專利名稱：一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3,19-二硫 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫_9_去氫穿心蓮內酯-3，1-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物及其制備藥物用途。
背景技術：
穿心蓮為爵床科植物穿心蓮Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees的干燥地上部分，化學成分和藥理實驗表明，穿心蓮的活性成分是以穿心蓮內酯為代表的二萜類化合物為主[國家中醫藥管理局.中華本草 第7冊.上海:上?？茖W技術出版社，1999:439]，穿心蓮內酯的結構為:
權利要求
1.一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的組合物，其中所述17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)的結構式:
2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述組合物是由下列重量配比制成的:17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)85 % 15 %、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)15% 85%。
3.根據權利要求2所述的組合物，其中所述組合物是由下列重量配比制成的:17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)75 % 25 %、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)25% 75%。
4.根據權利要求3所述的組合物，其中所述組合物是由下列重量配比制成的:17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)65 % 35 %、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)35% 65%。
5.一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19- 二硫酸酯鈉(或鉀)的組合物制劑，該制劑以權利要求1 4任一項所述的組合物為主要活性成分。
6.權利要求1 4任一項組合物的制備方法，其中所述的17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17_氫-9-去氫穿心蓮內酯-3,19- 二硫酸酯鈉(或鉀)是通過對穿心蓮內酯磺化而獲得的，制備方法如下: [1]在反應釜中加入溶劑，加入穿心蓮內酯使其溶解，再加入磺化劑進行磺化反應，調節反應釜溫度在3.5 38.50C，磺化反應0.5 27.5小時； [2]穿心蓮內酯溶液在攪拌的情況下采用緩緩滴加、噴霧或通氣的方式加入磺化劑，當采用緩緩滴加或噴霧的方式加入磺化劑時，加入速度控制在1.35ml 4.9ml/min/lg穿心蓮內酯，當采用通入氣體的方式加入磺化劑時，通入速度控制在0.012升 0.26升/min/lg穿心蓮內酯,橫化反應后得17-氫-9-去氫穿心蓮內酯_3_硫酸酯鈉(或鉀)或17-氫-9-去氫穿心蓮內酯_3，19- 二硫酸酯鈉(或鉀)的反應物與未反應物的混合物； [3]混合物經溶劑萃取、結晶；或者 混合物至飽和鹽溶液中、結晶；或者 混合物用堿溶液調PH值至7，經大孔吸附樹脂、ODS或S印hadex LH-20柱層析分離，以水:乙醇或甲醇為洗脫液，梯度洗脫，收集洗脫液組分，結晶；或者 混合物先后經過前述兩種或兩種以上步驟共同處理； [4]將所述17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)按比例混合、研磨、混合均勻后得所述組合物。
7.權利要求6的制備方法，在反應釜中加入的所述溶劑為醋酐或冰醋酸的一種或兩種，Ig穿心蓮內酯用3g 12g所述溶劑溶解,優選的，Ig穿心蓮內酯用4g 9g所述溶劑溶解。
8.權利要求6或7的制備方法，所述溶劑為醋酐和冰醋酸，所述醋酐、冰醋酸由下列重量配比制成的:醋酐80% 20%、冰醋酸20% 80%，優選的，其中醋酐62%、冰醋酸38%。
9.權利要求6的制備方法，所述磺化劑采用濃硫酸和冰醋酸，Ig穿心蓮內酯用Ig IOg濃硫酸冰醋酸進行磺化，所述濃硫酸和冰醋酸由下列重量配比制成的:濃硫酸80% 20%、冰醋酸20% 80%，優選的，Ig穿心蓮內酯用1.5g 5g濃硫酸冰醋酸，且濃流酸與冰醋酸重量比例為1:1。
10.權利要求6的制備方法，所述磺化劑采用三氧化硫，Ig穿心蓮內酯通入0.2升 5升體積濃度為1% 3%的三氧化硫進行磺化,優選的，Ig穿心蓮內酯通入0.3升 3升體積濃度為1.5% 2.5%的三氧化硫進行磺化。
11.權利要求6的制備方法,所述磺化劑采用氯磺酸,Ig穿心蓮內酯用0.2g 5g氯磺酸進行磺化，優選的，Ig穿心蓮內酯用0.3g 3.5g氯磺酸進行磺化。
12.權利要求6的制備方法，所述飽和鹽溶液采用氯化鈉或氯化鉀飽和溶液，所述堿溶液采用5% 50%的氫氧化鈉或氫氧化鉀。
13.權利要求6 12任一項的制備方法，其中所述的反應釜溫度在10 25°C，所述的磺化反應時間應控制在I 2小時。
14.權利要求6的制備方法，其中所述的磺化劑為濃硫酸冰醋酸或氯磺酸，且采用緩緩滴加、噴霧的方式加入，加入速度控制在1.5ml 3.5ml/min/lg穿心蓮內酯。
15.權利要求6的制備方法，其中所述的磺化劑為三氧化硫，且采用通入氣體的方式加入，通入速度控制在0.02升 0.15升/min/lg穿心蓮內酯。
16.權利要求6 12任一項的制備方法，其中所述梯度洗脫中，水的比例為80 20%，乙醇或甲醇的比例為20 80%。
17.權利要求1的組合物的測定方法，其特征在于采用高效液相色譜法測定17_氫_9_去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3,19- 二硫酸酯鈉(或鉀)，測定條件如下: 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑； 檢測波長為225nm ； 柱溫為25 °C ；理論板數按17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)計算不低于10000 ；對照品溶液的制備將所述的17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)通過純度檢查及含量標化制成對照品，并在五氧化二磷真空干燥器中干燥，精密稱定適量，加水制成所需濃度的溶液，即得；供試品溶液的制備精密稱取樣品5mg，置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得；洗脫以乙腈為流動相A，以磷酸二氫鉀緩沖液為流動相B，所述磷酸二氫鉀緩沖液為每IOOOml水中加入磷酸二氫鉀1.361g與庚烷-1-磺酸鈉1.0g，按下述條件進行梯度洗脫，運行70分鐘； O 10分鐘時，乙腈比例為8.0%，磷酸二氫鉀緩沖液比例為92.0% ； 10 60分鐘時，乙腈比例由8.0 %上升至35.0%，磷酸二氫鉀緩沖液比例由92.0%下降至65.0 % ； 60 62分鐘時，乙腈比例由35.0%上升至70.0%，磷酸二氫鉀緩沖液比例由65.0%下降至30.0% ; 62 70分鐘時，保持乙腈:磷酸二氫鉀緩沖液以70.0%: 30.0%比例洗脫； 在上述條件下，17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)在保留時間約28分鐘、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)在保留時間約5分鐘各有一色譜峰， 測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液，注入液相色譜儀，測定，即得。
18.權利要求1 4任一項所述的17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的組合物用于制備解熱的藥物的用途。
19.如權利要求18的用途，所述組合物對內毒素致熱的解熱作用。
20.如權利要求18的用途，所述組合物對干酵母致熱的解熱作用。
21.權利要求1 4任一項所述的17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的組合物用于制備抗炎的藥物的用途。
22.如權利要求21的用途，所述組合物對敗血癥的藥物作用。
23.如權利要求21的用途，所述組合物對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的的抗炎作用。
24.如權利要求21的用途，所述組合物對角叉菜膠所致大鼠足腫脹的抗炎作用。
25.權利要求1 4任一項所述的17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的組合物用于制備抗病毒的藥物的用途。
26.如權利要求25的用途，所述組合物用于抑制神經氨酸酶。
27.如權利要求25的用途，所述組合物用于抑制流感病毒。
28.如權利要求25的用途， 所述組合物用于抑制流感病毒FMl。
全文摘要
本發明涉及一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物，公開了該組合物的組成、組成物的制備方法、分析方法，該組合物可用于制備解熱、抗炎、抗病毒的藥物途；使用上述組合物制成藥學上可以接受的劑型。
文檔編號A61P31/12GK103159712SQ20121010921
公開日2013年6月19日 申請日期2012年4月12日 優先權日2012年4月12日
發明者楊小玲, 呂武清, 唐春山, 謝寧, 劉地發, 李志勇, 程帆 申請人:江西青峰藥業有限公司