專利名稱：含三磷酸腺苷二鈉的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種含三磷酸腺苷二鈉的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
三磷酸腺苷二鈉，化學名稱腺嘌呤核苷-5'-三磷酸酯二鈉鹽；分子式C10H14N5Na2O13P3 ;分子量551. 15。三磷酸腺苷二鈉為一種輔酶，有改善機體代謝的作用，參與體內脂肪、蛋白質、糖、核酸以及核苷酸的代謝。同時又是體內能量的主要來源，當體內吸收、分泌、肌肉收縮及進行生化合成反應等需要能量時，三磷酸腺苷即分解成二磷酸腺苷及磷酸基，同時釋放出能量。動物試驗證明其可抑制慢反應纖維的慢鈣離子內流，阻滯或延緩房室結折返途徑中的前向傳導，大劑量還可能阻斷或延緩旁路的前向和逆向傳導；另外還具有短暫強的增強迷走神經的作用，因而能終止房室結折返和旁路折返機制引起的心律失
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巾O現有三磷酸腺苷二鈉凍干制劑的生產流程為藥液配制一灌裝半加塞-冷凍干燥、壓塞-軋蓋-目檢-包裝。現有的生產工藝(I)處方主藥三磷酸腺苷二鈉；輔料包括氯化鎂、碳酸胍、無水亞硫酸鈉、糖醇，緩沖劑氨基酸其中一種或幾種組合。(2)溶液配制稱取處方量輔料溶解于總配制量50%的注射用水中，加處方量三磷酸腺苷二鈉攪拌溶解，調節 pH值過濾至澄明，用除菌濾器過濾后備用。(3)冷凍干燥21小時左右完成藥液預凍、升華干燥、二次干燥、壓塞過程。具體地，如中國申請200510044058. 7公開了一種注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂及其制備方法，主要包含三磷酸腺苷二鈉、氯化鎂和氨基酸成分，各成分的重量比為100 32 30 40，還可以含有碳酸氫鈉，三磷酸腺苷二鈉和碳酸氫鈉的重量比為100 8 12。其中氨基酸為精氨酸或賴氨酸。中國申請200410024515.1公開了一種注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂針劑生產方法，其特征是將三磷酸腺苷二鈉與氯化鎂按一定配比用適量的溶媒溶解成混合溶液后，經調整混合溶液pH值，再經過濾和中間品檢驗，最后再冷凍干燥制成注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂針劑。上述工藝存在如下問題(I)三磷酸腺苷二鈉為輔酶類生化藥物，在水溶液中穩定性較差，處方中的輔料雖然對三磷酸腺苷二鈉有一定的保護作用，但按照現有處方工藝三磷酸腺苷二鈉在經歷整個生產過程后，產品質量出現不穩定性，常出現澄清度不合格問題。(2)采用5%HC1溶液或5%Na0H溶液為pH調節劑，凍干前藥液的pH值與凍干后復溶藥液的PH值差別較大，易引起產品質量出現不穩定性。(3)在冷凍干燥過程中凍干時間約21小時，凍干時間越長，三磷酸腺苷二鈉處于非干燥狀態時間越長，產品質量越不穩定，同時能耗越大，生產成本越高。而改進凍干工藝、縮短凍干時間有利于提高產品質量和節能降耗。

發明內容
本發明的目的是提供一種含三磷酸腺苷二鈉的藥物組合物，所述組合物處方合理，所得制劑具有穩定性高，療效也得到顯著改善。為實現第一目的，本發明采用如下技術方案一種含三磷酸腺甘二鈉的藥物組合物，所述的藥物組合物為凍干粉針，所述凍干粉針按重量份計，由包括如下組分的原料制備而成三磷酸腺苷二鈉50-400份；葡萄糖酸鈣5-20份；鹽酸半胱氨酸4-8份；依地酸二鈉3-6份；甘露醇100份。其中，優選所述凍干粉針按重量份計，由包括如下組分的原料制備而成三磷酸腺苷二鈉100-200份；葡萄糖酸鈣10-15份；鹽酸半胱氨酸6-8份；依地酸二鈉4_5份；甘露醇100份。作為本發明的最佳實施方式，由包括如下組分的原料制備而成三磷酸腺苷二鈉150份；葡萄糖酸鈣12份；鹽酸半胱氨酸7份；依地酸二鈉4份；甘露醇100份。本發明所述凍干粉針經pH調節劑將pH調至4. 5-7，所述pH調節劑為5%磷酸溶液或5%磷酸鈉溶液。本發明所述的凍干粉針劑處方科學合理，其中輔料選用葡萄糖酸鈣、鹽酸半胱氨酸、依地酸二鈉，主要起穩定有效成分三磷酸腺苷二鈉的作用，三者協同能夠更好的提高制劑的穩定性。同時選用甘露醇作凍干賦形劑，可使凍干成形并具有理想的外觀及復溶性，得到高質量的凍干粉針。此外，由于三磷 酸腺苷二鈉分子結構中含有磷酸基，pH調節劑選用5. 0%磷酸溶液或5. 0%磷酸鈉溶液可以保護三磷酸腺苷二鈉分子結構中的磷酸基，同時藥液pH值與產品凍干后再復溶的藥液PH值保持一致，從而使產品質量更穩定。本發明的第二目的在于提供一種上述組合物的制備方法。為實現該目的，本發明采用如下技術方案一種制備上述組合物的制備方法，包括如下步驟(I)將處方量的甘露醇投入容器中，加入40-60%的注射用水溶解，加1. 5_3%。活性炭，煮沸，保溫10-20分鐘后，過濾脫炭，得溶液①；(2)稱取處方量的葡萄糖酸鈣，加入15-25%ml注射用水，煮沸溶解、冷卻，加入處方量的鹽酸半胱氨酸和依地酸二鈉溶解；得溶液②；(3)精密稱取處方量的三磷酸腺苷二鈉原粉，加25°C以下的5-15%冷注射用水溶解得溶液③；(4)將溶液①、溶液②、溶液③緩慢倒入配料罐中，再用冷注射用水補足體積至全量，用PH調節劑將pH值調至4. 5 7. 0，經O. 22 μ m孔徑除菌濾器過濾后，分裝，置于冷凍干燥機；(5)冷凍干燥14-18小時，得凍干粉針劑；所述制備方法優選包括如下步驟(I)將處方量的甘露醇投入容器中，加入50%的注射用水溶解，加2%。活性炭，煮沸，保溫15分鐘后，過濾脫炭，得溶液①；
(2)稱取處方量的葡萄糖酸鈣，加入20%注射用水，煮沸溶解、冷卻，加入處方量的鹽酸半胱氨酸和依地酸二鈉溶解；得溶液②；(3)精密稱取處方量的三磷酸腺苷二鈉原粉，加25°C以下的10%冷注射用水溶解得溶液③。(4)將溶液①、溶液②、溶液③緩慢倒入配料罐中，再用冷注射用水補足體積至總量，用PH調節劑將pH值調至5. 6，經O. 22 μ m孔徑除菌濾器過濾后，分裝，置于冷凍干燥機；(5)冷凍干燥14-18小時，得凍干粉針劑。其中，所述注射用水的總量為三磷酸腺苷二鈉質量的80-120倍。如IOOg的三磷酸腺苷二鈉采用8000-12000ml的注射用水制備成凍干粉針，更優選所述注射用水的總量為三磷酸腺苷二鈉質量的100倍。本發明擬通過改進凍干工藝，將凍干時間由現有工藝的21小時左右縮短至最低14小時，通過優化凍干曲線，進一步顯著提高制劑的穩定性，同時還能大幅降低生產成本，具體冷凍干燥過程如下( i )預凍首先將冷凝器溫度預降至-40°C以下，產品進箱后在I小時內將板層溫度快速降至_35°C以下，保持低溫狀態1. 5-2. 5小時；(ii)一次干燥開啟真空泵，保持真空度20Pa以下，I小時升溫至4_6°C，保溫3_4小時，進行一次干燥；(iii) 二次干燥制品一次干燥后，I小時將板層升溫至12_18°C，真空度控制在10-20Pa，保溫1. 5-2. 5小時，再升溫I小時至35_38°C，保溫4-5小時。

此外，凍干過程中，檢查板層溫度、制品溫度、冷凝器溫度等，凍干結束后，進行液壓加塞。優選所述冷凍干燥過程如下( i )預凍首先將冷凝器溫度預降至-40°C以下，產品進箱后在I小時內將板層溫度快速降至_35°C以下，保持低溫狀態2小時；(ii )一次干燥開啟真空泵，保持真空度20Pa以下，I小時升溫至5°C，保溫3. 5小時，進行一次干燥；(iii) 二次干燥制品一次干燥后，I小時將板層升溫至15°C，真空度控制在10-20Pa，保溫2小時，再升溫I小時至36°C，保溫4. 5小時。采用上述技術方案，本發明縮短凍干時間可使三磷酸腺苷二鈉盡快脫離非干燥狀態，本發明將凍干時間由21小時左右縮短至14-18小時，從而使三磷酸腺苷二鈉的穩定性進一步得到保證。此外，由于縮短凍干時間，降低能耗達20%，同時在不增加硬件投入的情況下，可提高了生產產能20%左右，顯著降低了生產成本。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。除特別說明及限定的夕卜，本發明均采用現有技術的部分技術方案來實現本發明。如各實施例及對照組的全項檢測的方法同樣為現有技術(如2010版《中國藥典》二部中教導了含量檢測方法)，本發明對此不作特別限定，具體的檢測為本領域技術人員所掌握。
實施例1規格5mg ;批號 100612 ;產量 10000 瓶。(I)處方為三磷酸腺苷二鈉50g ;葡萄糖酸鈣5g ;鹽酸半胱氨酸4g ;依地酸二鈉3g ;甘露醇100g，注射用水加至10000ml。(2)生產工藝操作過程I)配制將處方量的甘露醇于不銹鋼桶中，加入5000ml的注射用水溶解，加2%。活性炭，煮沸，保溫15分鐘后，過濾脫炭，得溶液①；稱取處方量的葡萄糖酸鈣，加入2000ml注射用水，煮沸溶解、冷卻，加入處方量的鹽酸半胱氨酸和依地酸二鈉溶解，得溶液②；精密稱取處方量的三磷酸腺苷二鈉原粉，加25°C以下的冷注射用水1000毫升溶解得溶液③。將溶液①、溶液②、溶液③緩慢倒入配料罐中，再用冷注射用水補足體積至總量，調PH值5. 5 (pH調節劑為5%磷酸溶液或5%磷酸鈉溶液)，經O. 22 μ m孔徑除菌濾器過濾后，按每瓶Iml分裝于2ml管制瓶中，置于冷凍干燥機，待冷凍干燥。2)冷凍干燥工藝預凍首先將冷凝器溫度預降至_42°C，產品進箱后在I小時內將板層溫度快速降至-36°C以下，保持低溫狀態2小時。一次干燥開啟真空泵，保持真空度20Pa以下，I小時升溫至4°C，保溫3小時，進
行一次干燥。二次干燥制品一次干燥后，I小時將板層升溫至14°C (真空度控制在10_20Pa)保溫2小時，再升溫I小時至37°C，保溫4小時。凍干過程中，及時檢查板層溫度、制品溫度、冷凝器溫度等。3)凍干結束后，進行液壓加塞、軋蓋、目檢。4)包裝10瓶/盒X50盒/件。表I實施例1全項檢測結果
權利要求
1.一種含三磷酸腺甘二鈉的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物為凍干粉針，所述凍干粉針按重量份計，由包括如下組分的原料制備而成三磷酸腺苷二鈉50-400 份；葡萄糖酸鈣5-20份；鹽酸半胱氨酸4-8份；依地酸二鈉3-6份；甘露醇100份。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述凍干粉針按重量份計，由包括如下組分的原料制備而成三磷酸腺苷二鈉100-200份；葡萄糖酸鈣10-15份；鹽酸半胱氨酸6-8份；依地酸二鈉4-5份；甘露醇100份。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述凍干粉針按重量份計，由包括如下組分的原料制備而成三磷酸腺苷二鈉150份；葡萄糖酸鈣12份；鹽酸半胱氨酸7份; 依地酸二鈉4份；甘露醇100份。
4.根據權利要求1-3任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述凍干粉針經pH調節劑將PH調至4. 5-7，所述pH調節劑為5%磷酸溶液或5%磷酸鈉溶液。
5.權利要求1所述藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟(1)將處方量的甘露醇投入容器中，加入40-60%的注射用水溶解，加1.5-3%。活性炭， 煮沸，保溫10-20分鐘后，過濾脫炭，得溶液①；(2)稱取處方量的葡萄糖酸鈣，加入15-25%ml注射用水，煮沸溶解、冷卻，加入處方量的鹽酸半胱氨酸和依地酸二鈉溶解；得溶液②；(3)精密稱取處方量的三磷酸腺苷二鈉原粉，加25°C以下的5-15%冷注射用水溶解得溶液③；(4)將溶液①、溶液②、溶液③緩慢倒入配料罐中，再用冷注射用水補足體積至全量，用 PH調節劑將pH值調至4. 5 7. O,經O. 22 μ m孔徑除菌濾器過濾后，分裝，置于冷凍干燥機；(5)冷凍干燥14-18小時，得凍干粉針劑。
6.根據權利要求5所述藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟(1)將處方量的甘露醇投入容器中，加入50%的注射用水溶解，加2%。活性炭，煮沸，保溫15分鐘后，過濾脫炭，得溶液①；(2)稱取處方量的葡萄糖酸鈣，加入20%注射用水，煮沸溶解、冷卻，加入處方量的鹽酸半胱氨酸和依地酸二鈉溶解；得溶液②；(3)精密稱取處方量的三磷酸腺苷二鈉原粉，加25°C以下的10%冷注射用水溶解得溶液③。(4)將溶液①、溶液②、溶液③緩慢倒入配料罐中，再用冷注射用水補足體積至總量，用 PH調節劑將pH值調至5. 6，經O. 22 μ m孔徑除菌濾器過濾后，分裝，置于冷凍干燥機；(5)冷凍干燥14-18小時，得凍干粉針劑。
7.根據權利要求5所述藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述注射用水的總量為三磷酸腺苷二鈉質量的80-120倍。
8.根據權利要求7所述藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述注射用水的總量為三磷酸腺苷二鈉質量的100倍。
9.根據權利要求5所述藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的冷凍干燥包括如下步驟(i )預凍首先將冷凝器溫度預降至_40°C以下，產品進箱后在I小時內將板層溫度快速降至-35°C以下，保持低溫狀態1. 5-2. 5小時；(ii)一次干燥開啟真空泵，保持真空度20Pa以下，I小時升溫至4_6°C，保溫3_4小時，進行一次干燥；(iii)二次干燥制品一次干燥后，I小時將板層升溫至12-18°C，真空度控制在 10-20Pa，保溫1. 5-2. 5小時，再升溫I小時至35_38°C，保溫4-5小時。
10.根據權利要求9所述藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的冷凍干燥包括如下步驟(i )預凍首先將冷凝器溫度預降至_40°C以下，產品進箱后在I小時內將板層溫度快速降至_35°C以下，保持低溫狀態2小時；(ii)一次干燥開啟真空泵，保持真空度20Pa以下，I小時升溫至5°C，保溫3. 5小時， 進行一次干燥；(iii)二次干燥溫2小時，再升溫I制品一次干燥后，I小時將板層升溫至小時至36°C，保溫4. 5小時。15°C，真空度控制在10-20Pa，保
全文摘要
本發明涉及一種含三磷酸腺甘二鈉的藥物組合物，所述的藥物組合物為凍干粉針，所述凍干粉針按重量份計，由包括如下組分的原料制備而成三磷酸腺苷二鈉50-400份；葡萄糖酸鈣5-20份；鹽酸半胱氨酸4-8份；依地酸二鈉3-6份；甘露醇100份。本發明所述的凍干粉針劑中，輔料選用葡萄糖酸鈣、鹽酸半胱氨酸、依地酸二鈉，主要起穩定有效成分三磷酸腺苷二鈉的作用，選用甘露醇作凍干賦形劑，可使凍干成形，制得的產品又可保證產品的質量。此外，本發明將凍干時間由21小時左右縮短至最少14小時，從而使三磷酸腺苷二鈉的穩定性進一步得到保證。由于縮短凍干時間，降低能耗達20%，同時在不增加硬件投入的情況下，可提高了生產產能20%左右，顯著降低了生產成本。
文檔編號A61K47/26GK103040765SQ20121057060
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月25日 優先權日2012年12月25日
發明者尹雙青, 劉永宏 申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司