CR PREMIUM批B含有METHOCEL K15M CR PREMIUM批C含有METHOCEL K100M CR PREMIUM
b)操作方法將鹽酸坦洛新與無水乳糖以1∶9的比例(10％的活性物質)摻合(15分鐘)，研磨(15秒)然后再次摻合(5分鐘)。然后將該預摻合物與乳糖的余下部分、磷酸二鈣和羥丙基甲基纖維素混合(10分鐘)，最后加入硬脂酸鎂并且混合(5分鐘)，形成預壓縮摻合物。這種逐步混合系統提供了坦洛新的均一性在預摻合物中為97.2-100.4％，在預壓縮摻合物中為88.1-98.6％)。在Korsch EK0壓片機上以標準速度和壓力進行壓片。
c)生產的片劑的特征
d)溶出度研究在500ml磷酸鹽緩沖液pH6.8中，用槳裝置以50rpm轉速對6個片劑進行了溶出試驗。用HPLC方法測定釋放的藥物以及所有批次的標準偏差低于3％。
實施例2
生產方法將坦洛新與無水乳糖以1∶9的比例(10％的活性物質)摻合(Turbula；15分鐘)，研磨(IKA；30秒)然后再次摻合(Turbula；5分鐘)。該方法的收率是99.2％以及坦洛新測定為95.5％。然后將該預摻合物與乳糖的余下部分、磷酸二鈣和羥丙基甲基纖維素混合(Bohle LM40，5L容器)。評價三個逐步混合時間(15、30和45分鐘)，在所有情況下的均一性都是優異的(坦洛新測定為101.2％、101.7％和102.1％)。最后，將硬脂酸鎂過篩、加入并且混合(Bohle LM40；5分鐘)，獲得99.7％的總收率以及坦洛新測定為102.5％。在偏心壓片機Korsch EK0中或在旋轉式壓片機Korsch XL100中將上述預壓縮摻合物壓片(約15000片)。所述片劑的特征顯示如下
實施例3用與實施例1中使用的相似的逐步混合方案制備了下列片劑。
實施例4
用干壓緊法制備的整體式片用包括壓緊、研磨、混合和壓片的方法生產了兩批片劑。
批4a.壓緊的整體式片，6mm直徑。含有33.0％METHOCEL K15M P.
批4b.壓緊的整體式可蝕片，9mm直徑。含有13.2％METHOCEL K15MP.
a)片劑組成
b)操作方法將坦洛新與無水乳糖以1∶9的比例(10％的活性物質)摻合(15分鐘)，研磨(15秒)然后再次摻合(5分鐘)。然后將該預摻合物與乳糖的余下部分、羥丙基甲基纖維素和25％的硬脂酸鎂混合(10分鐘)，在Chilsonator(Fitz-Patrick)中壓緊并且在Fitz-Mill(Fitz-Patrick)中研磨，最后加入硬脂酸鎂的余下部分(75％)，然后混合(15分鐘)。在Korsch EK0壓片機中以標準速度和壓力進行壓片。片劑的特征顯示在下表中。
實施例5
通過直接壓片法制備的坦洛新整體式緩釋片劑裝料鹽酸坦洛新 4.0gEudragit RS PO 200.4gEudragit L 100 50.1mg微晶纖維素 736.1g硬脂酸鎂10.1g將除硬脂酸鎂以外的所有上述配料裝入一個自由下落混合器中并且通過混合40分鐘將其攪勻。加入硬脂酸鎂并且繼續混合另外5分鐘。通過直接壓片法由上述混合物制備了含0.4mg鹽酸坦洛新的100mg重片劑。
實施例6通過逐步混合和直接壓片法制備的整體式包衣緩釋片劑裝料鹽酸坦洛新 18gEudragit RS PO 675gEudragit L 100 225gMCC 102 3527g硬脂酸鎂45g在自由下落混合器中將坦洛新與360g微晶纖維素混合30分鐘，加入1800g微晶纖維素并且繼續混合30分鐘。隨后加入微晶纖維素的余下部分(1377g)和上述兩種Eudragit。在自由下落混合器中繼續混合30分鐘。加入硬脂酸鎂并且與其它的賦形劑混合5分鐘。用偏心壓片機制備片劑。靶重100mg、硬度100N.2.5kg的片劑用5％包衣劑包衣。在60分鐘時間內用Bohle LC 5，多孔鼓涂覆該5％包衣劑。
包衣劑配方Eudragit L 30 D-55416.5g檸檬酸三乙酯 12.5g滑石粉37.5g水450.0g現已描述了本發明，對本領域的技術人員來說顯而易見的是，能夠輕易地進行或者通過實施本發明獲悉在實際實施本文描述的構思和方案中的進一步改變和修飾，而不背離如下面權利要求書所限定的發明實質和范圍。
權利要求
1.干法制備的藥物片劑，包含0.1至1.5％坦洛新活性物質和至少一種藥物上可接受的賦形劑。
2.按照權利要求1的藥物片劑，其中所說的坦洛新活性物質是坦洛新游離堿、坦洛新藥物上可接受的鹽或前述任何兩種或更多種的混合物。
3.按照權利要求1或2的藥物片劑，其中所說的坦洛新活性物質是呈粒子的形式，該粒子具有大小分布，其中至少90％具有100微米或更小的粒子大小。
4.按照權利要求3的藥物片劑，其中所說的坦洛新活性物質具有粒子大小分布，其中所說的粒子的至少90％具有50微米或更小的大小。
5.按照權利要求4的藥物片劑，其中所說的坦洛新活性物質具有粒子大小分布，其中所說的粒子的至少90％具有20微米或更小的大小。
6.按照權利要求4的藥物片劑，其中所說的坦洛新活性物質具有粒子大小分布，其中所說的粒子的至少90％具有10微米或更小的大小。
7.按照權利要求1～6的藥物片劑，其中以0.2至1.0％的量含有所說的坦洛新活性物質。
8.按照權利要求7的藥物片劑，其中以0.2至0.8％的量含有所說的坦洛新活性物質。
9.按照權利要求7的藥物片劑，其中以0.3至0.6％的量含有所說的坦洛新活性物質。
10.按照權利要求1～9的藥物片劑，其中以相當于0.3mg至1.2mg坦洛新游離堿的量含有所說的坦洛新活性物質。
11.按照權利要求1～10的藥物片劑，其中所說的坦洛新活性物質是鹽酸坦洛新并且該片劑以0.4mg+/-0.04的量含有所說的物質。
12.按照權利要求1～11的藥物片劑，它包含至少一種藥物上可接受的賦形劑，該賦形劑選自由聚合物、碳水化合物和可壓縮稀釋劑組成的組。
13.按照權利要求12的藥物片劑，它包含一種聚合物，該聚合物選自由丙烯酸酯聚合物類和纖維素類組成的組。
14.按照權利要求12或13的藥物片劑，其中所說的聚合物選自HPMC和微晶纖維素。
15.按照權利要求12～14的藥物片劑，它包含乳糖。
16.按照權利要求12～15的藥物片劑，它包含磷酸鈣。
17.按照權利要求12～16的藥物片劑，它包含乳糖、HPMC、磷酸鈣和硬脂酸鎂。
18.按照權利要求1～17的藥物片劑，它是整體式片劑，優選地是緩釋整體式片劑。
19.按照權利要求1～18的藥物片劑，它還包含外層包衣。
20.按照權利要求1～19的藥物片劑，其中所說的片劑是每天一次的延長釋放片劑。
21.一批藥物片劑，包括大量干法制備的片，該片含有在0.1和1.5％之間的坦洛新活性物質和至少一種藥物上可接受的賦形劑，其中坦洛新活性物質的量與所述靶量的差異不大于+/-10％。
22.按照權利要求21的一批藥物片劑，其中所說的坦洛新活性物質的差異不大于+/-5％。
23.按照權利要求22的一批藥物片劑，其中所說的坦洛新活性物質的差異不大于+/-2.5％。
24.用于治療或改善良性前列腺增生狀況的單位劑型，包含有效量的一片或多片按照權利要求1～20的片劑。
25.按照權利要求24的單位劑型，它包含兩片或更多片置于膠囊中的所說的片劑。
26.制備坦洛新片劑的方法，它包括在不借助液體的情況下形成片劑，其中所說的片劑含有0.1至1.5％坦洛新活性物質和至少一種藥物上可接受的賦形劑。
27.按照權利要求26的方法，它包括將坦洛新活性物質與一種藥物上可接受的賦形劑摻合而形成第一摻合物；另外地將所說的第一摻合物與一種或多種另外的賦形劑用一步或多步摻合，形成預壓縮摻合物；以及將所說的預壓縮摻合物壓制成片。
28.按照權利要求26或27的方法，其中所說的第一摻合物在其與另外的賦形劑摻合前經受研磨。
29.按照權利要求26～28的方法，其中所說的另外的摻合還包括在已經將至少一種另外的賦形劑與所說的第一摻合物摻合后形成摻合物質的壓緊物并且研磨所說的壓緊物而形成第二摻合物。
30.按照權利要求29的方法，其中所說的第二摻合物是所說的預壓縮摻合物。
31.按照權利要求29或30的方法，其中還將所說的第二摻合物與另外的賦形劑摻合而形成所說的預壓縮摻合物。
32.按照權利要求26～31的方法，其中所說的坦洛新活性物質是呈粒子的形式，該粒子具有大小分布，其中至少90％具有100微米或更小的粒子大小。
33.可通過權利要求26～32的方法獲得的坦洛新片劑。
全文摘要
本發明涉及包含低量坦洛新的藥物片劑。這些片劑可通過不應用液體的生產方法獲得。本發明還涉及生產方法和這些化合物治療良性前列腺增生的治療用途。
文檔編號A61K9/26GK1652760SQ02821735
公開日2005年8月10日 申請日期2002年11月1日 優先權日2001年11月7日
發明者J·J·普拉圖夫, F·范達蘭, J·M·萊蒙斯 申請人:斯索恩有限公司