專利名稱：一種復方丙酸氯倍他索納米藥物及其制備方法
技術領域：
本發明屬醫藥領域，涉及一種藥物的新劑型，特別涉及一種復方丙酸氯倍他索納米藥物及其制備方法。
背景技術：
寵物皮膚病的發病率比較高，約占臨床病例的20%，犬皮膚病一般不會導致死亡， 但治療周期長、易復發，而且有些病例，尤其是頑固性皮膚病久治不愈，主要是由于犬皮膚病種類繁多，原因復雜，容易誤診。寵物皮膚病往往表現為寵物背部、腹部等被毛粗糙，發瘋地抓撓、搓蹭，常用舌頭舔患處或撕咬瘙癢部位，患部出血或大面積脫毛；窩附近有皮屑狀脫落物；皮質增厚有磷斑；或丘疹、水泡、點狀紅斑點、膿包等。真菌性皮膚病和螨病臨床上最常見，且難治療，兩者往往伴發出現。特比萘芬(Terbinafine)對于皮膚的致病性真菌包括皮膚癬菌，小孢子菌、絮狀表皮癬菌以及念珠菌屬和糠秕癬菌屬的酵母菌均有廣泛的抗真菌活性。對于酵母菌，根據菌種的不同而具有殺菌效應或抑菌效應。特比萘芬可特異地干擾真菌固醇生物合成的早期步驟，由此引起麥角固醇的缺乏以及角鯊烯在細胞內的積聚，從而導致真菌細胞死亡。通過抑制真菌細胞膜上的角鯊烯環氧化酶來發揮作用。雙甲脒(Amitraz)是廣譜殺螨劑，主要通過抑制單胺氧化酶的活性殺螨。具有觸殺、拒食、驅避作用，也有一定的內吸、熏蒸作用。是常用的殺螨藥物，效果較好，目前臨床常用的劑型是雙甲脒乳油，藥物氣味較大。丙酸氯倍他索(Clobetasol Propionate)是一種人工合成的高效局部外用糖皮質激素類藥物。具有較強的抗炎、抗瘙癢和毛細血管收縮作用，其抗炎作用約為氫化可的松的 112.5倍，倍他米松磷酸鈉的2.3倍，氟輕松的18.7倍。同時具有抑制細胞有絲分裂的作用，能有效地滲透進皮膚角質層。臨床上若伴有皮膚感染，必須同時使用抗感染藥物。目前臨床上常用的治療寵物皮膚病的藥物劑型為口服劑，靜脈注射劑，軟膏劑等， 很多藥物對肝臟，胃腸道有很大的毒副作用，靜脈注射劑和口服劑避免不了以上副作用的產生，軟膏雖然能夠大大降低毒副作用，但很多時候透皮吸收效果不理想以至臨床效果不理想，且有些藥物氣味較大。

發明內容
針對上述現有技術中存在的問題與缺陷，本發明的目的在于提供一種復方丙酸氯倍他索納米藥物，該藥物對于治療寵物由真菌引起的皮癬，皮炎或由寄生蟲引起的寄生蟲性皮膚病，同時又能夠止癢，止痛，有較好的治療效果。且有較好的穩定性，長期保存無藥物析出。實現上述發明目的的技術方案是一種復方丙酸氯倍他索納米藥物，各組分含量在下述重量百分比都具有較好效果該納米藥物的粒徑在Inm IOOnm之間，由下列組分的原料組成表面活性劑10. 0°/Γ50%、助表面活性劑(Γ8%、油0. 5°/Γ20%、雙甲脒0. 00Ρ/Γ4. 0%、丙酸氯倍他索0. 0019Γ4%、特比萘芬0. 0019Γ10%，其余量為蒸餾水，以上成分的重量百分比之和為100%。所述的表面活性劑是Tween-80、RH-40，EL-40，Span-80中的任何一種或兩種混合物，安全，無刺激。所述的油是苯乙醇、IPM、乙酸乙酯、維生素E油、杏仁油、小麥胚芽油、三乙酸甘油酯、月桂酸異丙酯、豆油、橄欖油中任一種或幾種混合物。所述的納米藥物表面活性劑和油的重量比例為24:廣1.5:1，優選9:廣1.5:1 本發明的另一目的是提供復方丙酸氯倍他索納米藥物的制備方法，包括以下步驟
1)稱取表面活性劑、助表面活性劑、油、雙甲脒、丙酸氯倍他索、特比萘芬、蒸餾水備
用；
2)將丙酸氯倍他索加入助表面活性劑，攪拌均勻；
3)將雙甲脒，特比萘芬加入表面活性劑攪拌至完全溶解，加入油中作為油相；
4)將步驟2)制備的溶液加入步驟3)制備的油相中，攪拌均勻；
5)在室溫下迅速攪拌步驟4)制備的溶液，攪拌的同時緩慢滴加蒸餾水，至體系呈透明澄清的液體。本發明的復方丙酸氯倍他索納米藥物，粒徑小于lOOnm，體系穩定，無色透明，表面張力低，浸潤性好，能使藥物很好的附著于患處皮膚表面。根據納米藥物的形成機理，當表面活性劑親水親油平衡(HLB)值與油所需的HLB 值相等或相近時易形成穩定的納米藥物，本發明選用的表面活性劑為非離子型表面活性劑，其毒性較小，不易受電解質、無機鹽及PH值的影響，且與其他表面活性劑相容性較好的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL HLB=13. 5)，聚氧乙烯山梨醇油酸酯(Tween-80 HLB=Il), 聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cren^phor RH40 HLB=14 16)。也可與HLB值較低的表面活性劑混合作為表面活性劑。助表面活性劑可用來調節表面活性劑的HLB值，使表面活性劑和油更容易形成納米藥物。本發明可選用無水乙醇、1，2-丙二醇作為助表面活性劑，助表面活性劑在本發明中不是必要成分，因此在助表面活性劑含量為零時也可形成穩定的納米藥物。根據納米藥物的形成機理，選用HLB值與表面活性劑相近的油作為油相，可選用的油有肉豆蔻酸酸異丙酯(IPM)、乙酸乙酯，其HLB值與Tween-80 HLB值很接近。也可與其他油混合，使HLB值與表面活性劑的HLB值接近，整體作為油相。本發明制備方法簡單、能耗低、毒性小、安全性高、不需特殊設備可用于大批量生產。通過對樣品進行離心、光照、耐寒和耐熱處理，觀察其穩定性，看是否有沉淀，分層現象。離心加速實驗
取制得的復方丙酸氯倍他索納米藥物適量于離心管中，密封管口，置高速離心機中，以 4000r/min的轉速離心，經25min離心后納米藥物液仍保持澄清透明，未見納米藥物離心分層現象。光穩定性試驗
將部分復方丙酸氯倍他索納米藥物和空白納米藥物裝入玻璃瓶中，密封置于日光下，室溫光照10(1，于1(1，3(1，5(1，10(1取樣。結果表明，復方丙酸氯倍他索納米藥物顏色未發生變化，仍保持澄清透明，未發生分層，沉淀現象。空白納米藥物無變化，仍保持原來無色透明的狀態。溫度穩定性試驗
取部分復方丙酸氯倍他索納米藥物分裝于幾個玻璃瓶內，密封后置于冰箱3. 5°C室溫 25°C和高溫37°C條件下考察30d，每隔5d取樣觀察。結果表明，該納米藥物此三種溫度條件下均保持澄清透明的外觀，未見破乳，分層，析出現象。以下通過試驗來進一步闡述本發明所述藥物的有益效果。試驗例1兔體外除螨效果觀察 1. 1試驗方法
在我校周邊兔場的商品兔中逐只檢查，選擇病情較重，體重2kg左右的病兔，計500只供試驗用。實驗分為5組，每組100只，I組為雙甲脒濃度為0. 05%的納米藥物組，II組為雙甲脒濃度為0. 025%的納米藥物組，III組為雙甲脒濃度為0. 01%的納米藥物組，IV組為1% 敵百蟲水溶液組，V為空白對照組，不進行任何處理，每組用藥液涂抹患處每天1次，間隔7 天。分別于試驗前和試驗后7d、14d,21d,28d對每只試驗兔進行皮膚病灶評分，評分方法如下
1分一肢爪部或鼻部瘙癢、無痂皮；2分兩肢爪部或面部、鼻部瘙癢及少量痂皮；3 分痂皮較厚，四肢及面部、鼻部有病灶；4分痂皮很厚，四肢，面部、鼻部及雙耳都有病灶。對試驗兔在試驗前及試驗后7d，14d，21d，28d檢查皮膚病灶平均活螨數，檢查方法用解剖刀刮取病灶，刮至病灶出血為止，被刮面積約1X1. 5cm2，所刮痂皮屑置載玻片上后，微微加溫，置顯微鏡下觀察，計算各組每次每平方厘米平均活螨數。試驗結果見表1、表 2。1. 2試驗結果
權利要求
1.一種復方丙酸氯倍他索納米藥物，其特征在于，該納米藥物的粒徑在Inm IOOnm 之間，由下列組分的原料組成表面活性劑10. 09Γ50%、助表面活性劑0、％、油0. 59Γ20%、雙甲脒0. 0019Γ4. 0%、丙酸氯倍他索0. 0019Γ4%、特比萘芬0. 00Ρ/Γ 0%，其余量為蒸餾水，以上成分的重量百分比之和為100% ；所述表面活性劑是Tween-80，RH-40, EL-40, Span-80，Tween-20中的任何一種或兩種混合物；所述助表面活性劑是無水乙醇，1，2-丙二醇，丙三醇的任意一種或幾種混合物； 所述油是IPM、乙酸乙酯、維生素E油、杏仁油、小麥胚芽油、三乙酸甘油酯、月桂酸異丙酯、豆油、橄欖油中任一種或幾種混合物。
2.根據權利要求1所述的復方丙酸氯倍他索納米藥物，其特征在于表面活性劑15. 0°/Γ45%、助表面活性劑0. 19Γ7. 0%、油1°/Γ 8%、雙甲脒0. 01°/Γ3%、丙酸氯倍他索 0. 01% 3%、特比萘芬0. 01% 8%，其余量為蒸餾水，以上成分的重量百分比之和為100%。
3.根據權利要求1所述的復方丙酸氯倍他索納米藥物，其特征在于表面活性劑 20% ；35%、助表面活性劑1% 6%、油4. 0% 15%、雙甲脒0. 1% 2. 5%、丙酸氯倍他索0. 1% 2. 5%、 特比萘芬0. 1%飛％，其余量為蒸餾水，以上成分的重量百分比之和為100%。
4.權利要求1所述復方丙酸氯倍他索納米藥物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)稱取表面活性劑、助表面活性劑、油、雙甲脒、丙酸氯倍他索、特比萘芬、蒸餾水備用；2)將丙酸氯倍他索加入助表面活性劑，攪拌均勻；3)將雙甲脒，特比萘芬加入表面活性劑攪拌至完全溶解，加入油中作為油相；4)將步驟2)制備的溶液加入步驟3)制備的油相中，攪拌均勻；5)在室溫下迅速攪拌步驟4)制備的溶液，攪拌的同時緩慢滴加蒸餾水，至體系呈透明澄清的液體。
全文摘要
本發明公開了一種復方丙酸氯倍他索納米藥物，粒徑在1nm~100nm之間，其組成成分及重量百分比為表面活性劑10.0%~50%、助表面活性劑0~8%、油0.5%~20%、雙甲脒0.001%~4.0%、丙酸氯倍他索0.001%~4%、特比萘芬0.001%~10%，其余量為蒸餾水，以上成分的重量百分比之和為100%。本發明具有抗菌，消炎，止癢，止痛，殺螨，治療由皮膚癬菌、小孢子菌、絮狀表皮癬菌以及念珠菌屬和糠秕癬菌屬的酵母菌等真菌引起的真菌性皮膚病，濕疹及各種皮炎。本發明外觀為黃色或無色澄清透明的液體，穩定性好，浸潤性好，透皮效果好且無毒性，無刺激性，安全性高，制備簡單，成本低，便于推廣。
文檔編號A61P17/04GK102327273SQ20111024332
公開日2012年1月25日 申請日期2011年8月24日 優先權日2011年8月24日
發明者蘭瑩, 歐陽五慶, 歐陽伸雨 申請人:西北農林科技大學