專利名稱：一種中藥注射制劑及其制備方法
技術領域：
本發明是一種具有提高機體免疫力、治療心腦血管等疾病的中藥注射制劑及其制備方法，屬于中藥的技術領域。
背景技術：
本方所對癥---心腦血管疾病，如冠心病、心肌梗塞、血栓閉塞性腦血管病是威脅世界健康人群的一大頑疾，而且近年有逐步上升的趨勢。心腦血管病死亡率的高低，是衡量一個國家或地區、居民的生活質量、衛生保健事業的重要指標，隨著小康生活的來臨，膳食譜的改變，居民長壽、健康生存欲望不斷提高。為了預防、控制心腦血管疾病的發生，開發心腦血管疾病類藥物已成一大趨勢。至今已有大量中西藥面世。因此，尋找一種成本低，療效確切，無毒副作用的純天然中藥制劑十分迫切，經研究對比，我們開發出一種治療心腦血管等疾病的注射制劑，由麥冬、人參、燈盞細辛和五味子組成。許多發明人也做了大量的研究工作，如專利申請號為“02153750.X”，名稱為“一種燈盞細辛復方藥劑”的申請，雖然這份申請的產品具有良好的臨床應用效果，但是目前心腦血管疾病急性發作給人類健康帶來的危害更大，口服制劑無法迅速釋放藥物，同時由于患者處于昏迷狀態，吞咽困難，加之藥物在胃腸道內崩解、吸收是個緩慢的過程，因此無法達到更好的療效。由于制備燈盞花素的工藝條件的不斷優化和發展，加之大量的臨床試驗結果，使得該原料質量可控性大大提高。本技術的發明人通過大量試驗研究，發明了用燈盞花素與傳統中藥人參、麥冬、五味子的粗提物或精制提取物組合的注射制劑，將現代提取技術與傳統中藥復方相結合，在安全、質量可控的前提下，使得組合后的制劑的有效性大大提高。

發明內容
本發明的目的在于提供一種具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑及其制備方法；本發明針對現有技術，針對不同藥材，采用分開提取的方式，即可有效提取出活性成分，同時可以在保證活性成分的情況下，有針對性去除雜質，使樣品得到精制，加上心腦血管疾病急性發作期的治療非常重要，本發明的制劑主要為注射劑，使藥物發揮療效快，利用度高，適合心腦血管疾病。
本發明是這樣構成的具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑按照重量組分計算，它由麥冬10～500份、人參1～300份、五味子1～300份與燈盞花素0.1～30份經提取精制加適當輔料制作而成，或是由相應重量份藥材經提取精制后得到的提取物與相應重量份燈盞花素加適當輔料制作而成，且制劑中含有五味子揮發油類成分。具體說本發明的構成是按照重量組分計算，它由麥冬50～200份、人參10～100份、五味子10～100份與燈盞花素0.3～15份經提取精制加適當輔料制作而成，或是由相應重量份藥材經提取精制后得到的提取物與相應重量份燈盞花素加適當輔料制作而成，且制劑中含有五味子揮發油類成分。更具體的說本發明按照重量組分計算，它由麥冬80～150份、人參30～80份、五味子30～80份與燈盞花素0.5～8份經提取精制并加適當輔料制作而成，或是由相應重量份藥材經提取精制后得到的提取物與相應重量份燈盞花素加適當輔料制作而成，且制劑中含有五味子揮發油類成分。
本發明涉及到的人參還可以是等量的紅參或黨參。
本發明所述的制劑為注射劑，包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的葡萄糖靜脈輸液和氯化鈉靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物。
本發明所述的具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑制劑中含有皂苷類成分、揮發油類成分和黃酮類成分，按照重量比計算，其中皂苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的1％；野黃芩苷的含量應為制劑中標示量的80％～120％。制劑中的皂苷類成分、揮發油類成分、黃酮類成分和其他所有可測成分之和不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的25％。
本發明所述的具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑的制備方法制劑過程中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆中的一種或幾種。
本發明所述的具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑的制備方法麥冬、人參、五味子三味藥材分別加水或乙醇提取，提取液進行適當濃縮得粗提物，或進一步采用醇沉法、酸堿沉淀法、柱層析法、溶劑萃取法中的一種或幾種方法混合使用得精制提取物，將粗提物或精提物與燈盞花素加入不同輔料制成各種注射制劑。
具體的說本發明所述的治療心腦血管等疾病的注射制劑的制備方法是A、取麥冬藥材，加入5～15倍體積水煎煮1～4次，每次0.5～2.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入1～4倍量正丁醇，振搖萃取1～8次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取五味子藥材，加入8～20倍體積水蒸餾0.5～20小時，收集0.5～2.5倍藥材體積的蒸餾液，藥液濾過備用，藥渣加入5～15倍水煎煮1～4次，每次0.5～2.5小時，合并提取液，加入上述蒸餾后的藥液混勻，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入蒸餾液混勻，加入1～4倍量乙酸乙酯，振搖萃取1～8次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得五味子提取物；C、取人參藥材，加入5～15倍體積50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入1～4倍量正丁醇，振搖萃取1～8次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、五味子提取物、人參提取物與燈盞花素合并，加入輔料制成不同的注射制劑。
本發明所述的注射劑這樣制備A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取五味子藥材，加入10倍體積水蒸餾8小時，收集1倍藥材體積的蒸餾液，藥液濾過備用，藥渣加入10倍水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，加入上述蒸餾后的藥液混勻，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入蒸餾液混勻，加入1倍量乙酸乙酯，振搖萃取4次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得五味子提取物；C、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、五味子提取物、人參提取物與燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.1％～1.5％的活性炭，煮沸，保持微沸10～60min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調PH值5.5～7.5，煮沸，在1～8℃冷藏過夜，粗濾、精濾。將甘露醇加注射用水配制成50～150mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，分裝，溫度-55～-45℃，預凍時間8～12h，開始抽真空，并升溫至-43～-37℃，保持6～10h，再升溫至-33～-27℃，保持6～10h；升溫至-23～-17℃，保持6～10h，升溫至-13～-7℃，保持4～6h，升溫至-3～3℃，保持4～6h，升溫至7～13℃，保持1～3h，升溫至17～23℃，保持1～3h，即得凍干粉針。
本發明所述的注射劑這樣制備A、麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取五味子藥材，加入10倍體積水蒸餾8小時，收集1倍藥材體積的蒸餾液，藥液濾過備用，藥渣加入10倍水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，加入上述蒸餾后的藥液混勻，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入蒸餾液混勻，加入1倍量乙酸乙酯，振搖萃取4次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得五味子提取物；C、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、五味子提取物、人參提取物與燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.1％～1.5％的活性炭，煮沸，保持微沸10～60min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調PH值5.5～7.5，煮沸，在1～8℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，在蒸汽溫度為100～110℃，實際壓力在100～120kN/m3條件下熱壓滅菌40～60分鐘，即得直接用于注射給藥的小容量注射液或注射用濃溶液。
本發明所述的注射劑這樣制備A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取五味子藥材，加入10倍體積水蒸餾8小時，收集1倍藥材體積的蒸餾液，藥液濾過備用，藥渣加入10倍水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，加入上述蒸餾后的藥液混勻，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入蒸餾液混勻，加入1倍量乙酸乙酯，振搖萃取4次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得五味子提取物；C、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、五味子提取物、人參提取物與燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，再加入規定量的葡萄糖，按體積加入0.1％～1.5％的活性炭，煮沸，保持微沸10～60min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調PH值5.5～7.5，煮沸，在1～8℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，在105～125℃條件下，滅菌20～60分鐘，即得葡萄糖靜脈輸液劑。
本發明所述的注射劑這樣制備A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取五味子藥材，加入10倍體積水蒸餾8小時，收集1倍藥材體積的蒸餾液，藥液濾過備用，藥渣加入10倍水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，加入上述蒸餾后的藥液混勻，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入蒸餾液混勻，加入1倍量乙酸乙酯，振搖萃取4次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得五味子提取物；C、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、五味子提取物、人參提取物與燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，再加入規定量的氯化鈉，按體積加入0.1％～1.5％的活性炭，煮沸，保持微沸10～60min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調PH值5.5～7.5，煮沸，在1～8℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，在105～125℃條件下，滅菌20～60分鐘，即得氯化鈉靜脈輸液劑。
本發明所述的注射劑這樣制備A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取五味子藥材，加入10倍體積水蒸餾8小時，收集1倍藥材體積的蒸餾液，藥液濾過備用，藥渣加入10倍水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，加入上述蒸餾后的藥液混勻，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入蒸餾液混勻，加入1倍量乙酸乙酯，振搖萃取4次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得五味子提取物；C、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、五味子提取物、人參提取物與燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.1％～1.5％的活性炭，煮沸，保持微沸10～60min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調PH值5.5～7.5，煮沸，在1～8℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到搪瓷盤中，溫度-55～-45℃，預凍時間8～12h，開始抽真空，并升溫至-43～-37℃，保持6～10h，再升溫至-33～-27℃，保持6～10h；升溫至-23～-17℃，保持6～10h，升溫至-13～-7℃，保持4～6h，升溫至-3～3℃，保持4～6h，升溫至7～13℃，保持1～3h，升溫至17～23℃，保持1～3h，在無菌條件下分裝到西林瓶中即得凍干無菌粉末。
本發明所述的注射劑這樣制備A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取五味子藥材，加入10倍體積水蒸餾8小時，收集1倍藥材體積的蒸餾液，藥液濾過備用，藥渣加入10倍水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，加入上述蒸餾后的藥液混勻，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入蒸餾液混勻，加入1倍量乙酸乙酯，振搖萃取4次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得五味子提取物；C、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；
將上述麥冬提取物、五味子提取物、人參提取物與燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.1％～1.5％的活性炭，煮沸，保持微沸10～60min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～7.5，煮沸，在1～8℃冷藏過夜，粗濾、精濾，在進風溫度為140～160℃，出風溫度為60～80℃，氣流速度為16～20m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝即得噴霧干燥無菌粉末。
申請人進行了一系列實驗，可以證明本發明提供的藥物安全有效、工藝穩定、質量可控。
實驗例1藥物有效性研究藥理研究結論

從上述試驗可以看出，注射劑治療效果明顯好于口服直接，因此證明該制劑是有效的。
實驗例2小容量注射液或注射用濃溶液成型研究(1)活性炭用量考察注射劑在生產的過程中由于溶劑、原料、容器等帶有熱原性物質，使注射劑的安全性降低，因此在制備注射劑的過程中需要清除熱原性物質。目前除熱原的方法主要有高溫法、酸堿法、超濾法和吸附法，活性炭吸附法不但可以吸附熱原性成分，還具有助濾和脫色的作用，在清除熱原的同時可以改善制劑的外觀性狀，因此我們選用活性炭吸附法除熱原，并對其用量進行考察。結果見下表活性炭用量考察表

從藥液外觀來看，選擇活性炭用量為1％和1.5％的比較合適；但從轉移率來判斷，0.1％用量和1％用量略好一點，三者均可以滿足注射劑的相關要求，但是綜合考慮以上因素，以使用藥液體積1％的活性炭脫色為最佳。
脫色時間考察表

從上面的試驗可以看出，隨著時間的延長藥液的顏色變淡，但是有效成分的轉移率也相應減少，綜合考慮上述因素，選用煮沸30分鐘為最佳。
(2)溶液pH考察為適應人體生理需要，同時還要考慮藥液中各類成分的性質，在配液時需要對藥液的pH值進行適當調整。選擇野黃芩苷含量作為評價指標。
試驗方法及結果按處方量投料并按上述條件處理后，將濃縮液混合均勻，濾過，加水至1000ml，調pH值，當達到下表所示的不同pH值時，煮沸后靜置過夜，觀察在不同pH值條件下外觀性狀的變化。實驗結果見表配液pH值的考察

結果表明，藥液煮沸后pH值在5.5以下的樣品出現沉淀，pH值在7.5以上的樣品顏色明顯加深，pH值為5.5～7.5的藥液相對比較穩定，外觀沒有明顯變化。下面對其野黃芩苷含量進行測定。結果見表pH值調節前后指標成分的變化情況表

由表可知，藥液在調整pH值前后，指標成分野黃芩苷含量沒有太大變化。綜合上述藥液的外觀性狀和野黃芩苷的含量變化，確定配液時藥液的pH值調在5.5～7.5之間。
實驗例3凍干工藝的考察(1)支架劑種類的篩選支架劑種類影響凍干粉針的成型，故首先對此進行了篩選。取藥液，分別與支架劑甘露醇、葡萄糖和乳糖溶液進行混合，0.22μm濾膜過濾后冷凍干燥，每支西林瓶裝溶液3ml。凍干機Edwards SNL-3200冷凍干燥機(美國熱電Thermo)。凍干條件-45℃，預凍8h后，開始抽真空，并升溫至-40℃，保持10h；升溫至-30℃，保持10h；升溫至-20℃，保持10h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至15℃，保持3h；升溫至25℃，保持3h，結果如表支架劑種類篩選

由表可知，在所篩選的輔料中，在其他條件相同的情況下，大部分輔料均可制成凍干粉針，但是從成品率、成型狀況和樣品的復溶性角度綜合考察，單獨使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料，即可滿足注射劑各項要求，同時盡量減少添加過多輔料。
(2)支架劑用量篩選將不同濃度的甘露醇溶液(50mg/ml、100mg/ml和150mg/ml)與藥液以不同比例進行混合，過濾，每支西林瓶裝量為3ml，冷凍干燥。凍干條件-45℃，預凍8h后，開始抽真空，并升溫至-40℃，保持10h；升溫至-30℃，保持10h；升溫至-20℃，保持10h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至15℃，保持3h；升溫至25℃，保持3h。結果如表甘露醇用量篩選

由表可知，當支架劑用量與藥液的比例為2∶1時，樣品性狀以甘露醇濃度為100mg/ml和150mg/ml的樣品比較好，50mg/ml的樣品有部分塌陷，但是大部分還是成型的，但綜合考慮輔料的用量和臨床服用量，最佳選擇甘露醇濃度為100mg/ml，甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1。
(3)冷凍干燥條件篩選冷凍干燥是一個比較漫長的干燥過程，需要消耗大量能源。一個理想的凍干條件不但可以節約大量能源，同時還可以縮短工時，因此我們對現有凍干條件進行優化篩選。具體條件篩選見表冷凍干燥條件篩選

實驗結果顯示條件I、II和III制得的成品外觀性狀和水分含量均符合標準。但是相對而言，條件II成品率稍低，條件III耗能較大，考慮到生產的實際情況，最終選定總體用時較短的條件I，即冷凍干燥條件為預凍溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，即得成品。
實驗例4噴霧干燥條件篩選噴霧干燥技術可以使樣品在霧化的情況下迅速干燥，保護有效成分，同時可以使樣品的含水量降低，有利于制劑的穩定性。但是噴霧干燥的效果受進出口的溫度和氣流速度影響較大，因此我們以有效成分的損失率為評價指標對這三個因素進行考察。
噴霧干燥條件考察表

從上述試驗結果可以看出，三種條件均可以得到較好的物料，但是相比之下以進口溫度為150℃，出口溫度為70℃，氣流速度為18m·s-1的條件為最佳。
具體的實施方式(份代表重量份，如公斤、克等)本發明的實施例1麥冬500份 人參300份 五味子300份 燈盞花素30份A、取麥冬藥材，加入15倍體積水煎煮4次，每次2.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍量正丁醇，振搖萃取8次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取五味子藥材，加入20倍體積水蒸餾20小時，收集2.5倍藥材體積的蒸餾液，藥液濾過備用，藥渣加入15倍水煎煮4次，每次2.5小時，合并提取液，加入上述蒸餾后的藥液混勻，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入蒸餾液混勻，加入4倍量乙酸乙酯，振搖萃取8次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得五味子提取物；C、取人參藥材，加入15倍體積80％乙醇回流提取4次，每次2.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍量正丁醇，振搖萃取8次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；
將上述麥冬提取物、五味子提取物、人參提取物與燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入1％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～7.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾。將甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，分裝，溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，即得凍干粉針。經檢測揮發油類成分含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的6％；皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的32％。
本發明的實施例2麥冬10份 人參1份 五味子1份 燈盞花素0.1份A、取麥冬藥材，加入5倍體積水煎煮1次0.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入1倍量正丁醇，振搖萃取1次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取五味子藥材，加入8倍體積水蒸餾0.5小時，收集0.5倍藥材體積的蒸餾液，藥液濾過備用，藥渣加入5倍水煎煮1次0.5小時，合并提取液，加入上述蒸餾后的藥液混勻，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入蒸餾液混勻，加入1倍量乙酸乙酯，振搖萃取1次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得五味子提取物；C、取人參藥材，加入5倍體積50％乙醇回流提取1次0.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入1倍量正丁醇，振搖萃取1次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、五味子提取物、人參提取物與燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.1％的活性炭，煮沸，保持微沸60min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調PH值5.5～7.5，煮沸，在8℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，在蒸汽溫度為110℃，實際壓力在120kN/m3條件下熱壓滅菌60分鐘，即得直接用于注射給藥的小容量注射液或注射用濃溶液。經檢測揮發油類成分含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的4％；皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的10％；黃酮類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的14％；揮發油類成分、皂苷類成分和野黃芩苷含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的25％。
本發明的實施例3麥冬110份 人參60份 五味子60份 燈盞花素0.6份A、取麥冬藥材，加入8倍體積水煎煮1次2小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取五味子藥材，加入7倍體積水蒸餾10小時，收集1倍藥材體積的蒸餾液，藥液濾過備用，藥渣加入9倍水煎煮1次1小時，合并提取液，加入上述蒸餾后的藥液混勻，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入蒸餾液混勻，加入1倍量乙酸乙酯，振搖萃取2次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得五味子提取物；C、取人參藥材，加入5倍體積60％乙醇回流提取1次0.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、五味子提取物、人參提取物與燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，再加入規定量的葡萄糖，按體積加入0.1％的活性炭，煮沸，保持微沸10min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調PH值5.5～7.5，煮沸，在1℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，在105℃條件下，滅菌20分鐘，即得葡萄糖靜脈輸液劑。經檢測皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的1.1％。
本發明的實施例4麥冬110份 人參60份 五味子60份 燈盞花素1份A、取麥冬藥材，加入13倍體積水煎煮2次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入1倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取五味子藥材，加入9倍體積水蒸餾15小時，收集1倍藥材體積的蒸餾液，藥液濾過備用，藥渣加入5倍水煎煮1次0.5小時，合并提取液，加入上述蒸餾后的藥液混勻，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入蒸餾液混勻，加入1倍量乙酸乙酯，振搖萃取2次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得五味子提取物；C、取人參藥材，加入8倍體積70％乙醇回流提取2次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取4次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、五味子提取物、人參提取物與燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，再加入規定量的氯化鈉，按體積加入1％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調PH值5.5～7.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，在115℃條件下，滅菌30分鐘，即得氯化鈉靜脈輸液劑。
本發明的實施例5麥冬11份 紅參6份 五味子6份 燈盞花素0.8份A、麥冬加入10倍體積75％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取3次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取五味子藥材，加入14倍體積水蒸餾20小時，收集1倍藥材體積的蒸餾液，藥液濾過備用，藥渣加入6倍水煎煮2次，每次1.5小時，合并提取液，加入上述蒸餾后的藥液混勻，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入蒸餾液混勻，加入3倍量乙酸乙酯，振搖萃取3次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得五味子提取物；C、取紅參藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取3次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為50％，第二次使含醇量為80％，濾過合并濾液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得紅參提取物；將上述麥冬提取物、五味子提取物、紅參提取物與燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.1％～1.5％的活性炭，煮沸，保持微沸10～60min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～7.5，煮沸，在1～8℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到搪瓷盤中，溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，在無菌條件下分裝到西林瓶中即得凍干無菌粉末。
本發明的實施例6麥冬11份 黨參6份 五味子6份 燈盞花素0.3份A、取麥冬藥材，加入7倍體積水煎煮2次，每次1小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入1倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取五味子藥材，加入12倍體積水蒸餾10小時，收集0.5倍藥材體積的蒸餾液，藥液濾過備用，藥渣加入6倍水煎煮2次，每次1小時，合并提取液，加入上述蒸餾后的藥液混勻，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入蒸餾液混勻，加入4倍量乙酸乙酯，振搖萃取5次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得五味子提取物；C、取黨參藥材，加入8倍體積60％乙醇回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取4次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得黨參提取物；將上述麥冬提取物、五味子提取物、黨參提取物與燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.8％的活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～7.5，煮沸，在6℃冷藏過夜，粗濾、精濾，在進風溫度為150℃，出風溫度為70℃，氣流速度為18m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝即得噴霧干燥無菌粉末。
權利要求
1.一種具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑，其特征在于按照重量組分計算，它由麥冬10～500份、人參1～300份、五味子1～300份與燈盞花素0.1～30份經提取精制加適當輔料制作而成，或是由相應重量份藥材經提取精制后得到的提取物與相應重量份燈盞花素加適當輔料制作而成，且制劑中含有五味子揮發油類成分。
2.按照權利要求1所述的具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑，其特征在于按照重量組分計算，它由麥冬50～200份、人參10～100份、五味子10～100份與燈盞花素0.3～15份經提取精制加適當輔料制作而成，或是由相應重量份藥材經提取精制后得到的提取物與相應重量份燈盞花素加適當輔料制作而成，且制劑中含有五味子揮發油類成分。
3.按照權利要求1或2所述的具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑，其特征在于按照重量組分計算，它由麥冬80～150份、人參30～80份、五味子30～80份與燈盞花素0.5～8份經提取精制并加適當輔料制作而成，或是由相應重量份藥材經提取精制后得到的提取物與相應重量份燈盞花素加適當輔料制作而成，且制劑中含有五味子揮發油類成分。
4.按照權利要求1-3任意一項所述的具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑，其特征在于注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的葡萄糖靜脈輸液和氯化鈉靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物。
5.按照權利要求4所述的具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑，其特征在于制劑中含有皂苷類成分、揮發油類成分和黃酮類成分，按照重量比計算，其中皂苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的1％；野黃芩苷的含量應為制劑中標示量的80％～120％。
6.按照權利要求5所述的具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑，其特征在于按照重量比計算，制劑中的皂苷類成分、揮發油類成分、黃酮類成分和其他所有可測成分之和不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的25％。
7.如權利要求4所述的具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑的制備方法，其特征在于麥冬、人參、五味子三味藥材分別加水或乙醇提取，提取液進行適當濃縮得粗提物或進一步采用醇沉法、酸堿沉淀法、柱層析法、溶劑萃取法中的一種或幾種方法混合使用得精制提取物，取藥材粗提物或精制提取物與燈盞花素加入不同輔料制成各種注射制劑。
8.如權利要求7所述的具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑的制備方法，其特征在于A、取麥冬藥材，加入5～15倍體積水煎煮1～4次，每次0.5～2.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入1～4倍量正丁醇，振搖萃取1～8次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取五味子藥材，加入8～20倍體積水蒸餾0.5～20小時，收集0.5～2.5倍藥材體積的蒸餾液，藥液濾過備用，藥渣加入5～15倍水煎煮1～4次，每次0.5～2.5小時，合并提取液，加入上述蒸餾后的藥液混勻，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入蒸餾液混勻，加入1～4倍量乙酸乙酯，振搖萃取1～8次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得五味子提取物；C、取人參藥材，加入5～15倍體積50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入1～4倍量正丁醇，振搖萃取1～8次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、五味子提取物、人參提取物與燈盞花素合并，加入輔料制成不同的注射制劑。
9.按照權利要求8所述的具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑的制備方法，其特征在于A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取五味子藥材，加入10倍體積水蒸餾8小時，收集1倍藥材體積的蒸餾液，藥液濾過備用，藥渣加入10倍水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，加入上述蒸餾后的藥液混勻，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入蒸餾液混勻，加入1倍量乙酸乙酯，振搖萃取4次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得五味子提取物；C、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、五味子提取物、人參提取物與燈盞花素合并，加入輔料制成不同的注射制劑。
10.按照權利要求9所述的具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑的制備方法，其特征在于凍干粉針劑是這樣制備的A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取五味子藥材，加入10倍體積水蒸餾8小時，收集1倍藥材體積的蒸餾液，藥液濾過備用，藥渣加入10倍水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，加入上述蒸餾后的藥液混勻，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入蒸餾液混勻，加入1倍量乙酸乙酯，振搖萃取4次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得五味子提取物；C、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、五味子提取物、人參提取物與燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～7.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾。將適當的輔料水溶液，與上述濾液混勻，濾過，分裝，溫度-45℃，預凍時間10h，開始抽真空，并在12～72小時內逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得。
11.按照權利要求7-10中任意一項所述的具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑的制備方法，其特征在于制劑過程中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆中的一種或幾種。
12.按照權利要求1-3和7-10任意一項所述的具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑，其特征在于人參還可以是等量的紅參或黨參。
全文摘要
本發明涉及一種具有提高機體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑及其制備方法，它由麥冬、人參或紅參或黨參、五味子和燈盞花素組方，針對性提取了五味子藥材中的揮發油類成分，在傳統工藝基礎上應用有機溶劑萃取的方法進行精制，與現有技術相比，本發明配伍簡單，合理可行，療效好，無毒副作用，并且提供了不同劑型的制備方法，應用面廣，擴大了使用范圍，實驗發現本發明制劑能起到提高機體免疫力、改善心肌和腦組織代謝、增加冠狀動脈及腦血管血流，改善心肌和腦組織等血供的作用，對于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、老年性癡呆等有較好的療效。
文檔編號A61P9/00GK1911369SQ20051009040
公開日2007年2月14日 申請日期2005年8月12日 優先權日2005年8月12日
發明者于文風 申請人:北京聯合西創藥物科技有限公司