專利名稱：：一種含二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥
技術領域：
，具體地涉及一種乙酰半胱氨酸或其藥用鹽和二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物。
背景技術：
：消化內鏡在診斷消化道疾病中具有非常重要的地位，因其直觀、簡單而受到醫生青睞，在臨床診斷和治療中特別常用。但由于消化道內存在大量泡沫和黏液，導致視野不清，檢査時間延長，患者痛苦增加，且容易造成誤診和漏診，更不利于消化道疾病的早期診斷發現。.甲硅油(I)為臨床上最常用的醫學消泡劑，常用于消化內鏡檢査和》治療或腹部影像學檢査的術前消泡。二甲硅油為二甲基硅氧烷聚合物，由于其表面張力小，能改變氣泡表面張力，使其破裂，從而消除泡沫。早在二十世紀五、六十年代，二甲硅油就已作為消泡劑應用于醫學領域。西甲硅油(II)為二甲硅油與二氧化硅的復合物，擁有與二甲硅油相同或更強的消泡能力。二甲硅油和西甲硅油均屬于藥理學和生理學惰性物質，其消泡作用為物理過程，物質本身不涉及化學變化。CM3l，諷Jf3:gjawesI(I)(II)乙酰半胱氨酸(in)，為N-乙?；?L-半胱氨酸，為粘液溶解劑，具有較強的粘痰溶解作用，其分子中所含巰基(-SH-)能使粘液中黏蛋白多肽鏈中的二硫鍵(-s-s-)斷裂，降低粘液的粘滯性，并使之液化。目前臨床上常用于大量粘痰阻塞引起的呼吸困難，如手術后的咯痰困難、急生和慢性支氣管炎、支氨管擴張、肺結核、肺炎、肺氣腫等引起的痰液粘稠、咯痰困難、痰阻氣管等，尚可用于對乙酰氨基酚中毒的解毒。<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>
發明內容本發明的目的在于提供一種含二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物，該藥物組合物既能消除消化道內泡沫，又能袪除消化道內的黏性液體；該藥物組合物能夠用于在消化內鏡檢查與治療或影像學檢査中作為術前的輔助用藥。為實現上述目的，本發明采用如下技術方案一種含二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物，主要由下列重量份的原料藥制成乙酰半胱氨酸或其藥學上可接受的鹽11000份和二甲硅油或西甲硅油1500份。由于二甲硅油或西甲硅油消泡作用較強，但袪除消化道黏液的作用較弱。而乙酰半胱氨酸的黏液溶解作用，正好可以彌補二甲硅油或西甲硅油袪除黏液作用較弱的不足，而且二甲硅油/西甲硅油的藥理學和生理學惰性使其與乙酰半胱氨酸不存在配伍禁忌。因此，二甲硅油或西甲硅油與乙酰半胱氨酸組合應用具有協同增效作用，而不會發生藥物相互作用，產生配伍禁忌。到目前為止，未見有二甲硅油或西甲硅油與乙酰半胱氨酸或其藥用鹽的組合物的研究和使用報道。優選為乙酰半胱氨酸或其藥學上接受的鹽50500份、二甲硅油或西甲硅油20200份；進一步優選為乙酰半胱氨酸或其藥學上接受的鹽80200份、二甲硅油或西甲硅油2050份。以上組成是按重量份作為配比的，在比例相對不變的情況下可根據生產規模調整用量。本發明藥物組分的用量是經過發明人大量研究得出的，在上述重量份范圍內都具有良好的消泡和袪除黏液作用。在本發明的含二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物中，所述乙酰半胱氨酸藥學上可接受的鹽可以為有機氮鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、門冬氨酸鹽。本發明的含二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物可以添加一種或多種藥學上可接受的載體，以口服給藥的方式使用。本發明的含二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物可將其制備成口服固體制劑，如顆粒劑、散齊'j、干混懸劑等，或制成口服液體制劑，如混懸液、乳劑等。本發明的含二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物可采用現有制藥領域中的常規方法生產，需要時可添加各種藥學上可接受的載體。所述的載體包括藥學領域常規的填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、乳化劑、矯味劑、防腐劑、抗氧劑等。所述的可供選擇的填充劑有淀粉、糊精、蔗糖、微晶纖維素、甘露醇、葡萄糖、乳糖、預膠化淀粉等；可供選擇的粘合劑有羧甲基纖維素鈉、聚維酮、羥丙基纖維素、淀粉漿等；可供選擇的崩解劑有淀粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；可供選擇潤滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等；可供選擇的助懸劑或乳化劑有西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、吐溫類、司盤類、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇棕櫚酸酯、單硬脂酸甘油酯等；可供選擇的防腐劑有對羥基苯甲酸甲酯或其鈉鹽、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯或其鈉鹽、山梨酸、苯甲醇、苯甲酸、甘油、丙二醇等；可選擇的抗氧劑有乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉鹽、2，6-二叔丁基對甲酚、丁基羥基茴香醚等；矯味劑則選用藥學上常用的甜味劑和芳香劑，如糖精鈉、蔗糖、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊素、山梨醇、甘露醇、各種果味香精等。本發明還提供了上述含二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物作為消化內鏡檢查與治療或影像學檢查術前給予的輔助用藥的用途。由于二甲硅油或西甲硅油消泡作用較強，但袪除消化道黏液的作用較弱，使得其在消化內鏡檢査與治療或影像學檢查中單獨應用時效果欠佳。本發明旨在應用于消化內鏡檢查與治療或影像學檢査中消除消化道內泡沫的同時，又能祛除消化道內的黏性液體，從而提高檢査的可見度，減少誤診和漏診，利于消化道疾病的早期診斷發現。本發明含二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物具有以下優點(1)首次提供了一種乙酰半胱氨酸或其藥用鹽和二甲硅油/西甲硅油配伍用于制備消化內鏡檢查與治療或影像學檢査前消泡和袪除黏液的藥物組合物和用途，該組合物應用后再進行消化內鏡檢查與治療或影像學檢查，可有效提高檢查和治療視野清晰度，提高消化道疾病特別是早期病變的診斷和治療的有效性。(2)首次對本明組合物的消泡及袪除黏液效果進行了體外研究，發現與空白對照組和單用二甲硅油、西甲硅油或乙酰半胱氨酸組比較，本發明組合物同時具有較強的消泡和袪除黏液能力，表明組合物在消泡和袪除黏液方面效果顯著，其結果是本
技術領域：
的普通技術人員所意想不到的。(3)本發明制備工藝簡單，藥品質量均勻穩定，能夠保證臨床用藥的安全。(4)本發明將二甲硅油或西甲硅油與乙酰半胱氨酸或其藥用鹽制備成了組合物，其效果確切，為臨床醫生和患者提供了較好的用藥選擇。即使是分別將二甲硅油或西甲硅油制劑和乙酰半胱氨酸制劑聯合應用，本發明組合物也使患者服藥更為簡便，省去了一次檢查多次服藥的麻煩。以下通過實驗例來進一步闡述本發明所述藥物的有益效果。下列實施例中二甲硅油或西甲硅油、乙酰半胱氨酸的組合物簡稱乙氨硅油組合物。下列實施例中二甲硅油或西甲硅油、乙酰半胱氨酸的組合物簡稱乙氨硅油組合物。實驗例l乙氮硅油組合物藥效研究——消泡能力測定試驗材料特里通X-100(TritonX-100)，SIGMA試齊IJ;二甲硅油乳劑，商品名咖斯康，日本橘生藥品工業株式會社生產，規格20mg/ml，批號AXN2899;西甲硅油乳劑，商品名柏西，德國柏林化學股份公司生產，規格40mg/ml，批號74041;乙酰半胱氨酸顆粒，規格O.lg/袋，海南某制藥公司生產；乙氨硅油組合物，自制(制備方法見實施例14)。方法取P/。特里通X-100水溶液100ml八份，小心注入八個清潔的250ml量筒中，往量筒中分別加入二甲硅油乳劑5ml、西甲硅油乳劑2.5ml、乙酰半胱氨酸顆粒1袋、乙氨硅油組合物顆粒劑l袋、乙氨硅油組合物散劑l/2袋、乙氨硅油組合物混懸劑2ml、乙氨硅油組合物乳劑lml，第八個量筒不加。封住八個量筒端口，同時置于振蕩篩強烈振搖2分鐘，取出，記錄各量筒的泡沫高度。以無樣品的第八個量筒的泡沫高度為100%，以各樣品減少泡沫量百分比計算消泡能力。重復三次，取平均值。結果七份樣品的平均消泡能力分別為98%、95%、6%、98%、98%、99%、99%,顯示本發明組合物樣品消泡能力均很強，泡沫幾乎完全消除，與單用二甲硅油或西甲硅油的消泡能力相當，而單用乙酰半胱氨酸的消泡能力很弱。同時也說明組合物中的乙酰半胱氨酸不會影響其中二甲硅油或西甲硅油的消泡能力。實驗例2乙氨硅油組合物藥效研究——袪除黏液能力測定試驗供試品二甲硅油乳劑，商品名咖斯康，日本橘生藥品工業株式會社生產，規格20mg/ml，批號AXN2899;西甲硅油乳劑，商品名柏西，德國柏林化學股份公司生產，規格40mg/ml，批號74041;乙氨硅油組合物混懸劑(自制，制備方法見實施例3)。方法實驗動物為約15kg的雄性狗4只，體重及健康體征無明顯差異，試驗前兩日喂食相同食物。經鹽酸苯環已哌啶麻醉后，切除食道下端至十二指腸段，將胃的十二指腸端扎緊。自食道端分別注入A.lOOml水；B二甲硅油乳劑10ml十水100ml;C.西甲硅油5ml+水100ml;D.乙氨硅油組合物混懸齊lj4ml+水100ml。20分鐘后，自大側彎切開，采集胃體上部和幽門標本各一個，并用伊文思蘭著色。顯微鏡下觀察標本中黏液附著情況。結果A組僅用水沖洗胃內腔的胃體上部及幽門均附著大量黏液和氣泡，尤其是幽門部位；B組和C組采用二甲硅油或西甲硅油乳劑沖洗胃內腔后，胃體上部及幽門氣泡明顯減少，但仍附著部分黏液；而采用乙氨硅油組合物混懸齊!j4ml+水1001111沖洗胃內腔的8組胃體上部及幽門僅附著少量黏液和氣泡，可清晰地觀察到胃小區和表面上皮細胞。結論乙氨硅油組合物能明顯消除胃腔體內的黏液。其效果明顯好于水和單獨使用二甲硅油或西甲硅油。實驗例3乙氨硅油組合物乳劑急性毒性試驗供試品乙氨硅油組合物乳劑(自制，制備方法見實施例4)。受試動物小鼠，每組雌雄各5只，雄性體重2426g，雌性體重2022g。給藥途徑經口灌胃。觀察項目死亡數、一般狀態、體重、剖檢，計算半數致死量LD,結果按照急性毒性試驗要求進行預試，確定每個劑量組給藥劑量分別為1.50ml/10g、U2ml/10g、0.84ml/10g、0.63ml/10g、0.47ml/10g，相鄰兩劑量比值為l:0.75。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>計算公式LDfLoglXm-i(EP-0.5)]，其中Xm為最大劑量組對數值，i為相鄰兩組間高低劑量比值的對數，EP為各組動物死亡率之和，用小數表示。計算結果LD50=0.8939ml/10g=89.39ml/kg。試驗結論本試驗中乙氨硅油組合物乳劑LD5o為89.39ml/kg,相當于50kg體重人體推薦劑量的1000倍左右。表明本品毒性較低，安全性高。實驗例4乙氨硅油組合物加速穩定性試驗結果考察樣品乙氨硅油組合物混懸劑(見實施例3)、乙氨硅油組合物乳劑(見實施例4)。考察條件溫度30i2t:、相對濕度65%±5%?？疾鞎r間0月、l月、2月、3月、6月。考察指標(1)乙氨硅油組合物混懸劑性狀、沉降體積比、再分散性、pH值、有關物質、含量、微生物限度；(2)乙氨硅油組合物乳劑性狀、離心穩定性、pH值、有關物質、含量、微生物限度。結果經加速6個月試驗考察，與0月數據比較，乙氨硅油組合物混懸劑和乙氨硅油組合物乳劑的各項考察指標均無明顯變化，表明本品混懸劑和乳劑組合物基本穩定，可預測有效期為1.52年。具體實施方式下面結合具體實施方式對本實發明作進一步的說明，但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實施例l乙氨硅油組合物顆粒劑的制備1、處方二甲硅油100g二氧化硅5g乙酰半胱氨酸500g9蔗糖粉乙醇200g共制成1000袋2、具體步驟(1)乙酰半胱氨酸與蔗糖粉分別過100目篩，備用；(2)按處方量稱取原輔料；(3)二甲硅油與二氧化硅混合后，置15(TC放置3小時，冷卻后取出；(4)乙酰半胱氨酸與蔗糖粉、淀粉混合均勻后，加至二甲硅油與二氧化硅的混合物中，多次混合使其均勻，用適量乙醇制成適宜軟材后；(5)用20目篩制備濕顆粒；(6)濕顆粒于607(TC條件下烘干；(7)干顆粒18目篩整粒；(8)用10目篩和80目篩進行篩分，除去大顆粒及細粉后，得半成品；(9)半成品經檢測外觀及主藥含量后，灌裝成袋，得成品；(10)成品檢驗合格后，入庫。3、臨床使用于消化內鏡檢查與治療或影像學檢査前20分鐘，取乙氨硅油組合物顆粒l袋，用大約50毫升水溶解分散后口服，20分鐘后再作檢查。服藥劑量可根據實際效果酌情增減。實施例2乙氨硅油組合物散劑的制備1、處方西甲硅油50g乙酰半胱氨酸400g葡萄糖S50g微粉硅膠50g共制成1000袋2、具體步驟(1)乙酰半胱氨酸與葡萄糖分別過100目篩，備用；(2)按處方量稱取原輔料；(3)用葡萄糖吸附西甲硅油，充分混合使其均勻后，再與乙酰半胱氨酸、微粉硅膠混合均勻，得半成品；(4)半成品經檢測外觀及主藥含量后，灌裝成袋，得成品；(5)成品檢驗合格后，入庫。3、臨床使用于消化內鏡檢查與治療或影像學檢查前20分鐘，取乙氨硅油組合物散劑l袋，用大約50毫升水溶解分散后口服，20分鐘后再作檢查。服藥劑量可根據實際效果酌情增減。實施例3乙氨硅油組合物混懸劑的制備1、處方二甲硅油二氧化玩圭乙酰半胱氨酸微晶纖維素黃原膠阿司帕坦對羥基苯甲酸乙酯乙二胺四乙酸二鈉乙醇1M氫氧化鈉溶液50g2.5g腦g30g5g5g2glg20g適量純化水至1000mlii2、具體步驟(1)乙酰半胱氨酸、微晶纖維素、黃原膠分別過100目篩，備用；純化水經煮沸脫氧處理后，備用；氫氧化鈉配制成濃度為1M的氫氧化鈉溶液，備用；(2)按處方量稱取原輔料；(3)二甲硅油與二氧化硅混合后，置15(TC放置3小時，冷卻后取出，得混合物I;對羥基苯甲酸乙酯溶解于乙醇中，得溶液I，備用；乙二胺四乙酸二鈉和阿司帕坦用適量純化水溶解完全，得溶液II，備用；(4)乙酰半胱氨酸與微晶纖維素、黃原膠混合均勻后，加至混合物I中，多次混合使其均勻，然后攪拌狀態下緩慢分散到甘油和適量經處理后的純化水中，加入溶液I、溶液II，加純化水至近全量時，用lM氫氧化鈉溶液調節pH值到67.5，再用純化水定容至全量，攪拌均勻后過膠體磨，使其平均粒徑為5(Vm以下，收集膠體磨流出液后，再次混合均勻，得半成品；(5)半成品經檢測外觀及主藥含量后，灌裝成30ml/瓶，得成品；(6)成品檢驗合格后，入庫。3、臨床使用于消化內鏡檢查與治療或影像學檢查前20分鐘，量取乙氨硅油組合物混懸液24毫升，力tUOO毫升水搖勻后口服，20分鐘后再作檢查。服藥劑量可根據實際效果酌情增減。實施例4乙氨硅油組合物乳劑的制備1、處方西甲硅油20g吐溫8010g司盤8010g乙酰半胱氨酸80g羧甲基纖維素鈉6g糖精鈉O.lg山梨酸lg2，6-二叔丁基對甲酚0.05g乙二胺四乙酸二鈉lg乙醇10g純化水至腦0ml2、具體步驟(1)乙酰半胱氨酸過100目篩，備用；純化水經煮沸脫氧處理后，備用；(2)按處方量稱取原輔料；(3)2，6-二叔丁基對甲酚溶解于乙醇中，得溶液I，備用；乙二胺四乙酸二鈉、乙酰半胱氨酸和糖精鈉用適量純化水溶解完全，得溶液II，備用；羧甲基纖維素鈉分散于適量純化水中，得均勻的分散溶液III，備用；(4)西甲硅油和吐溫80、司盤80混合，再加入等比例純化水后，用高剪切分散乳化機乳化完全，得乳白色均勻的初乳，攪拌下于初乳中緩慢加入溶液III、溶液n、溶液I和山梨酸，用純化水定容至全量，攪拌混合均勻，得半成品；(5)半成品經檢測外觀、乳劑穩定性、主藥含量后，灌裝成30ml/瓶，得成品；(6)成品檢驗合格后，入庫。3、臨床使用于消化內鏡檢査與治療或影像學檢查前20分鐘，量取乙氨硅油組合物乳劑46毫升，力f]100毫升水搖勻后口服，20分鐘后再作檢査。服藥劑量可根據實際效果酌情增減。權利要求1、一種含二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物，其特征在于主要由下列重量份的原料藥制成乙酰半胱氨酸或其藥學上可接受的鹽1～1000份和二甲硅油或西甲硅油1～500份。2、如權利要求l所述的含二甲硅油灑甲硅油的藥物組合物，其特征在于所述的原料藥的重量份數為乙酰半胱氨酸或其藥學上可接受的鹽50500份和二甲硅油或西甲硅油20200份。3、如權利要求2所述的含二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物，其特征在于所述的原料藥的重量份數為乙酰半胱氨酸或其藥學上可接受的鹽80200份和二甲硅油或西甲硅油2050份。4、如權利要求13任一權利要求所述的含二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物，其特征在于所述的乙酰半胱氨酸藥學上可接受的鹽為有機氮鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、門冬氨酸鹽。5、如權利要求13任一權利要求所述的含二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物與藥學上可接受的輔料混合制成任何一種臨床上或藥學上可接受的劑型。6、如權利要求5所述的含二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物，其特征在于所述的臨床上或藥學上可接受的劑型為顆粒劑、散劑、混懸劑、乳劑中的一種。7、權利要求13任一權利要求所述的含二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物作為消化內鏡檢査與治療或影像學檢查術前輔助用藥的用途。全文摘要本發公開了一種含二甲硅油/西甲硅油的藥物組合物，主要由下列重量份的原料藥制成乙酰半胱氨酸或其藥學上可接受的鹽1～1000份和二甲硅油或西甲硅油1～500份。該組合物可制成各種藥學上可接受的劑型；組合物在作為消化內鏡檢查與治療或影像學檢查術前給予的輔助用藥的用途，與單用同劑量的乙酰半胱氨酸或二甲硅油、西甲硅油比較，本發明組合物具有較強的消泡作用，同時也具有較強的祛除黏液作用，因此能有效提高檢查和治療視野清晰度，減少誤診和漏診，提高診療的有效性，利于消化道疾病的早期診斷發現，具有廣泛的應用前景。文檔編號A61K49/00GK101596181SQ20091010424公開日2009年12月9日申請日期2009年7月3日優先權日2009年7月3日發明者萍劉,王國華,羅成文,趙小萍申請人:重慶健能醫藥開發有限公司