專利名稱：使用三環化合物制備治療記憶識別失調的藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及使用三環化合物制備治療記憶/識別失調的藥物。更具體講，本發明涉及用通式(I)的化合物， ，右旋體(I)以及它們與藥物上可以接受的酸或堿生成的鹽，制備治療記憶/識別失調的藥物。
考慮到可以使通式(I)的化合物成鹽的堿的能力，可以使用鈉、鉀、鈣或鋁的氫氧化物，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，或有機堿，例如三乙胺、芐胺、二乙醇胺、叔丁胺、二環己基胺、精氨酸等類似的堿使之成鹽。
可以與通式(I)的化合物成鹽的酸有鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、草果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、樟腦酸、檸檬酸等，當然不只限于這些酸。
按照本發明，最有用的通式(I)的化合物為右旋tianeptinve的鈉鹽，或右旋7—〔(3—氯—6—甲基—6，11—二氫二苯并〔C，F〕〔1，2〕硫雜氮雜卓—11基)氨基〕庚酸鈉的5，5—二氧化物。
Tianeptine見于法國專利FR2104728(實施例3)。該專利FR2104728的權利要求中使用tianeptine及它的衍生物治療精神神經疾病，疼痛和咳嗽。法國專利FR2635461報道tianeptine及它的衍生物治療精神緊張。
后來的研究表明tianeptine對記憶有明顯的影響。這方面的報道見于-S.E.File et al.inDrug Development Research，1991，23，47-56；-R.Jaffard et al.inJournal de Psychiatrie Biologique et Thérapeutique，1989，special No.，March，37-39；-R.Jaffard et al.inAbstracts of the XVIthCINP Congress，Munich(Germany)，5-19 August1988；Psychopharmacology，1988，96(suppl)，31.02.32，p.275-R Jaffard et al.inBehavioural Pharmacology.1991，2，37-46-C.Lebrun et al.inEuropean Psychiatry.1993，8(suppl.2)，81s-88sR.Jaffard et al.in Presse Médicale，1991，20，37，1812-1816.
本申請人出人意料發現右旋tianeptine顯示的藥理作用比觀察到的外消旋tianeptine的作用優越。這些性質使得它可以用來治療記憶和識別失調，治療與腦齡有關的神經一行為疾患，以及治療與神經系統的急性或慢性退化性疾病有關的神經一行為疾患，例如阿爾茨海默病、皮克病、科爾薩科夫綜合癥、中風、脊柱損傷、肌萎縮性外側或多側硬化。
小鼠上得到的結果可從人上得到。在功效上，假定可以通過編碼與海馬有關的思路來測定失去記憶的速度，在特殊的邏輯關系中主要運用相似的成功經驗表示的記憶測定能夠適用于評價人的年齡對長期記憶的影響(見于C，Lebrum et al.，European Psychiatry，1993，8(suppl，2)，81s—88s)。可以看到在正常和病理狀態的長期健忘中包括的一些基本的大腦機理是人猴和嚙齒動物所共有的(Squire，Psychological Review，1992，99，195—231)。
進一步講，右旋體顯示滿意的毒理和藥代動力學要求。在大鼠中，右旋體的生物利用度為29％，而外消旋體的生物利用度只有11％。它在口服以后吸收迅速(tmax＝0.15小時)。它的半衰期為1.8小時。與左旋異構體及外消旋體不同，左旋體和外消旋體以劑量依賴形式(5，10和15mg/kg)降低排泄物和5HTP—誘發的震顫的數目，而右旋體無明顯影響。這樣一來，與外消施體及左旋異構體相反，右旋體對5—羥色胺的傳導無影響。
通式(I)的化合物或它們的可以藥用的鹽將現在藥物劑型之中，這些劑型適合于口服和非腸道給藥，尤其適用于靜脈注射、經皮、鼻、直腸、經舌、眼或呼吸給藥，特別是注射劑、滴耳劑、滴眼劑、滴鼻劑、片劑、舌下片，放置于舌下的制劑，膠囊，包括硬明膠膠囊，錠劑、栓劑、乳劑、軟膏劑，皮膚凝膠等等。
劑量隨患者的年齡、體重、給藥途徑、治療的癥狀的性質及治療手段而變，劑量范圍為每次劑量0.1mg至100mg。
下面的實施例用來說明本發明，但不帶任何限制意味。實施例1右旋7—〔(3—氯—6—甲基—6，11—二氫二苯并〔c，f〕(1，2〕硫雜氮雜卓—11—基)氨基〕庚酸鈉的5，5—二氧化物(或稱tiacneptine的右旋體)的立體未屬性合成將11—氨基—3—氯—6—甲基—6，11—二氫二苯并〔c，f〕1，2〕硫雜氮雜卓5，5—二氧化物溶解，與7—溴庚酸乙酯縮合，生成的酯皂化。步驟A11—氨基—3—氯—6—甲基—6，11—二氫二苯并〔c，f〕〔1，2〕硫雜氮雜卓5，5—二氧化物的左旋二苯甲酸基酒石酸鹽將162mmol左旋二苯甲酰基酒石酸—水合物溶于400ml96％的乙醇中，然后加到162mmol1—氨基—3—氯—6—甲基—6，11—二氫—二苯并〔c，f〕〔1，2〕硫雜氮雜卓5，5—二氧化物與600ml96％乙醇的懸浮液中。混合物室溫攪拌3小時。濾出生成的沉淀并干燥，在96％的乙醇中重結晶兩次，得到預期的產物。異構體的純度為99％。步驟B右旋7—〔(3—氯—6—甲基—6，11—二氫二苯并〔c，f〕〔1，2〕硫雜氮雜卓—11—基)氨基〕庚酸乙酯的5，5—二氧化物43.5mmol上步得到的化合物與0.5M碳酸鈉混合后用二氯甲烷萃取。有機層干燥蒸發。往得到的白色固體中加200ml無水乙醇和10g無水碳酸鉀。使混合物回流并滴加65.4mmol7—溴庚酸乙酯。反應混合物在氮氣保護和避光下回流3天。反應混合物過濾，濾液濃縮，殘留物溶入乙醚中。濾去不溶物，濾液濃縮。油狀物用異丙醚溶解，濾出沉淀，干燥，得預期的產物。步驟C右旋7—〔(3—6—甲基—6，11—二氫二苯并〔c，f〕〔1，2〕硫雜氮雜卓—11(基)氨基〕庚酸鈉的5，5—二氧化物將42mmol上步得到的化合物置于含45ml 96％的乙醇和45ml 1N氫氧化鈉的混合物中。混合物室溫攪拌過夜，蒸去乙醇后用二氯甲烷洗，水相用45ml 1N的鹽酸中和。用二氯甲烷萃取對應的酸，有機層干燥并蒸發，生成的酸用硅膠柱層析純化，用二氯甲烷/甲酸(98∶2)洗脫。溶解于計算量的1N氫氧化鈉溶液使轉化為對應的鈉鹽。加入50ml水后，期待的產物冷凍干燥。旋光〔a〕D20＝+9.2°(C＝5.0mg/mol，95％乙醇)元素分析C％H％N％計算值54.965.276.1 0實驗值55.085.496.16對映純度用液相色譜證實。柱子為15cm長，內徑為4.6mm，流動相為20mM KH2PO4，pH6.1/乙醇，8∶2，流速為0.9ml/分，溫度為室溫，檢測紫外波長為220nm，溶液為0.5mg/ml的磷酸鉀緩沖溶液，pH6.1，注射量為2μl。
在這些條件下化合物的對映純度在99％以上。實施例2右旋tianeptine的藥理試驗比較tianeptine及右旋體對小鼠簡單空間識別(T型迷宮)的自發改變、識別的獲得和保留的影響以前的結果表明tianeptine促進小鼠對T型迷宮測定的簡單空間識別的自發改變獲得和保留。tianeptine的促進效應曾經使用的裝置在兩個不同的實驗中觀察到，不過這種相同的裝置安放在不同的環境(房間)中，實驗由不同的研究人員完成(見于Jaffard et al.Bahav.Pharmacol.，1991，2，37—46)。本實驗的目標是使用相同的試驗比較tianeptine和它的右旋體的影響。
本實驗的原理是哺乳動物在碰到兩種可取方向之間和可以去的地方及它們不熟悉的地方的探索進行選擇時占有的傾向。幾次連續放到使進入T型迷宮的動物將優先走向它從未見過的臂。為了使這種行為變得明顯，動物顯然需要記住最后一次看到的臂。這種記憶包括所謂的工作記憶。使小鼠進入學習狀態(獲得)，在此期間它不得不連續多次在兩臂之間進行選擇，直至連續5次選擇研究者測定的一根臂。為了評價小鼠是否確實保留了在獲得試驗中它已經學到的東西，可以讓小鼠于24小時后再進行同樣的試驗。通過達到連續5次成功的嘗試前進行的實驗次數來測定保留的程度。技術和方法動物36只14周至16周的雄性BALB/C株小鼠，它們事先未用于任何實驗。開始實驗的前15天，把它們分別置于籠中(空調，22℃)，動物室提供12小時人工的亮—暗循環(早7點開始)。
儀器T型迷宮由灰色有機玻璃制作。中央通道和兩個完成的臂長35cm、寬10cm、高20cm。從中央通道由垂直的可調節的門將起始的小空間分開。通向每根臂的通路也安裝有門。使用的儀器是半自動的，飼料的供給和門的關閉均由微型計算機按照事先制訂的程序控制。
實驗方案所有試驗都在上午9點至下午4點之間進行，試驗4天(從D1至D4)，中間不間斷。動物進食的比例降低到習慣試驗(D1和D2)的隨意體重的83％至84％，以及改變和空間識別試驗(D13和D4)體重的87％至88％)。成習慣試驗(D1至D2)本實驗由兩次10分鐘的成習慣階段組成(自由探索，每天經歷1個成習慣階段)。動物置于儀器中，所有的門都打開。自發改變和獲得性識別(D3)這兩個試驗都在第3于進行，不間斷。動物都做標記以便測定改變(頭6次嘗試)和獲得性空間識別的比例(后面的嘗試)。在頭6次嘗試期間，兩臂的末端部都沒有食物。在每次嘗試期間，動物都在起始的空間放30秒鐘(為兩次嘗試間的間隙)打開接近中央通道的門，小鼠能選擇兩個臂，并在臂中呆30秒鐘。發現正常動物改變它的連續選擇(大約65％變化)。從第6次嘗試開始，只在1個臂的末端放食物，而且總在同一根臂的末端放食物，選擇的放食物的臂是小鼠在頭6次嘗試中很少去的臂。試驗一直延續到動物達到了5次連續的嘗試5次正確響應的水平。空間識別的保留(D4)進行本試驗的條件與獲得性試驗的條件一樣(強化同一個臂)，最少連續嘗試10次，或10次以上，直至達到5/5的標準。嘗試的次數不能多于20次。治療和分組36只小鼠分為3組，每組12只，根據分組的情況，在實驗期間3組動物分別接受tianeptine、右旋tianeptine及安慰劑。在第3天(改變＋獲得)和第4天(保留)試驗前30分鐘動物腹膜內給藥，劑量均為10mg/kg。對照組僅給予溶劑，即0.1ml/10g生理鹽水。結果分析所有的值都用平均值與它們的標準誤表示。與改變相關的結果(％)、達到獲得性和保留的標準所需要嘗試的次數、以及在頭5次和頭10嘗試中正確響應的次數都通過變異分析(ANOVA)進行組間比較(療效)，接著比較成對的實驗組(Fischer的F檢驗)。通過頭20次嘗試中正確響應的次數或者通過20次嘗試以內已經達到標準的動物的等價性比較組間獲得性行為。結果1.識別的獲得試驗的頭20次嘗試中正確響應的次數Tianeptine 12.75±0.77右旋tianeptine 14.83±0.75安慰劑 13.58±0.86右旋tianeptine組獲得的結果優于安慰劑組和外消旋tianep-tine組。2.識別的保留滿足標準的嘗試組間有顯著差異。實驗組的行為超出安慰劑組。服用右旋tianeptine的組觀察到最大的改善。
Tianeptine 8.58±0.60右旋tianeptine 7.83±0.74安慰劑 11.58±1.07服用右旋tianeptine組得到的結果在統計學上比對照組獲得的結果好(P＜0.01)。5次和10次嘗試中正確有響應5次嘗試以后和頭10次保留期間療效顯著。在頭5次嘗試中只有服用右旋tianeptine組的行為與服用安慰劑組有顯著差異(P＜0.01，3.92±0.15對3.0±0.21)。Tianeptine無效。在頭10次響應中，實驗組的行為與安慰劑組的行為均有顯著差異(P＜0.05)。右旋tianeptine組優于tianeptine組(P＜0.2)。結論在藥理識別試驗中右旋tianeptine充分顯示了預期的明顯活性在識別的獲得試驗中，右旋tianeptine趨向于增加正確響應的次數；在識別的保留試驗中，嘗試滿足標準，在頭5次或頭10次嘗試中能正確響應，右旋tianeptine獲得正性效果，該效果優于外消旋tianeptine。
右旋tianeptine能夠增加動物的記憶，并類似地改善人的記憶失調。實施例3藥物組合物每片含1.25mg右施tianeptine的片劑，制備1000片的配方右旋tianeptine12.5g小麥淀粉15g玉米淀粉65g硬脂酸鎂 2g
硅膠1g羥丙基纖維素2g
權利要求
1.通式(I)的右旋體，或它與藥物上可以接受的酸或堿生成的鹽用來制備治療記憶/識別失調的藥物 ，右旋體(I)
2.權利要求1的通式(I)化合物的右旋體的鈉鹽用來制備治療記憶/識別失調的藥物。
3.治療記憶/識別失調的藥物組合物，該組合物含權利要求1的通式(I)化合物的右旋體作為活性成份，或者含它與藥物上可以接受的酸或堿生成的鹽的活性成份。
全文摘要
本發明涉及使用三環化合物制備治療記憶/識別失調的藥物。
文檔編號A61K31/55GK1119100SQ9510214
公開日1996年3月27日 申請日期1995年2月24日 優先權日1994年2月25日
發明者A·卡芒, B·德拉里奧, A·德斯蘭德斯 申請人:阿迪爾公司