專利名稱：基于樹狀聚合物的高生物利用度口服葛根素制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及基于樹狀聚合物的高生物利用度ロ服葛根素制劑。
背景技術：
葛根素是從豆科植物野葛中提取的有效成分，有擴張冠脈、增加冠脈血流量、降低血壓、減慢心率、降低心肌耗氧量等作用。臨床上主要用于治療冠心病、心絞痛并發呼吸道和肺部感染、眼底病、心肌炎等多種疾病。由于葛根素結構特殊，水溶性差和脂溶性不佳，導致葛根素的ロ服生物利用度低，療效不佳且起效慢，臨床應用有限。樹狀聚合物(dendrimers)是ー種人工合成的大分子物質，最早由美國化學家 Tomalia博士于20世紀80年代初發明合成，因其呈樹枝狀而得名。聚酰胺-胺(英文全稱Polyamidomine，英文簡稱PAMAM)樹狀聚合物是研究最為廣泛的樹狀聚合物，可由核心出發，通過Michael加成和酰胺化反應逐步迭代合成得到，每一次重復得到的樹狀大分子成為一代(G)。低代數(G4或G4以下)的PAMAM樹狀聚合物毒性相對較低或無毒性，同時具有良好的體內分布。與傳統線性高分子相比，PAMAM樹狀聚合物可在納米水平上嚴格控制設計其大小、 形狀、分支長度和密度及表面基團，因而具有精確的分子結構、致密的球狀外形、低分散性和高功能性。PAMAM樹狀聚合物內部有疏水性空腔，可増加疏水性藥物的溶解度；內部空腔的氮原子和氧原子可通過氫鍵與藥物分子結合；表面氨基可通過靜電吸引與含羧基或羥基的弱酸性藥物作用，提高藥物的溶解度。Devarakonda等人使用PAMAM樹狀聚合物(GO，Gl，G2和作為難溶性藥物氯硝柳胺的增溶剤，其增溶效果優于常用的環糊精。Kulhari等人將G4代PAMAM樹狀聚合物用聚乙ニ醇和羥基修飾表明基團，可包合辛伐他汀。Lin等人將G2代PAMAM樹狀聚合物作為新型的吸收促進劑，可促進難吸收性藥物羧基熒光素、熒光素異硫氰酸酷-葡聚糖、降鈣素和胰島素的腸吸收。Anupa等使用G4代PAMAM樹狀聚合物作為載體，研究藥物安替比林在胎盤的轉運情況，發現PAMAM可選擇性地將藥物轉運至母體而不影響到胎兒，提示了 PAMAM 在孕期用藥方面的潛力。

發明內容
本發明提供了基于樹狀聚合物的高生物利用度ロ服葛根素制劑，其中含有葛根素和G2代聚酰胺-胺樹狀聚合物。本發明采用的技術方案為葛根素ロ服制劑，其特征在于它主要包含葛根素-聚酰胺-胺復合物。主要包含葛根素-聚酰胺-胺復合物的葛根素ロ服制劑，其中葛根素-聚酰胺-胺復合物的制備方法為取葛根素50mg溶于IOmL乙醇中，加入5mg G2代聚酰胺-胺樹狀聚合物，37°C下以lOOr/min均勻攪拌Mh ；旋轉蒸發除去乙醇，剩余物質中加入IOmL雙蒸水， 37°C下以lOOr/min均勻攪拌12h，過濾后取濾液凍干即得葛根素-聚酰胺-胺復合物。
葛根素ロ服制劑，其中葛根素與G2代聚酰胺-胺樹狀聚合物的質量比為8 1
12 し葛根素ロ服制劑，其中ロ服液的制備方法為葛根素-聚酰胺-胺復合物20-30g， 小蘇打8g，食用糖50g，雙蒸水50g，攪拌均勻即得。葛根素固體制劑，其中片劑的制備方法包括稱取葛根素-聚酰胺-胺復合物 40-50mg、微晶纖維素160-180mg、乳糖lO-Umg、羧甲基纖維素鈉12_20mg，混合均勻。加入
羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過36目篩制粒，于50°C鼓風干燥2小時，過M目篩整粒，加入硬脂酸鎂2-5mg，混勻，用小7mm淺凹沖模于單沖壓片機上壓片，即得。葛根素固體制劑，其中膠囊劑的制備方法包括稱取葛根素-聚酰胺-胺復合物 40-50mg、微晶纖維素160-180mg、乳糖lO-Umg、羧甲基纖維素鈉12_20mg，混合均勻。加入
羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過36目篩制粒，于50°C鼓風干燥2小時，過M目篩整粒，加入硬脂酸鎂2-5mg，混勻，用2號膠囊殼填充，即得。本發明所得的葛根素ロ服制劑可用于心血管疾病的治療，能顯著提高葛根素的生物利用度。
具體實施例方式實施例1葛根素-聚酰胺-胺復合物的制備取50mg葛根素溶于IOmL乙醇，加入5mg G2代聚酰胺-胺，37°C下以100r/min均勻攪拌Mh;旋轉蒸發除去乙醇，剩余物質中加入IOmL雙蒸水，37°C下以lOOr/min均勻攪拌12h，攪拌均勻后的溶液通過0. 22 μ m纖維素膜過濾，過濾后取濾液凍干即得葛根素-聚酰胺-胺復合物。實施例2葛根素-聚酰胺-胺ロ服液的制備及大鼠體內藥動學研究葛根素-聚酰胺-胺ロ服液的制備方法為取葛根素-聚酰胺-胺復合物20g，小蘇打8g，食用糖50g，加入雙蒸水充分溶解即得。葛根素-聚酰胺-胺ロ服溶液大鼠體內藥動學研究方法為取雄性SD大鼠12只， 隨機分為2組，按照130mg/kg分別ロ服給予葛根素混懸液和葛根素-G2聚酰胺-胺ロ服溶液。于給藥后0、5、10、15、20、30、45、60、90、120、180、300、480min眼眶后靜脈叢取血約 300 μ L，置于肝素化離心管中，以4000r/min的速度離心lOmin，分離血漿。采用高效液相色譜法，對12只大鼠體內血藥濃度進行測定，結果顯示葛根素、葛根素-聚酰胺-胺ロ服溶液的Cmax分別為(1. 50士0. 41) μ g/mL和(6. 49士0. 29) μ g/mL, AUC0_8h 分別為(7. 33士2. 57) μ g · h/mL 和(14. 02士2· 24) μ g · h/mL，兩者的相對生物利用度為200% ；聚酰胺-胺能夠提高葛根素ロ服給藥的生物利用度。實施例3葛根素-聚酰胺-胺片劑的制備及Beagle犬體內藥動學研究葛根素-聚酰胺-胺片劑的制備方法為稱取葛根素-聚酰胺-胺復合物 40-50mg、微晶纖維素160-180mg、乳糖lO-Umg、羧甲基纖維素鈉12_20mg，混合均勻。加入
羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過36目篩制粒，于50°C鼓風干燥2小時，過M目篩整粒，加入硬脂酸鎂2-5mg，混勻，用小7mm淺凹沖模于單沖壓片機上壓片，即得。葛根素-聚酰胺-胺片劑Beagle犬體內藥動學研究方法為取Beagle犬6只，隨機分為兩組，采用雙處理、兩周期交叉實驗設計，洗凈期為2周。按36. %ig/kg分別ロ服給予
4葛根素市售片和葛根素-聚酰胺-胺片。于給藥后0,0. 5,0. 75、1、1· 5、2、3、4、6、8、10、12h 抽取前肢靜脈血lmL，置于肝素化離心管中，以4000r/min的速度離心lOmin，分離血漿。采用高效液相色譜法，對6只Beagle犬體內血藥濃度進行測定，結果顯示葛根素市售片、葛根素-聚酰胺-胺片的Cmax分別為(1.38 士 0. 53) yg/mL和(3. OO 士 1. 13) μ g/ mL，AUC。_12h 分別為(5. 41 ±1.83) yg· h/mL 和(8. 67 士 2. 72) μ g · h/mL，兩者的相對生物利用度為160% ；聚酰胺-胺能夠提高葛根素ロ服給藥的生物利用度。實施例4葛根素-聚酰胺-胺膠囊劑的制備及Beagle犬體內藥動學研究稱取葛根素-聚酰胺-胺復合物40-50mg、微晶纖維素160_180mg、乳糖lO-Umg、 羧甲基纖維素鈉12-20mg，混合均勻。加入羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過36 目篩制粒，于50°C鼓風干燥2小時，過M目篩整粒，加入硬脂酸鎂2-5mg，混勻，用2號膠囊殼填充，即得。葛根素-聚酰胺-胺膠囊劑Beagle犬體內藥動學研究方法為取Beagle犬6只， 隨機分為兩組，采用雙處理、兩周期交叉實驗設計，洗凈期為2周。按36. 4mg/kg分別ロ服給予葛根素市售膠囊和葛根素-聚酰胺-胺膠囊。于給藥后0,0. 5,0. 75、1、1· 5、2、3、4、6、 8、10、1 抽取前肢靜脈血lmL，置于肝素化離心管中，以4000r/min的速度離心lOmin，分離血漿。采用高效液相色譜法，對6只Beagle犬體內血藥濃度進行測定，結果顯示葛根素市售膠囊、葛根素-聚酰胺-胺膠囊的Cmax分別為(1.97 士 0. 42) yg/mL和(3. 74 士 1.74) μ g/mL，AUC。_12h 分別為(5. 93 士 2. 04) μ g · h/mL 和(9. 68 士 2. 26) μ g · h/mL，兩者的相對生物利用度為163% ；聚酰胺-胺能夠提高葛根素ロ服給藥的生物利用度。
權利要求
1.葛根素ロ服制劑，其特征在于它主要包含葛根素-聚酰胺-胺復合物。
2.權利要求1所述的葛根素-聚酰胺-胺復合物，其制備方法為取葛根素50mg溶于 IOmL乙醇中，加入5mg G2代聚酰胺-胺樹狀聚合物，37°C下以lOOr/min均勻攪拌24h ；旋轉蒸發除去乙醇，剩余物質中加入IOmL雙蒸水，37°C下以lOOr/min均勻攪拌12h，過濾后取濾液凍干即得葛根素-聚酰胺-胺復合物。
3.權利要求1的葛根素ロ服制劑，其特征在于制劑類型包括液體制劑和固體制劑，其中液體制劑可以是ロ服液，固體制劑可以是片劑、膠囊。
4.權利要求3的葛根素ロ服液的制備方法，包括葛根素-聚酰胺-胺復合物20-30g， 小蘇打8g，食用糖50g，雙蒸水50g，攪拌均勻即得。
5.權利要求3的葛根素固體制劑，其處方包括葛根素-聚酰胺-胺復合物40-50mg、 微晶纖維素160-180mg、乳糖ΙΟ-iaiig、羧甲基纖維素鈉12_20mg、硬脂酸鎂2_5mg、1 %羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液2-4mL。
6.權利要求5的葛根素固體制劑，其中片劑的制備方法為按處方量稱取葛根素-聚酰胺-胺復合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基纖維素鈉，混合均勻。加入羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過36目篩制粒，于50°C鼓風干燥2小時，過M目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，用小7mm淺凹沖模于單沖壓片機上壓片，即得。
7.權利要求5的葛根素固體制劑，其中膠囊劑的制備方法為按處方量稱取葛根素-聚酰胺-胺復合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基纖維素鈉，混合均勻。加入羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過36目篩制粒，于50°C鼓風干燥2小時，過M目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，用2號膠囊殼填充，即得。
8.權利要求1的葛根素ロ服制劑具有高生物利用度。
全文摘要
本發明公開了基于樹狀聚合物的具有高生物利用度的口服葛根素制劑。其特點是采用第二代(G2)聚酰胺-胺樹狀聚合物與藥物形成復合物，并制備成口服制劑。與傳統的葛根素口服制劑相比，本發明顯著提高了葛根素的口服生物利用度。本發明涉及的葛根素口服制劑，可制備成液態的溶液劑及固態的片劑或膠囊劑。
文檔編號A61K9/20GK102526759SQ20121006281
公開日2012年7月4日 申請日期2012年3月12日 優先權日2012年3月12日
發明者吳正紅, 張淼, 張瀟, 焦芳, 祁小樂, 路顯鋒, 顧琳, 黃欣 申請人:中國藥科大學, 揚子江藥業集團有限公司