專利名稱：一種骨靶向載體和藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物的靶向藥物技術領域，具體涉及骨組織的靶向載體和骨靶向藥物。
背景技術：
骨是一種特殊的結締組織，由大量鈣化的細胞間質和細胞組成，鈣化的細胞間質為骨基質，其中無機鹽的含量占干重的65 70%，其主要成分是羥基磷灰石 (hydroxyapative,HA)。因此骨組織硬度大，滲透性差，生理生化過程特殊，對于一般的藥物治療，藥物難以有效地到達病變部位，致使局部藥物濃度偏低，效果不明顯。而提高給藥濃度又會增加對其它組織和器官的毒副作用。骨組織相關性疾病，如骨質疏松、骨髓炎、原發性和繼發性骨腫瘤等的藥物治療較為棘手。1986年Pierce等首先明確提出了“骨靶向”的概念，即將藥物與一定的骨靶向載體偶聯，使該化合物分子具有沉積于骨并摻和到羥基磷灰石晶體中的趨勢，同骨鈣具有結合能力，使藥物選擇性地導向病變部位，提高局部骨組織的藥物濃度，以達到增強藥效，減少對其它組織的毒副作用。近二十多年來，許多學者致力于這方面的研究，發現、合成了多種親骨性物質，并在此基礎上開發出多種骨靶向藥物。作者將這些骨靶向藥物的載藥模式分為三類①偶聯載藥模式，即親骨性物質和藥物通過化學結合的方法直接合成，或通過小分子中間物質橋接，合成骨靶向藥物，是目前研究最多的一種合成方式，但其合成反應復雜、步驟多、產率低。②納米藥物載體，即將親骨性物質修飾于包封藥物的納米粒表面，合成骨靶向藥物。該方法合成步驟較簡單；產物易于分離純化；對所載藥物有廣泛的適應性， 可實現對多種不同藥物進行載藥；對所載藥物無化學結構上的改變，藥效不變；但合成費用十分昂貴。③枝接載藥模式，即親骨性物質和藥物按照一定的物質量比例通過化學結合的方法枝接于聚合物上，合成骨靶向藥物，其合成方法簡單、步驟少、有一定通用性。合成技術的關鍵點在于控制兩種物質的比例，以期達到最佳的骨靶向性和最大的載藥率。該設想由陳方舟等提出，其將親骨性藥物四環素(Tetracyline，TC)作為靶向物質，以氧化葡聚糖 (Dextran)作為中間體，連接四環素與阿霉素(Adrlamycin，ADM)枝接于聚合物上，制備復合物ADM-DEX-TC，但其未對合成的復合物進行表征，且載藥量低，對腫瘤的殺傷作用弱于原料藥ADM。

發明內容
本發明的目的是提供一種雙膦酸氧化葡聚糖骨靶向藥物載體及其骨靶向藥物，該藥物載藥量高，骨靶向性好。本發明采用枝接載藥模式，同樣以氧化葡聚糖作為中間體，連接含氨基的雙膦酸骨靶向物質，合成一種雙膦酸氧化葡聚糖骨靶向藥物載體。最佳骨靶向藥物載體的合成條件為氧化葡聚糖的醛基與雙膦酸物質量之比為1 (0. Γ0. 6)。然后將帕珠沙星和表阿霉素分別連接于該藥物載體，得到一種骨靶向抗生素和一種骨靶向抗腫瘤藥物。本發明以含有氨基的雙膦酸作為導向物質，氧化葡聚糖為中間體連接雙膦酸和含氨基的藥物，其結構可用以下簡式表示=B-D-M
B為含有氨基的雙膦酸類化合物。D為由葡聚糖氧化而來的含多個醛基的氧化葡聚糖。M為含氨基的任何藥物。實現上述發明的技術方案為
一種骨靶向藥物載體，由下法制得先用高碘酸鈉將葡聚糖氧化為含多醛基的氧化葡聚糖；再將含氨基的雙膦酸與含多醛基的氧化葡聚糖反應得到骨靶向藥物載體，雙膦酸與氧化葡聚糖醛基反應的物質量比為(0. ro.6) :1。含多醛基的氧化葡聚糖可由下法制得稱取葡聚糖(優選T-40) 10. Og,高碘酸鈉 13. 5g，分別溶于200ml和150mlpH4. 4磷酸鹽緩沖液中，將高碘酸鈉溶液加入葡聚糖溶液中，室溫下1500r/min避光攪拌4. 5 h，立即加入丙三醇4. 5ml，室溫1500r/min繼續攪拌 15 min，將反應混合液置于截流分子量3500的透析袋中，以蒸餾水為介質4°C透析48h，透析液冷凍干燥，得氧化葡聚糖。鹽酸羥胺法測定5批IOOmg樣品，醛基含量為(10.對士0. 2) mmol / g(n=5)；骨靶向藥物載體的制備將含氨基的雙膦酸0. 6mmol溶于IOml蒸餾水中與5ml (醛基含量約為lmmol)氧化葡聚糖水溶液(20mg/ml)反應，4°C孵育Mh，將反應混合液置于截流分子量3500的透析袋中，以蒸餾水為介質4°C避光透析48h，除去未結合的 AEDP，透析液冷凍干燥，得到骨靶向藥物載體。雙膦酸與氧化葡聚糖醛基反應的物質量比為 (0. 4 0. 6) :1。含氨基的雙膦酸的結構式如下
權利要求
1.一種骨靶向藥物載體，由下法制得先用高碘酸鈉將葡聚糖氧化為含多醛基的氧化葡聚糖；再將含氨基的雙膦酸與含多醛基的氧化葡聚糖反應得到骨靶向藥物載體，雙膦酸與氧化葡聚糖醛基反應的物質量比為(0. 4^0. 6) :1。
2.根據權利要求1所述的骨靶向藥物載體，其特征在于，含多醛基的氧化葡聚糖由下法制得稱取葡聚糖10. Og,高碘酸鈉13. 5g，分別溶于200ml和150mlpH4. 4磷酸鹽緩沖液中得到葡聚糖溶液和高碘酸鈉溶液，將高碘酸鈉溶液加入葡聚糖溶液，室溫下1500r/min 避光攪拌4. 5 h，加入丙三醇4. 5ml，室溫1500r/min繼續攪拌15 min，將反應混合液置于截流分子量3500的透析袋中，以蒸餾水為介質4°C透析48h，透析液冷凍干燥，得醛基含量為 (10.M±0.2)mmOl / g的氧化葡聚糖；骨靶向藥物載體的制備將0. 4 0. 6mmol含氨基的雙膦酸溶于IOml蒸餾水中與5ml濃度為20mg/ml的氧化葡聚糖水溶液4V反應24h得反應混合液，將反應混合液置于截流分子量3500的透析袋中，以蒸餾水為介質4°C避光透析 48h，除去未結合的含氨基的雙膦酸，透析液冷凍干燥，得到骨靶向藥物載體。
3.根據權利要求1或2所述的骨靶向藥物載體，其特征在于含氨基的雙膦酸的結構式如下R’為-CH3或-OH ；R為氫、一價金屬鹽或含有1-4個碳的烷基；η為(TlO的整數。
4.根據權利要求3所述的骨靶向藥物載體，其特征在于含氨基的雙膦酸為1-氨基-1-甲基-1，1-二膦酸。
5.一種骨靶向藥物，由權利要求1或2或3所述的骨靶向藥物載體與含氨基的藥物反應得到。
6.根據權利要求5所述的骨靶向藥物，其特征在于所述的骨靶向藥物載體與含氨基的藥物反應步驟如下稱取葡聚糖10. Og,高碘酸鈉13. 5g，分別溶于200ml和150mlpH4. 4 磷酸鹽緩沖液中，將高碘酸鈉溶液加入葡聚糖溶液，室溫下1500r/min避光攪拌4. 5 h，加入丙三醇4. 5ml，室溫1500r/min繼續攪拌15 min，將反應混合液置于截流分子量3500的透析袋中，以蒸餾水為介質4°C透析48h，透析液冷凍干燥，得醛基含量為(10. M士0.2) mmol / g的氧化葡聚糖；再將0.r0.6mmol含氨基的雙膦酸溶于IOml蒸餾水中與5ml濃度為20mg/ml的氧化葡聚糖水溶液4°C反應Mh得反應混合液，在反應混合液中加入含氨基的藥物，4°C孵育Mh，將反應液過kphadex G_50凝膠柱，收集先段流份，冷凍干燥，得到骨靶向性藥物。
7.據權利要求6所述的骨靶向藥物，其特征在于含氨基的藥物的加入量不低于氧化葡聚糖醛基摩爾量的1%。
8.根據權利要求5或6或7所述的骨靶向藥物，其特征在于含氨基的藥物為帕珠沙星或表阿霉素。
全文摘要
本發明公開了一種骨靶向藥物載體和藥物，由下法制得先用高碘酸鈉將葡聚糖氧化為含多醛基的氧化葡聚糖；再將含氨基的雙膦酸與含多醛基的氧化葡聚糖反應得到骨靶向藥物載體，由所述的骨靶向藥物載體與含氨基的藥物反應得到骨靶向藥物。以含多醛基的氧化葡聚糖為中間體，連接具有骨導向作用的雙膦酸和含氨基的其他類藥物(雙膦酸除外)，得到具有骨靶向性的藥物。雙膦酸與氧化葡聚糖醛基反應的物質量比為(0.4~0.6)1時所制備的骨靶向藥物既具備良好的親骨性，又有較高的載藥量。本發明的骨靶向藥物通過雙膦酸的導向作用定向作用于骨組織，搭載的藥物不同，發揮不同的治療作用。本發明載藥量大，親骨性佳，合成步驟簡單，條件易于控制。
文檔編號A61K47/48GK102327615SQ20111022972
公開日2012年1月25日 申請日期2011年8月11日 優先權日2011年8月11日
發明者余黎, 蔡林 申請人:余黎, 蔡林