專利名稱：一種孔隙連通性可控的人工骨支架的制備的制作方法
一種孔隙連通性可控的人工骨支架的制備
所屬領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種基于多孔生物陶瓷微球人工骨支架的制備方法。涉及以離散數(shù)值仿真、顆粒流數(shù)值仿真為 計算理論，通過控制可消失小球的數(shù)量和直徑來獲得具有一定孔隙連通性的活性生物陶瓷微球人工骨支架。
背景技術(shù)：
作為骨組織體外培養(yǎng)的重要載體，人工骨支架為種子細胞的黏附和增殖提供生存空間，為細胞獲取營養(yǎng)和新陳代謝提供通道，在成骨階段為組織提供必要的力學(xué)支撐。因此，支架的微觀孔結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能、生物活性及降解速度都對骨組織的構(gòu)建產(chǎn)生重要的影響。特別是支架的微觀孔結(jié)構(gòu)對種子細胞的成骨階段起著決定性作用。支架的微觀孔結(jié)構(gòu)主要指孔徑大小、孔隙率、孔間連通性、孔分布的均勻性、連通孔道的扭曲度和支架的比表面積。支架具有較高的孔隙率和比表面積，利于種子細胞黏附生長，細胞外基質(zhì)沉積，營養(yǎng)和氧氣進入，代謝產(chǎn)物排出，也有利于血管和神經(jīng)長入。限制骨組織順利長入孔洞內(nèi)的“瓶頸”不是孔徑大小，而是孔間連通的程度和孔間通道的大小。連通性是支架內(nèi)部微觀孔相互貫通情況的描述量。骨組織工程要求支架孔隙間必須相互連通，并具有一定的孔道斷面尺寸。良好的孔道連通性有利于骨組織和血管組織的長入，便于營養(yǎng)物質(zhì)的輸送和細胞代謝產(chǎn)物的排泄，保證骨組織的傳導(dǎo)作用。在骨支架的微觀孔結(jié)構(gòu)模型中，如果某一橢球體不與任何橢球體或邊界相交，則在支架內(nèi)部形成不通孔，該孔不具有任何仿生功能。如果某一橢球體只與另一橢球體或邊界相交，則在支架內(nèi)部形成單通孔。如果某一橢球體與兩個以上的橢球體或邊界相交，則在支架內(nèi)部形成多通孔。單通孔對骨組織的傳導(dǎo)作用很小，而且組織液在內(nèi)部產(chǎn)生湍流，不利于營養(yǎng)物質(zhì)的輸送和代謝產(chǎn)物的排泄。多通孔對骨組織的傳導(dǎo)作用較大，有利于營養(yǎng)物質(zhì)的輸送和代謝產(chǎn)物的排泄。因此，在保證人工骨的承載功能滿足要求的前提下，人工骨需要制成多孔結(jié)構(gòu)，具有一定的連通性，從而促進人工骨體內(nèi)生物相容性，保證骨細胞和營養(yǎng)液物質(zhì)在支架內(nèi)的傳輸。連通性這一要求，在目前的骨支架制造中還沒有得到有效的控制。故連通性可控的人工骨支架的制備方法是對現(xiàn)有骨支架制備的創(chuàng)新和探索。發(fā)明專利CN100536802C公開了一種雙尺度微觀結(jié)構(gòu)人工骨支架及其制備方法，該方法基于計算機輔助設(shè)計CAD和光固化快速成型技術(shù)，先制備人工骨負型的樹脂模具，在模具中填充一定直徑的石蠟小球適當(dāng)加壓，再填充生物材料漿體，待固化后真空烘干，最后，熱分解去除樹脂模具和石蠟小球，形成宏觀尺度的管道系統(tǒng)和微觀尺度的球形孔。其特點是，該支架微結(jié)構(gòu)包括微觀尺度的球連孔和宏觀尺度的管道系統(tǒng)，球形孔隨機分布，管道系統(tǒng)可預(yù)先設(shè)計。但是該方法仍然存在如下問題該方法制備支架的有機粘結(jié)劑需要在高溫下燒除，延長了支架制作時間，提高了制備成本，增加了生物陶瓷顆粒被污染的幾率，同時不能根據(jù)實際需要來精確控制骨架的孔隙連通性，管道系統(tǒng)需要設(shè)計，這無疑加大了工作任務(wù)。公開號為CN101690828A的中國專利公開了一種多孔生物陶瓷制備方法，該方法通過澆注生物陶瓷漿料制造三維殼體，澆注生物陶瓷漿料制造三維殼體，通過冷凍、干燥、燒結(jié)，制備出外面相對致密，內(nèi)部相對疏松的生物陶瓷支架，但是該方法仍存在如下問題制備的多孔生物陶瓷支架外部致密的結(jié)構(gòu)，營養(yǎng)液很難在其中輸送，很難保證骨支架的連通性，同時制備支架的有機粘結(jié)劑需要在高溫下燒除，也會延長支架制作時間，提高成本，并增加生物陶瓷顆粒被污染的幾率。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)人工骨支架不能很好的滿足連通性要求，從而保證營養(yǎng)物質(zhì)的輸送和細胞代謝產(chǎn)物的排泄等缺點，本發(fā)明提出了一種連通性可控的生物陶瓷微球支架的制備方法。該方法首先根據(jù)病患個體特性建立CAD模型，將該模型導(dǎo)入三維打印機，根據(jù)離散數(shù)值分析顆粒流軟件數(shù)值計算結(jié)果，按一定比例均勻混合生物陶瓷小球和生物可降解小球；然后通過三維打印機噴灑生物膠黏劑粘結(jié)混合球，實現(xiàn)人工骨支架的制備。為了克服現(xiàn)有技術(shù)多孔陶瓷支架制備過程中由于燒結(jié)而可能導(dǎo)致污染的弱點，本發(fā)明采用了將可降 解小球溶解于生物溶解液來獲取孔隙率，達到一定的連通性要求，避免了制備過程中的燒結(jié)以及化學(xué)反應(yīng)給人工骨支架帶來的污染。還可以通過控制可降解小球的數(shù)量和直徑來獲得滿足具有一定孔隙連通性的生物陶瓷人工骨支架。為了達到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種連通性可控的生物陶瓷微球人工骨支架的制備方法，具體包括以下步驟步驟I、通過理論計算或模擬仿真，生成數(shù)量比為a、直徑分別為D和d的小球，其中直徑為D的小球表示生物陶瓷小球，直徑為d的小球表示可降解小球，D>d ；步驟2、將數(shù)量比為a、直徑分別為D和d的小球均勻混合，并在基于離散單元法理論的模擬重力作用下進入虛擬容器，最終達到穩(wěn)定；步驟3、將步驟2所得模型中的直徑為D的小球刪除，留下直徑為d的小球，根據(jù)剩下小球到任意其他小球的球心距S與小球直徑d之間的關(guān)系，判斷小球之間是否連通，如果S ( d，則認為小球之間互相連通，否則認為小球之間不連通，從而得到模型的連通性；步驟4、通過改變兩種小球的直徑D和d或兩種小球的數(shù)量比a，并重復(fù)步驟1_3，得到一種符合要求的特定連通性的模型，記下此時兩種小球的直徑D和d，以及兩種小球的數(shù)量比a ；步驟5、計算機處理人工骨支架三維CAD模型，將其從下至上順序分割成間距為Ah的二維截面圖形N份，第i份截面圖形面積為Ai，其中Ah的大小為生物陶瓷小球的直徑D ；步驟6、將步驟5中輸出的N份二維截面圖形導(dǎo)入三維打印機；將生物膠黏劑裝入三維打印機的儲液腔，按照步驟4算出的數(shù)量比a將直徑為D的生物陶瓷小球和直徑為d的可降解小球混合均勻，得到混合小球；步驟7、i = I,在成型工作臺上均勻的鋪上一層混合小球；步驟8、啟動三維打印機，把第i層生物膠黏劑噴灑到第i層混合小球上；然后再均勻鋪上一層混合小球，形成第i+1層；步驟9、判斷i值；如果i < N-1,則i = i+1，重復(fù)步驟8 ;否則進入步驟10 ；步驟10、支架制作完畢，取出支架；然后將支架放入到蒸餾水中，待直徑為d的可降解小球完全溶解后取出，并用生物溶解液反復(fù)浸泡和沖洗，最后對支架進行真空烘干處理，得到滿足步驟4中特定連通性的生物陶瓷微球人工骨支架。本發(fā)明的有益效果是I)本發(fā)明的人工骨支架制備過程無需燒除，而是利用了生物可降解材料易溶于水的性質(zhì)來處理，這保證了生物陶瓷材料的純凈，減少了生物陶瓷被污染的幾率，同時還可以精確的控制后處理時間。2)本發(fā)明是建立在以離散顆粒數(shù)值計算理論，通過改變混合球中小球數(shù)目的百分比和小球直徑，從而使人工骨支架的孔隙連通性實現(xiàn)有效可控。3)本發(fā)明采用可降解材料為制孔小球，可降解小球成本低廉，且不會給人工骨帶來污染，對生物體也沒有危害性，而且很容易就被生物體吸收，此外還避免了制作模具的成本和時間，從而提高了制造的效率和降低了制作成本。4)本發(fā)明是一種以軟件為平臺的模擬仿真方法，能夠方便而高效的根據(jù)需要來得到理想模型，對材料性能進行了預(yù)測，避免了不必要的浪費，為骨支架的制造提供了指導(dǎo)。具體實施實例本實施例中種連通性可控的生物陶瓷微球人工骨支架的制備方法，具體包括以下步驟步驟I、運用PFC3D顆粒流軟件來進行建模及其仿真，生成兩種不同直徑的小球，其中大球表示生物陶瓷小球，直徑為D = 0. 6mm ;小球表示可降解小球，直徑為d = 0. 3mm ;本實施例中生物陶瓷小球為羥基磷灰石微球，可降解小球葡萄糖材料微球；步驟2、將兩種不同直徑的小球?qū)崿F(xiàn)均勻混合，并在重力作用下進入虛擬容器，最終達到穩(wěn)定；步驟3、將步驟2所得模型中的大球刪除，留下小球，然后根據(jù)小球到任意顆粒的球心距S與小球直徑d之間的關(guān)系，判斷小球之間是否連通，如果S ( d，則認為微球之間互相連通，從而得到模型的連通性；步驟4、通過改變小球的數(shù)量重復(fù)上述步驟，當(dāng)模型連通性為0. 78時，大小球數(shù)量比為I :6 ；步驟5、計算機處理人工骨支架三維CAD模型，將其從下至上順序分割成間距
0.6mm的二維截面圖形5份,其中0. 6mm為生物陶瓷小球的直徑D ；步驟6、將步驟5中輸出的5份二維截面圖形導(dǎo)入三維打印機；將生物膠黏劑裝入三維打印機的儲液腔，本實施例中生物膠黏劑為a -氰基丙烯酸正丁酯；按照數(shù)量比為I :6將直徑為0. 6mm的輕基磷灰石微球和直徑為0. 3mm的葡萄糖材料微球混合均勻,得到混合小球；步驟7、i = I ;在成型工作臺上均勻的鋪上一層混合微球；步驟8、啟動三維打印機，把第i層生物膠黏劑噴灑到第i層混合微球上；然后再均勻鋪上一層混合小球，形成第i+1層；步驟9、判斷i值；如果i < 4，則i = i+1，進入步驟8 ;否則進入步驟10 ；步驟10、支架制作完畢，取出支架；然后將支架放入到純水中，待葡萄糖材料微球完全溶解后將其取出，并用生理鹽水對支架進行清洗；最后對支架進行真空烘干和后處理，得到連通性為0. 78的生物陶瓷微球人工骨支架。
經(jīng)測試，本實施實例制作的羥基磷灰石微球人工骨支架樣本有效彈性模量為34Mpa0使用本發(fā)明提出的方法，可以驗證以下兩種情況人工骨支架孔隙連通性及有效彈性模量的情況I)通過不同羥基磷灰石微球和葡萄糖材料微球直徑數(shù)量比a制作出不同孔隙率的人工骨支架，使用以上實例中的兩種小球，即直徑為0. 6mm的羥基磷灰石微球和直徑為
0.3mm的葡萄糖材料微球，在改變兩種小球數(shù)量比的條件下制作出多種羥基磷灰石微球人工骨支架，其相應(yīng)的孔隙率和有效彈性模量如表I所示。2)通過控制葡萄糖材料微球直徑d制作出不同孔隙率的人工骨支架，在兩種小球數(shù)量比a及輕基磷灰石微球直徑D不變的條件下，即a=l :6，D=O. 6mm,通過改變葡萄糖材料 微球直徑d制作出多種羥基磷灰石微球人工骨支架，其相應(yīng)的連通性和有效彈性模量如表2所示。表I不同混合比例下制作的人工骨支架的孔隙連通性和有效彈性模量
權(quán)利要求
1.一種連通性可控的生物陶瓷微球人工骨支架的制備方法，具體包括以下步驟 步驟I、通過理論計算或模擬仿真，生成數(shù)量比為a、直徑分別為D和d的小球，其中直徑為D的小球表示生物陶瓷小球，直徑為d的小球表示可降解小球，D>d ； 步驟2、將數(shù)量比為a、直徑分別為D和d的小球均勻混合，并在基于離散單元法理論的模擬重力作用下進入虛擬容器，最終達到穩(wěn)定； 步驟3、將步驟2所得模型中的直徑為D的小球刪除，留下直徑為d的小球，根據(jù)剩下小球到任意其他小球的球心距S與小球直徑d之間的關(guān)系，判斷小球之間是否連通，如果S ( d，則認為小球之間互相連通，否則認為小球之間不連通，從而得到模型的連通性； 步驟4、通過改變兩種小球的直徑D和d或兩種小球的數(shù)量比a，并重復(fù)步驟1-3，得到一種符合要求的特定連通性的模型，記下此時兩種小球的直徑D和d，以及兩種小球的數(shù)量比a ； 步驟5、計算機處理人工骨支架三維CAD模型，將其從下至上順序分割成間距為Ah的二維截面圖形N份，第i份截面圖形面積為Ai，其中Ah的大小為生物陶瓷小球的直徑D ; 步驟6、將步驟5中輸出的N份二維截面圖形導(dǎo)入三維打印機；將生物膠黏劑裝入三維打印機的儲液腔，按照步驟4算出的數(shù)量比a將直徑為D的生物陶瓷小球和直徑為d的可降解小球混合均勻，得到混合小球； 步驟7、i = I,在成型工作臺上均勻的鋪上一層混合小球； 步驟8、啟動三維打印機，把第i層生物膠黏劑噴灑到第i層混合小球上；然后再均勻鋪上一層混合小球，形成第i+1層； 步驟9、判斷i值；如果i < N-1，則i = i+1，重復(fù)步驟8 ;否則進入步驟10 ； 步驟10、支架制作完畢，取出支架；然后將支架放入到蒸餾水中，待直徑為d的可降解小球完全溶解后取出，并用生物溶解液反復(fù)浸泡和沖洗，最后對支架進行真空烘干處理，得 到滿足步驟4中特定連通性的生物陶瓷微球人工骨支架。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種基于多孔生物陶瓷微球人工骨支架的制備方法。該首先根據(jù)病患個體特性建立CAD模型，將該模型導(dǎo)入三維打印機，根據(jù)離散數(shù)值分析顆粒流軟件數(shù)值計算結(jié)果，按一定比例均勻混合生物陶瓷小球和生物可降解小球；然后通過三維打印機噴灑生物膠黏劑粘結(jié)混合球，實現(xiàn)人工骨支架的制備。該方法建立在以離散顆粒數(shù)值計算理論，通過改變混合球中小球數(shù)目的百分比和小球直徑，能夠方便而高效的根據(jù)需要來得到理想模型，對材料性能進行了預(yù)測，使人工骨支架的孔隙連通性實現(xiàn)有效可控，避免了不必要的浪費。同時利用生物可降解材料保證了生物陶瓷材料的純凈，減少了生物陶瓷被污染的幾率，同時還可以精確的控制后處理時間。
文檔編號A61F2/28GK102697584SQ20121018219
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月5日
發(fā)明者葉東東, 李鵬林, 楊明明, 汪焰恩, 潘飛龍, 秦琰磊, 郭葉, 魏慶華, 魏生民, 龍水軍 申請人:西北工業(yè)大學(xué)