專利名稱：：小球植入物系統和施用方法
背景技術：
：1.發明領域本發明涉及小球植入物系統和在單一聯合操作中皮下施用可植入的非藥物小球植入物與藥物小球植入物的方法。2.相關技術描述在本領域內，用于將一定劑量的藥物活性劑遞送給動物或人的植入物是廣泛使用且眾所周知的。廣泛使用植入物的藥物活性劑的類別包括延遲藥物、營養補充物、生長刺激劑、避孕用甾族化合物、激素、抗體、抗原、生物物質、疫苗、前列腺素、麻醉拮抗劑、抗心律失常藥，在人、馬和家養動物例如狗和貓中控制跳蚤和寄生蟲的殺蟲劑。植入物通常在農業動物中使用來維護動物健康和提高產量。例如，在為了屠宰而飼養的動物例如牛、豬、綿羊、火雞、雞等中，作為植入物施用的生長刺激劑常用于促進動物生長以及改善屠體質量。藥物植入物一般是制成固體小球的形式，并且是注射在動物皮下。可植入在動物或人皮下來用于識別動物或人個體的可植入識別裝置是本領域已知的。這樣的裝置的一個實例是集成電路微芯片。微芯片植入在動物皮下，并且攜帶編碼信息，在掃描芯片時，這樣的編碼信息可用于識別動物。微芯片廣泛用于識別牲畜、寵物、魚類和野生動物。微芯片還可以含有信息例如動物病史或相關商業信息。口蹄疫和瘋牛病(牛海綿狀腦病)的暴發使得識別病原攜帶動物極其重要。通過在動物體內安置了識別裝置，獸醫將準確地知道給予動物怎樣的治療方案。微芯片也植入在人皮下。微芯片可含有識別信息，這樣的識別信息可用于檢測被誘拐或失蹤的兒童。微芯片還可以含有可對學校員工有用的疫苗接種和醫療信息。對于成人，微芯片可含有通知醫生此人患有癲癇或糖尿病的信息。微芯片和藥物小球植入物可用類似的裝置和操作施用。小球或芯片一般是通過裝配有皮下注射針頭的植入器來施用。針頭是用于刺穿動物或人的皮膚。小球或微芯片經由針頭遞送，并且在取出針頭后留在皮下。對于農業動物，小球或芯片一般是當動物被監禁在斜槽內時植入在耳朵的皮下。由于可植入的識別裝置和藥物植入物的廣泛使用，所以給一個動物個體既植入識別裝置植入物又植入藥物小球植入物(通常經由獨立的注射來進行)是很經常的。因此，在這樣的情況下，必須在動物皮膚上進行兩個或更多個穿刺。常用系統和操作會帶來幾個問題。首先，進行植入操作是相當費力的，特別是當牽涉大量動物時更是如此。更麻煩的問題是穿刺位點感染，在給大量農業動物施用植入物時通常會發生這樣的問題。對于農業動物，在一次植入期間，通常以快速順序對大量動物進行植入，同一針頭經常給多達100或更多只動物使用。此外，這些注射經常在飼養場或與理想衛生條件相差很遠的地點進行。在這樣的情況下，實際上不可能給單只動物提供無菌注射位點或防止感染性微生物經由注射針頭傳遞給下一只動物。使得這一問題進一步復雜的是，在將動物監禁例如打烙印、獸醫檢查或操作等時，其它操作有可能與植入操作同時進行，這可能進一步刺激動物并且使得注射和消毒變得很困難。甚至在注射位點有糞便也是經常的。因為這些植入物涉及故意在動物皮膚上制作穿刺傷口，所以在施用植入物期間或之后細菌可進入到植入位點內，這可在植入位點引起感染。這樣的感染可能并經常導致膿腫，這可由于將植入小球包囊起來或將治療小球從初始插入植入物接受穿刺口中推出來，由此阻止活性組分的吸收和運送而降低植入物有效性。據估計，在美國，約10％-約15％接受植入物的飼養的牲畜隨后發生膿腫。當給動物經由獨立的皮膚穿刺和獨立的注射施用識別裝置和藥物植入物時，上述問題就更加嚴重。多次注射不僅增加了施用植入物的勞動量需求，而且它們還不可避免地給動物帶來了較高的感染危險性。目前采用了多種不同的技術來降低感染發生率。植入物制造商建議將植入器械、小球存儲盒以及針頭消毒，以及在植入操作期間注意采取良好的衛生操作。可在注射之前將植入位點清潔或消毒，以有助于防止居留細菌進入接受植入物的穿刺口，并且可將可能用于注射十二只動物的針頭在動物之間消毒以防止細菌從一只動物傳遞給下一只動物。U.S.專利5817054(1998，Grimm)描述了具有消毒劑配送器的植入器，所述消毒劑配送器將消毒劑引入到形成每只接受動物的植入區域的皮膚穿刺傷口內。U.S.專利5870098(1999，Stevens和Spurlin)描述了抗生素和藥物小球系統，以及提供局部持續的抗生素釋放以作為單一治療手段的一部分來預防在注射位點的感染。雖然所有這樣的手段都能提高衛生和減輕接受植入物的穿刺口的初始污染，但是它們不可避免地增加了施用植入物的成本、時間和勞動量。此外，這些方法都不能減少在動物皮膚上所作的穿刺總數目，因此不能減少微生物經由穿刺口進入動物體內的機會。此外，U.S.專利5817054和U.S.專利5870098中描述的方法需要引入另外的化學物質，這些化學物質有可能給動物或動物產品的質量帶來不利影響。因此，很明顯，需要用于給動物植入包括一個識別裝置小球在內的多個小球的更好的系統和方法。發明概述本發明的目的是提供小球植入物系統和方法，所述系統和方法可減少給動物或人施用包括至少一個藥物小球植入物和至少一個非藥物裝置植入物在內的多個植入物所需的皮膚穿刺總數目，由此減少細菌經由穿刺口進入動物體內的機會。本發明的另一個目的是提供小球植入物系統和方法，所述系統和方法可降低由于給動物或人施用包括至少一個藥物小球植入物和至少一個非藥物裝置植入物在內的多個植入物而引起的動物感染的危險性，同時不用向動物或人體內引入另外的抗生素、抑菌劑或抗炎劑。本發明的另一個目的是提供小球植入物系統和方法，所述系統和方法可降低給動物或人施用包括至少一個藥物小球植入物和至少一個非藥物裝置植入物在內的多個植入物所需的勞動量。通過閱讀說明書和權利要求書，本發明的其它目的對于本領域技術人員來說是非常顯而易見的。這些和其它本發明目的可通過提供能夠容許在單次注射中給動物植入至少一個藥物小球植入物和至少一個非藥物裝置植入物的小球植入物系統和方法而得以滿足。在一個方面，本發明涉及包含一個或多個藥物小球和一個或多個非藥物裝置小球的植入物。另一方面，本發明涉及用于在單一聯合操作中給動物或人植入包括至少一個藥物小球植入物和至少一個非藥物裝置植入物在內的多個植入物的小球系統和方法。所述小球系統包括用于給動物或人經由皮下注射針頭的孔皮下植入藥物小球或可植入非藥物裝置的植入器械，和多個其大小能容許經由針頭植入的小球。所述小球包括至少一個第一種藥物小球和至少一個第二種非藥物裝置小球，所述小球作為單次注射的一部分同時遞送。在一個實施方案中，非藥物裝置小球是含有用于識別動物或人或動物來源的信息的可植入的識別裝置。在另一個實施方案中，非藥物裝置小球是含有用于除了識別動物或人或動物來源之外的目的的信息的可植入的裝置。在另一個實施方案中，本發明提供了通過使用裝配有皮下注射針頭和與針頭遠程連接的植入物存儲盒的植入器械來給動物植入包括至少一個非藥物裝置小球在內的多個植入物的系統和方法。所述植入物包括至少一個藥物活性劑小球和至少一個非藥物小球，這些組合的小球以連續順序包裝在存儲盒中以按順序遞送藥物活性劑和非藥物裝置。在另一個實施方案中，藥物小球含有抗生素、疫苗、生長促進劑、生長刺激劑或驅蟲劑或其混合物。在另一個實施方案中，將植入物植入到選自下列的動物中牛、綿羊、山羊、狗、豬、貓、魚類、雞、火雞和人。在另一個實施方案中，將植入物植入到選自下列的動物中食用動物、寵物、動物園動物和外來動物。定義和約定關于術語的下述定義和約定在包括說明書和權利要求書在內的整個文件中使用。本文所用術語“藥物小球”、“藥物植入物”或“藥物小球植入物”是指這樣的物理裝置，(1)其用于遞送一種或多種藥物活性劑，和(2)適于植入到動物或人皮下。本文所用術語“藥物活性劑”是指用于在施用的個體中引起某些變化和打算引起變化的化合物、物質或組合物。例如，在該定義范圍內的“藥物活性劑”包括甾族激素、前列腺素、維生素、抗生素、抗炎劑、化療劑、心血管治療劑和抗高血壓劑。術語“藥物活性劑”還包括活的、減毒的或死的微生物例如細菌和病毒。術語“可藥用”是指從藥理學/毒理學的角度來看，性質和/或物質對于患者來說是可接受的，以及從物理/化學角度來看，在組成、配方、穩定性、患者接受性和生物利用度方面，性質和/或物質對于生產藥物的化學工作人員來說是可以接受的。本文所用術語“非藥物植入物”、“非藥物裝置植入物”或“非藥物小球植入物”是指適于在動物或人皮下植入的除如上所定義的藥物植入物之外的任何類型的物理裝置。適用于本發明的非藥物植入物的實例包括用于識別攜帶該植入物的個體或個體來源的可植入的識別裝置，或含有用于除了識別動物或人之外的目的的信息，例如有關病史的信息和相關商業信息的可植入的非藥物裝置。本文所用術語“植入器”是指用于將植入物遞送或插到動物或人皮下的裝置或器械。植入器一般具有植入物可經由其孔遞送的皮下注射針頭。在本文中與植入器結合使用的術語“皮下注射針頭”是指針頭、插管、套管或任何其它柔性或剛性結構，其具有用于接受植入物和將植入物從植入器遞送到動物內的通道。發明詳述在本說明書中引用的所有專利申請、專利和參考文獻都全文引入本文以供參考。在前后矛盾時，本文中的描述，包括定義將起控制作用。本發明提供了用于在一個聯合操作中給動物施用至少一個含有一種或多種藥物活性劑的藥物植入物和至少一個非藥物植入物的系統和方法。泛言之，本發明植入系統包括(a)植入器械，所述植入器械具有用于經由皮下注射針頭的孔植入藥物活性劑小球或可植入的微芯片的皮下注射針頭，和(b)至少一個藥物小球和至少一個非藥物裝置小球。在使用時，將所述藥物小球和所述非藥物小球負載到所述植入器械內，然后在單次注射中將其同時或按順序遞送給動物或人。本發明可在適于接受可植入的非藥物植入物或藥物植入物的人和任何種類動物身上實施，或者如本領域已知的那樣實施。合適的動物包括但不限于寵物、食用動物以及其它馴養動物、野生動物和動物園動物。合適的動物的具體實例包括但不限于牛、馬、山羊、豬、綿羊、狗、貓、魚類和外來動物。本發明可用本領域常用的能夠在單次注射中植入兩個或更多個植入物的任何植入器械，例如在U.S.專利5522797、U.S.專利5874098和U.S.專利4105030中描述的植入器械來實施。U.S.專利5522797、U.S.專利5874098和U.S.專利4105030的全部公開內容都引入本文以供參考。下面描述本發明的實施方案。然而，很清楚，本發明包括其中可給動物或人提供非藥物小球植入物和藥物小球植入物的任何類型的植入物系統。這樣的描述不是為了限制，而僅僅是為了描述本發明的一般原則。本發明的范圍應當由權利要求書限定。U.S.專利4105030中舉例說明和描述了一種合適的植入器械。植入裝置一般包括把手、連接在把手上的手指驅動的觸發器、針頭和位于針頭內用于將小球從針頭中推出的桿。在使用時，給針頭負載優選數目的離散的藥物植入物和至少一個非藥物植入物例如微芯片。操作者握住植入器，并將針頭推到目標動物的皮內和皮下以產生接受植入物的穿刺口。一旦含有小球的針頭已插到皮下，操作者推下把手上的觸發器，其通過彈簧的作用引起針頭自動縮回，把植入的小球留在適當位置。U.S.專利5522797中舉例說明和描述了另一種合適的植入器械，其一般包括具有把手的外殼、連接在把手上的觸發器、針頭、小球存儲盒帶、小球存儲盒以及推進器。將欲植入的小球負載到存儲盒帶室中。使用針頭刺穿動物的皮膚或皮，擠壓觸發器來引發小球的注射，以引起推進器經由存儲盒和針頭孔推進，由此將小球經由針頭孔壓迫到皮膚的穿刺口內。植入器的每個存儲盒帶一般含有貯藏在相應的小球室中的通過相互連接的網連接的多個平行排列的植入物。各個室以并排關系排列。多個帶可以以首尾連接的方式連接以在植入器需要再裝填之前增加植入容量。在使用時，給每個存儲盒負載優選數目的離散的藥物小球和至少一個非藥物小球植入物例如微芯片。然后，將存儲盒插入到植入器外殼內。操作者握住植入器，并將針頭推到目標動物的皮內和皮下以產生接受植入物的穿刺口。然后操作者推下啟動推進機構的觸發器，將植入物經由針頭孔壓迫到接受植入物的穿刺口內。之后操作者收回針頭，把植入物留在動物內。本發明中的非藥物小球植入物包括除藥物小球植入物之外的，適于植入在動物或人體內，并且可使用本文所述方法植入的任何類型的物理裝置。適用于本發明的非藥物小球植入物的實例包括但不限于用于識別動物或人個體的可植入的識別裝置以及含有用于除識別動物或人之外的目的的信息的可植入非藥物裝置。這樣的可植入的識別裝置的一個實例是通常稱為“微芯片”的可植入的電子應答器或傳送器。微芯片含有獨特的識別代號，并且植入在動物或人皮下。這些微芯片可由幾個公司例如DestronFearing、Trovan和AVID商購獲得。U.S.專利4909250中舉例說明和詳細描述了適用于本發明的另一種識別裝置，其是帶有識別動物的信息的可植入的識別小球。可植入的非藥物、非識別植入物可以是包含關于病史的信息或有關商業信息的微芯片。本發明可使用任何合適的藥物小球植入物。這樣的植入物的一個實例是含有一種或多種藥物活性劑的小球或多個小球形式的植入物。具體涉及使用液體或固體形式的藥物活性劑。在本發明中，包含在藥物植入物中的藥物活性劑的性質或類型并不重要，并且可以是任何物質例如酶或其它有機催化劑、蛋白和糖蛋白、肽、抗體、核酸、甾族化合物、抗生素、抗霉菌劑、抗麻醉劑、抗組胺藥、瀉藥、維生素、鎮靜劑、抗炎物質、抗躁狂劑、興奮劑、化療劑、避孕藥、放射藥物、礦物和營養補充劑、激素、藥物和其它治療劑。在本發明中使用的藥物植入物還可用于遞送活的、減毒或死的微生物例如細菌和病毒例如本土病毒，腸寄生蟲，噬菌體。本發明尤其適于立即和持續遞送激素和甾族化合物例如雄激素如睪酮、乙酸群勃龍(TBA)、二氫表雄酮和其它雄激素性甾族化合物，雌激素例如雌二醇-17-β、苯甲酸雌二醇、zeralanone、和其它雌激素性甾族化合物，孕激素例如孕酮、乙酸美侖孕酮(MGA)、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羥孕酮、諾孕美特、炔諾酮和其它孕激素類化合物，釋放因子例如促黃體生成激素釋放激素和類似物、生長激素釋放激素和類似物、甲狀腺釋放激素和類似物和其它釋放因子與類似物，生長激素/促生長素例如天然和重組生長激素以及得自不同物種的類似物，生長因子例如胰島素樣生長因子、表皮生長因子和其它這樣的因子。其還尤其適于遞送驅蟲劑例如伊維菌素(invermectin)，和抗原。優選的藥物植入物包括含有用于抑制動情期和抑制懷孕的藥物活性劑例如苯甲酸雌二醇的植入物。另一優選的藥物植入物是含有用于促進動物生長或促進動物體重增加的藥物活性劑例如MGA，MGA與TBA的組合，或MGA、TBA和雌二醇的組合的植入物。有多種用于在動物中促進生長或體重增加的植入物描述在例如U.S.專利3417182、5091185和5744163中。其它優選的藥物活性劑包括抗生素例如β-內酰胺類和頭孢菌素類抗生素。特別優選使用鈉鹽、鹽酸鹽或游離酸形式的頭孢噻呋。確定藥物活性劑在植入物中的用量是本領域技術人員的知識和技術。參見例如U.S.專利5035891。藥物活性劑在植入物中的量一般隨化合物的特性；欲治療個體的大小、年齡、體重和物種；病癥嚴重程度或所需的作用大小等而變。本領域技術人員易于確定和綜合考慮這些參數。例如，適于在閹牛中促進生長的代表性植入物含有約200mg孕酮與約20mg苯甲酸雌二醇的組合作為藥物活性劑。適于在小母牛中促進生長的代表性植入物含有約200mg丙酸睪酮與約20mg苯甲酸雌二醇的組合作為藥物活性劑。在藥物小球植入物中可使用任意數目的賦形劑，包括聚乙二醇、硬脂酸鎂、纖維素及其衍生物，尤其是乙基纖維素，乳糖、聚合載體和粘合劑與著色劑。藥物小球植入物的生產可通過本領域已知的多種不同方法來進行。例如，U.S.專利6159490中舉例說明和描述了制備用于在1-12月期間內遞送有效量生物活性肽或肽類似物的藥物植入物的方法，所述方法包括下列步驟將具有約0-5∶1的乙交酯與丙交酯比例的乳酸與乙醇酸的共聚物研磨至粒徑為約50-150μm；用生物活性肽或肽類似物的水漿液將研磨的共聚物潤濕；將共聚物與漿液混和以獲得共聚物與約10-50％生物活性肽的均勻混合物；將所得混合物在不超過25℃的溫度下減壓干燥；在約70-110℃擠出干燥的混合物；把擠出的混合物切成直徑為約1-2mm，長度為約10-25mm的圓柱體以形成植入物。上面的描述應當理解為舉例說明性而不是限制性的。雖然已結合優選的實施方案公開了本發明，但是應當理解，有落在如權利要求書所限定的本發明范圍內的其它實施方案。雖然不進一步解釋，但是據信，本領域技術人員可使用上面的描述來最大限度地實施本發明。提供下列實施例是為了舉例說明本發明，而不是意欲限制本發明的范圍。本領域技術人員將很容易認識到在反應物以及反應條件和技術方面的方法的適當變型。實施例1含有乙酸美侖孕酮的藥物小球通過常規制片技術，例如用水作為制粒液體進行濕法制粒或干法制粒，然后過篩，上漿和壓片，來制備含有乙酸美侖孕酮的藥物小球。實施例2植入識別微芯片和乙酸美侖孕酮小球將5個實施例1的藥物小球和一個由ElectronicID，Inc.銷售的TX1400L型識別微芯片負載到具有皮下注射針頭的植入器械的存儲盒內。操作者啟動植入器以在動物皮膚上刺第一個口，然后將植入物組合物經由針頭遞送到動物體內。當動物是小母牛時，優選在耳朵的后面進行穿刺。藥物小球植入物以足以促進生長、抑制動情期和抑制懷孕的量和速度釋放乙酸美侖孕酮，而當用由ElectronicID，Inc.銷售的HS59001-FMiniPortableReader掃描微芯片時，該微芯片提供識別動物的信息。權利要求1.在單次注射中在動物或人皮下植入至少一個藥物小球和至少一個非藥物小球的方法，所述方法包括下列步驟a)提供用于經由皮下注射針頭的孔給動物植入小球的植入器械；b)給所述植入器械負載至少一個藥物小球和至少一個非藥物小球；和c)將皮下注射針頭插到動物皮下，并在所述動物的皮下注射所述藥物小球和所述非藥物小球。2.權利要求1的方法，其中所述植入器械裝配有小球存儲盒，并且其中所述存儲盒負載有所述藥物小球和所述非藥物小球。3.權利要求1的方法，其中所述方法包括下列步驟(a)將皮下注射針頭插到動物或人皮下，并注射所述藥物小球，和同時(b)將皮下注射針頭保留在動物或人皮下，然后注射所述非藥物小球。4.權利要求1的方法，其中所述方法包括下列步驟(a)將皮下注射針頭插到動物或人皮下，并注射所述非藥物小球，和同時(b)將皮下注射針頭保留在動物或人皮下，然后注射所述藥物小球。5.權利要求1的方法，其中所述非藥物小球是識別裝置。6.權利要求5的方法，其中所述識別裝置是微芯片。7.權利要求5的方法，其中所述識別裝置是應答器或傳送器。8.權利要求1的方法，其中所述藥物小球包含一種或多種選自下列的藥物活性劑抗生素、疫苗、生長促進劑、生長刺激劑、驅蟲劑及其混合物。9.權利要求8的方法，其中所述藥物活性劑包括MGA，MGA與TBA的組合，或MGA、TBA與雌二醇的組合。10.權利要求1的方法，其中所述方法包括提供多個離散的藥物小球的步驟。11.權利要求1的方法，其中所述動物選自牛、綿羊、山羊、狗、豬、貓、魚類、雞和火雞。12.權利要求1的方法，其中所述動物選自食用動物、寵物、外來動物、動物園動物和外來動物。13.用于給動物或人皮下植入的植入物，其中包含(a)至少一個非藥物小球；和(b)至少一個藥物小球。14.權利要求12的植入物，其中所述非藥物小球是識別裝置。15.權利要求13的植入物，其中所述識別裝置是微芯片。16.權利要求13的植入物，其中所述識別裝置是應答器或傳送器。17.權利要求13的植入物，其中所述藥物小球包含一種或多種選自下列的藥物活性劑抗生素、疫苗、生長促進劑、生長刺激劑、驅蟲劑及其混合物。18.權利要求17的方法，其中所述藥物活性劑包括MGA，MGA與TBA的組合，或MGA、TBA與雌二醇的組合。19.權利要求13的植入物，其中所有所述小球連接在一個單元中。20.用于在單一聯合操作中在動物皮下植入至少一個藥物小球和至少一個非藥物裝置小球的小球植入物系統，其中包括(a)用于經由皮下注射針頭的孔給動物植入小球的植入器械；和(b)至少一個藥物小球和至少一個非藥物裝置小球，其中所有所述小球都負載在所述植入器械內以在單次注射中同時遞送給動物。21.權利要求18的小球植入物系統，其中所述植入器械裝配有小球存儲盒，并且其中所述存儲盒負載有所述藥物小球和所述非藥物小球。22.權利要求18的小球植入物系統，其中所述非藥物小球是識別裝置。23.權利要求18的小球植入物系統，其中所述識別裝置是微芯片。24.權利要求18的小球植入物系統，其中所述識別裝置是應答器或傳送器。25.權利要求18的小球植入物系統，其中所述藥物小球包含一種或多種選自下列的藥物活性劑抗生素、疫苗、生長促進劑、生長刺激劑、驅蟲劑及其混合物。26.權利要求25的小球植入物系統，其中所述藥物活性劑包括MGA，MGA與TBA的組合，或MGA、TBA與雌二醇的組合。全文摘要用于在單一聯合操作中給動物或人植入包括至少一個藥物小球植入物和至少一個非藥物裝置植入物在內的多個植入物的小球植入物系統和方法。所述系統包括(1)用于給動物或人經由皮下注射針頭的孔皮下植入藥物小球或可植入非藥物裝置的植入器械，和(2)多個其大小能容許經由針頭植入的小球，所述多個小球包括至少一個藥物小球和至少一個非藥物裝置小球。所述針頭用于刺穿動物或人的皮膚。小球是在單次注射中經由針頭遞送到動物或人皮膚下面。所述系統將在動物或人中植入多個植入物所需的皮膚穿刺數目減至最少，由此降低了在動物或人中發生與施用植入物有關的感染的危險性。文檔編號A61M31/00GK1541127SQ02815914公開日2004年10月27日申請日期2002年9月4日優先權日2001年9月7日發明者C·B·坎普貝爾,CB坎普貝爾申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司