專利名稱：N-乙酰-d-氨基葡萄糖在治療腸道疾病藥物制劑中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖作為藥品的應用，特別是N-乙酰-D-氨基葡萄糖在治療腸道疾病藥物制劑中的應用。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖(N-Acetyl-D-glucosamine)作為一個化學試劑，在市場上已公開出售。國際上最大的試劑公司—Sigma公司用化學合成法將氨基葡萄糖乙酰化而獲得該產(chǎn)品，其公知的用途一直是作為一種生物化學分析試劑使用。
國外關于N-乙酰-D-氨基葡萄糖治療作用的研究工作始于1991年Greventien以之用于小鼠試驗，發(fā)現(xiàn)N-乙酰-D-氨基葡萄糖能使軟骨glycosaminoglycans增加，從而減輕軟骨的病理改變；1987年Garcclon等將含有N-乙酰-D-氨基葡萄糖的制劑RHINAAXIA試用于臨床，對186名過敏性鼻炎患者進行治療，取得較好的療效。
生物化學的研究表明，人體正常情況下是可以產(chǎn)生N-乙酰-D-氨基葡萄糖的。作為一個化合物，它能夠在人體內(nèi)正常存在。由于在正常人體內(nèi)含量極微，對其代謝未進行較深入的研究，生物化學的研究也從未涉及到該物質(zhì)對人體生理功能的影響。近年來，日本科學家在研究人體科學過程中逐漸認識到透明質(zhì)酸在人體中的作用，透明質(zhì)酸是一種粘彈性的物質(zhì)，中等分子的N-乙酰-D-氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸所組成的大分子化合物，透明質(zhì)酸與水形成粘稠凝膠，有潤滑和保護細胞的作用。而有些細菌、惡性腫瘤和蛇毒中含有透明質(zhì)酸酶，能使透明質(zhì)酸分解，粘度減少，病原體得以侵入和傳播，因此說透明質(zhì)酸是保護機體健康的重要物質(zhì)，而作為合成透明質(zhì)酸的原料之一的N-乙酰-D-氨基葡萄糖也具有同樣重要的意義。
我們在進行“生物波”理論的研究時，建立了細菌波動生長模型，經(jīng)過研究認識到這種波動有其內(nèi)在的調(diào)節(jié)機制，主要是通過某些化學物質(zhì)來完成的。這些具有調(diào)節(jié)作用的化學物質(zhì)可促進生物波動，把病態(tài)的有序性慢波轉(zhuǎn)變成正常的呈混沌狀態(tài)的快波，我們把這種物質(zhì)稱為促波因子。將其分離提取出來并進行鑒定，最后被確定為N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其促波作用可能與其對細胞的潤滑和保護作用有關，因其促波作用，被稱為促波氨基糖。人體的許多功能需要促波因子協(xié)助完成，當體內(nèi)這種促波因子缺乏時則會導致異常狀況。
目前，腸易激綜合征發(fā)病率高，占消化系統(tǒng)疾病門診量的50％以上，作為一種腸道功能性疾病，由于無器質(zhì)性改變，只是消化吸收功能異常，常表現(xiàn)為腹瀉、腹脹、消瘦，這種病遷延不愈，病程長。由于該病的發(fā)病機理不清，門診多作為胃腸官能癥，即一種不可治愈但又不危險的疾病來處理，沒有特效藥物治療，一般只對癥給一些止瀉藥、抗生素、調(diào)節(jié)精神藥物，不但效果不佳，而且抗生素會進一步影響正常菌群，影響腸道微生態(tài)系統(tǒng)。
本發(fā)明的目的在于針對腸易激綜合癥存在的原因，利用N-乙酰-D-氨基葡萄糖所具有的新的藥用用途，制成治療腸道疾病的藥品，以克服現(xiàn)有的常規(guī)藥品用于治療腸易激綜合癥而存在的不足。
本發(fā)明的上述目的是這樣實現(xiàn)的即采用結(jié)構(gòu)式為(I)的化合物作活性成分，與多種藥學上可接受的賦形劑或/和載體結(jié)合，采用混合、粒化、成片、糖包衣或膜包衣等已知方法制備成液態(tài)或固態(tài)制劑形式，用于治療腸道疾病。
其中，結(jié)構(gòu)式(I)的化學名稱為N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)，分子式C8H15NO6，結(jié)構(gòu)表示如下
4.鼠精子畸性試驗；5.小鼠睪丸染色體畸變試驗；6.慢性致死試驗；7.亞慢性毒性(90天喂養(yǎng))試驗；8.傳統(tǒng)致畸試驗。
試驗結(jié)論表明式(I)化合物急性毒性試驗劑量超過2g/kg，是人注射劑量的300倍，仍未出現(xiàn)急性中毒反應；在長期毒性試驗中，最高劑量已達到1g/kg，經(jīng)四周試驗觀察，未出現(xiàn)中毒反應；在生殖試驗中，從常規(guī)劑量7mg/kg喂小鼠，經(jīng)三次傳代，證明式(I)化合物對小鼠受孕、妊娠、分娩、哺乳及仔鼠發(fā)育均無影響。證明式(1)化合物屬無毒物質(zhì)。
式(I)化合物主要藥學試驗即治療腸易激綜合征藥理學作用一方面可通過腸易激綜合征臨床特有的癥狀腸道菌群紊亂、雙岐桿菌減少、及腹瀉等臨床癥狀，建立動物模型，進一步試驗消除這些癥狀的作用，另一方面通過腸易激綜合征臨床試用的整體觀察，解決缺乏腸易激綜合征動物模型問題。
除了前述的體外促進細菌波動試驗外，通過建立在腸道菌群失調(diào)的動物模型上的試驗、體外培養(yǎng)促進雙歧桿菌試驗的結(jié)果表明式(I)化合物能調(diào)整腸道厭氧菌與需氧菌的比例，改善腸道微生態(tài)環(huán)境；能促進雙歧桿菌的生長；能使腸道菌群表現(xiàn)不規(guī)則。
式(I)化合物在臨床試用于300例診斷為腸易激綜合征患者的治療情況如下應用式(I)化合物膠囊治療臨床診斷為IBS的患者，劑量為100ng/次，3次/日，7天為一個療程，全部病例分別經(jīng)由西南醫(yī)院等三家地區(qū)級以上醫(yī)院確診后實施試治，一般病程在3年至20年，多為經(jīng)多種抗生素及其他多種藥物治療效果不佳者。從誘因方面可將這些病例分為如下三組精神因素組，飲食因素組及腸道菌群紊亂組。治療結(jié)果見附表。
臨床治療效果判定標準可分為治愈、有效、無效三種情況，治療+2個療程，臨床癥狀消失，食欲改善，糞便標本檢驗多次，菌群分析顯示多種性不規(guī)則特征，雙歧桿菌數(shù)量多(＞108/g)，停藥后半月末復發(fā)者為治愈；服藥后自訴癥狀好轉(zhuǎn)或消失，但腸道菌群仍顯示單一優(yōu)勢菌或雙歧桿菌數(shù)量較少(＜105/g)，停藥后癥狀改善，或逐步好轉(zhuǎn)直至恢復定為有效；而如果用藥后病人癥狀無改善或有所改善而短期內(nèi)(＜15天)又復發(fā)者，定為無效。
口服液對腸道易激綜合征治療效果的初步觀察表
如表所示，統(tǒng)計300例病人用藥后的療效結(jié)果，治愈率為58％，有效率為34％，無效率為8％，其中有一半以上病人使用該藥治療一個療程就得到治愈或達到有效。
式(I)化合物可通過通常途徑給藥，例如非腸道給藥，如靜脈注射或口服給藥。劑量取決于病人的年齡、體重、病狀和給藥途徑。適宜劑量為成人給藥量150-300mg/日，靜脈注射一次，口服或肌肉注射分三次；七天為一個療程，堅持2-3個療程給藥。
可以采用常規(guī)的方法制備藥學上適宜制劑形式的藥物組合物。例如，用于靜脈注射用的或口服用的液態(tài)形式的制劑可以以無菌水或無菌鹽水為載體。肌肉注射的懸浮液或溶液可采用無菌水、橄欖油、油酸乙脂、二醇類等醫(yī)學上可接受的載體。固體口服形式中，例如片劑或膠囊，除式(I)活性化合物外，還可包括稀釋劑，如乳糖、葡萄糖、纖維素、淀粉；潤滑劑，如硅、滑石、硬脂酸鎂或鈣和或聚乙二醇；粘接劑，如淀粉、阿拉伯樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮；解聚劑，如淀粉、藻酸、藻酸鹽、，淀粉甘醇酸鈉；起泡混合物；著色劑；甜味劑；潤滑劑，如卵磷脂、多乙氧脂醚等；一般的無毒及藥理學上非活性物質(zhì)可用于藥物制劑中。所說藥物制劑可用已知方法制備，例如利用混合、粒化、成片、糖-包衣或膜包衣等方法。
本發(fā)明公開的式(I)化合物不同于其已知的應用的新的醫(yī)藥用途，擴大了N-乙酰-D-氨基葡萄糖的應用范圍，提高了其開發(fā)價值，以其為活性物質(zhì)除用于制備治療腸道疾病的藥物外，還可作為添加劑用于保健和食品，作為腸道疾病的預防和腸道的保健。具有療效獨特且顯著，配制方法簡單，無任何毒副作用的優(yōu)點。
權(quán)利要求
1.N-乙酰-D-氨基葡萄糖在用于治療腸道疾病藥物制劑中的應用，其特征在于采用結(jié)構(gòu)式為(1)的化合物作活性成分，與多種藥學上可按受的賦形劑或/和載體結(jié)合，采用混合、粒化、成片、糖包衣或膜包衣等已知方法制備成液態(tài)或固態(tài)形式的制劑；其中，結(jié)構(gòu)式(1)的化學名稱為N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)，分子式C8H15NO6，結(jié)構(gòu)表示如下
全文摘要
本發(fā)明公開一種已知的化合物N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)在醫(yī)藥上的新的用途。即以其為活性成分，與多種藥學上可接受的賦形劑或/和載體結(jié)合，采用混合、粒化、成片、糖包衣或膜包衣等已知方法制備成液態(tài)或固態(tài)形式的制劑，用于治療腸道疾病特別是治療腸易激綜合癥，療效顯著，配制簡單，無任何副作用。
文檔編號A61P1/00GK1156027SQ9611786
公開日1997年8月6日 申請日期1996年12月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月27日
發(fā)明者徐啟旺 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學