專利名稱：復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片主要輔料的篩選和組成及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片主要輔料的篩選和組成及其制備方法。
技術(shù)背景復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片含有對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因，是一組方確定并廣泛應(yīng)用的解熱鎮(zhèn)痛藥，用于感冒或流感引起的發(fā)熱、頭痛；也用于緩解輕、中度疼痛如關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、牙痛、月經(jīng)痛、肌肉痛等。其中對(duì)乙酰氨基酚和阿司匹林均能抑制前列腺素合成，具有解熱鎮(zhèn)痛作用；咖啡因?yàn)橹袠信d奮藥，能增強(qiáng)藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用。
以往復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片均采用常規(guī)的輔料組成，并用傳統(tǒng)工藝制備。輔料多采用淀粉、酒石酸或枸櫞酸、滑石粉等傳統(tǒng)輔料，生產(chǎn)中多采用槽型混合機(jī)制軟材、搖擺顆粒機(jī)制粒、箱式干燥箱干燥。近年來，藥品生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)過GMP改造后，設(shè)備已經(jīng)更新，再采用常規(guī)的輔料已不能適應(yīng)新設(shè)備的要求；再有由于對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因三者混合后會(huì)產(chǎn)生低共熔現(xiàn)象，導(dǎo)致黏沖，雖然制粒時(shí)采取對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因一起混合制粒、阿司匹林單獨(dú)制粒的辦法，但采用常規(guī)的輔料制得的對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒再與阿司匹林的單獨(dú)顆粒混合后，在壓片時(shí)仍會(huì)產(chǎn)生黏沖現(xiàn)象，輕者導(dǎo)致片劑外觀不合格，重者導(dǎo)致生產(chǎn)不能順利進(jìn)行；還有對(duì)乙酰氨基酚可壓性差，不易制粒和壓片；另有制得的復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片質(zhì)量不穩(wěn)定，產(chǎn)品的脆碎度不好，貯存期間游離水楊酸超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定而導(dǎo)致產(chǎn)品不合格。
復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片生產(chǎn)中黏沖和產(chǎn)品貯存期間游離水楊酸超標(biāo)是藥品生產(chǎn)企業(yè)多年來的一個(gè)難題，為此許多人開展了含有阿司匹林制劑的相關(guān)工藝和質(zhì)量研究工作。 白寅娟等用正交設(shè)計(jì)法探討了復(fù)方乙酰水楊酸片的最佳生產(chǎn)工藝(黑龍江醫(yī)藥，2006.1), 得出了最佳工藝條件為賦形劑用量O. 02g、漿糊濃度22 %、漿糊用量40g、濕混時(shí)間15分鐘， 但該條件采用22%的漿糊，生產(chǎn)難以操作；萬先倫等應(yīng)用聚乙烯吡咯烷酮制備復(fù)方乙酰水楊酸片(貴州醫(yī)藥，2007. 9)，該法用16%的聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制粒；饒光玲等用聚乙二醇制備復(fù)方乙酰水楊酸片( 貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009. 1)，以18%、20%聚乙二醇4000 乙醇液制粒，后二者均采用試驗(yàn)室儀器和設(shè)備制備，不適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，況且聚乙二醇4000的凝點(diǎn)僅為50 54°C，在壓片過程中，很易熔化，反而加重了黏沖現(xiàn)象。目前這些研究結(jié)果，很難應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容
在復(fù)方藥物中，當(dāng)各藥物成分組成確定后，輔料的篩選和組成尤為重要，其不僅關(guān)系到制劑能否實(shí)現(xiàn)，更影響到藥品質(zhì)量甚至療效。因而，本發(fā)明重點(diǎn)篩選了復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片的主要輔料和組成及其制備方法。
本發(fā)明通過篩選主要輔料和優(yōu)化輔料組成以及制備方法的改進(jìn)，成功地解決了復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片生產(chǎn)過程中黏沖、碎片和游離水楊酸超標(biāo)的問題。
本發(fā)明制備和檢驗(yàn)復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片時(shí)，采用的設(shè)備和儀器如下HLSG250型濕法制粒機(jī)、YK-160型搖擺式顆粒機(jī)、FLB-120型沸騰干燥制粒機(jī)、HD-800A型多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)、ZP45A型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)、BE-TH-225D3型微電腦恒濕恒溫試驗(yàn)箱、FT-2000型脆碎度檢查儀、ZB-1C型智能崩解儀。
輔料篩選過程中，基于對(duì)藥學(xué)知識(shí)的認(rèn)識(shí)并參照有關(guān)文獻(xiàn)，篩選出的輔料包括枸櫞酸、淀粉、二氧化硅、滑石粉、輕質(zhì)液體石蠟、β -環(huán)糊精、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮 Κ30、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉。
試驗(yàn)中探討了多種試驗(yàn)條件。黏合劑選擇用12% 18%淀粉糊作阿司匹林單獨(dú)顆粒以及對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因混合顆粒的黏合劑；用18%聚乙二醇6000乙醇溶液作阿司匹林單獨(dú)顆粒的黏合劑；用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林單獨(dú)顆粒的黏合劑；用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因混合顆粒的黏合劑。外加輔料及潤滑劑選擇用二氧化硅作潤滑劑；用滑石粉作潤滑劑；用潤有輕質(zhì)液體石蠟的滑石粉作潤滑劑；內(nèi)外加總量為1% 5%十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進(jìn)劑；內(nèi)、外加淀粉；外加預(yù)膠化淀粉；外加4% 12%微晶纖維素；外加4% 淀粉與4%微晶纖維素。制粒工藝選擇采用濕法制粒機(jī)混料、搖擺式顆粒機(jī)制粒、沸騰干燥制粒機(jī)干燥顆粒；采用沸騰干燥制粒機(jī)一步制粒。
試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用12% 18%淀粉糊作阿司匹林單獨(dú)顆粒以及對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因混合顆粒的黏合劑，壓片時(shí)黏沖；采用文獻(xiàn)方法用18%聚乙二醇6000乙醇溶液作阿司匹林單獨(dú)顆粒的黏合劑，壓片時(shí)黏沖較重；用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70% 乙醇溶液作阿司匹林單獨(dú)顆粒的黏合劑，用12% 18%淀粉糊作對(duì)乙酰氨基酚與咖啡因的混合顆粒的黏合劑，壓片時(shí)黏沖減輕；用12% 18%淀粉糊作阿司匹林單獨(dú)顆粒的黏合劑，用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因混合顆粒的黏合劑，壓片時(shí)黏沖減輕；用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林單獨(dú)顆粒的黏合劑，用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因混合顆粒的黏合劑，壓片時(shí)無黏沖現(xiàn)象，制得的片子外觀光滑美觀。用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮 Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林單獨(dú)顆粒的黏合劑，聚乙烯吡咯烷酮Κ30的濃度5% 時(shí)，制得的顆粒細(xì)粉過多，濃度15%時(shí)，制得的顆粒又過于堅(jiān)硬，以10%濃度較好；聚乙烯吡咯烷酮Κ30乙醇溶液的乙醇濃度30%時(shí)，含水量過多，不易干燥，濃度70%時(shí)，顆粒又疏松，細(xì)粉太多，以50%濃度較好； 用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因混合顆粒的黏合劑，5%的濃度時(shí)，制得的顆粒過于松散，細(xì)粉太多，用15%的濃度時(shí)，制得的顆粒又過于堅(jiān)硬，采用10%濃度較好。用滑石粉作潤滑劑，黏沖現(xiàn)象較重；用二氧化硅作潤滑劑，改變不了黏沖現(xiàn)象；用潤有輕質(zhì)液體石蠟的滑石粉作潤滑劑，黏沖現(xiàn)象加重；內(nèi)外加總量為1% 5%十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進(jìn)劑，可以改變黏沖，又有利于崩解和溶出，采用3%較好；外加淀粉、外加預(yù)膠化淀粉，對(duì)于改變黏沖有一定作用；外加4% 12%微晶纖維素，黏沖現(xiàn)象隨其用量增加顯著減輕，采用8%較好；外加4%淀粉與 4%微晶纖維素不如單加微晶纖維素好。采用濕法制粒機(jī)混料、搖擺式顆粒機(jī)制粒、沸騰干燥制粒機(jī)干燥制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒以及對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒，制得的顆粒壓片時(shí)黏沖；采用采用濕法制粒機(jī)混料、搖擺式顆粒機(jī)制粒、沸騰干燥制粒機(jī)干燥制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒，采用沸騰干燥制粒機(jī)一步制備對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒，壓片時(shí)黏沖減輕；采用沸騰干燥制粒機(jī)一步制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒，采用濕法制粒機(jī)混料、 搖擺式顆粒機(jī)制粒、沸騰干燥制粒機(jī)干燥制備對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒，壓片時(shí)黏沖減輕；采用沸騰干燥制粒機(jī)一步制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒以及對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒，壓片時(shí)無黏沖現(xiàn)象。
優(yōu)化的條件如下，用10%聚乙烯吡咯烷酮K3050%乙醇溶液作黏合劑經(jīng)沸騰干燥制粒機(jī)一步制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒；用10%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑經(jīng)沸騰干燥制粒機(jī)一步制備對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒；內(nèi)外加總量為3%十二烷基硫酸鈉； 外加8%微晶纖維素。采用10%聚乙烯吡咯烷酮Κ3050%乙醇溶液作黏合劑經(jīng)沸騰干燥制粒機(jī)一步制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒，可使阿司匹林表面包裹一層聚乙烯吡咯烷酮Κ30，增加了阿司匹林的穩(wěn)定性，同時(shí)又有助于藥物崩解和溶出。采用10%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑經(jīng)沸騰干燥制粒機(jī)一步制備對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒，可使對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因表面包裹一層羥丙甲纖維素，避免了阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因三者直接接觸而導(dǎo)致的低共熔現(xiàn)象，而且制得的顆粒細(xì)小、整齊，利于壓片，同時(shí)又有助于藥物崩解和溶出。加入十二烷基硫酸鈉可促進(jìn)崩解和藥物溶出，并起到潤滑助流作用，防止黏沖。采用微晶纖維素可增加可壓性，并有填充稀釋和助流作用，使壓得的片子表面光滑美觀。
采用上述優(yōu)化的條件，經(jīng)放大生產(chǎn)驗(yàn)證可行。生產(chǎn)上用ΖΡ45Α型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，每分鐘20 28轉(zhuǎn)，每分鐘產(chǎn)1800 2520片，連續(xù)生產(chǎn)100萬片復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片再無黏沖現(xiàn)象，質(zhì)量符合衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)WSr67 (B) -89和中國藥典2005年版二部標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，貯存期間產(chǎn)品質(zhì)量無變化。
按中國藥典2005年版附錄《藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》和衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn) WSr67 (B) -89和中國藥典2005年版二部標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)按實(shí)施例1所述條件制得的連續(xù)三個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品進(jìn)行了穩(wěn)定性加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，并與對(duì)照例制得的樣品和市售品做了比較。
1、檢查標(biāo)準(zhǔn)衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)WS1I (B)-89和中國藥典2005年版二部。
2、檢查項(xiàng)目
2.1外觀為白色片。
2. 2游離水楊酸< 0.4%。·
2. 3 脆碎度<1%。
2. 4崩解時(shí)限符合規(guī)定
2. 5含量每片含對(duì)乙酰氨基酹(C8H9NO2)與阿司匹林(C9H8O4)均應(yīng)為標(biāo)不量的 95. O 105. 0% ;含咖啡因(C8H10N4O2 · H2O)應(yīng)為標(biāo)示量的 90. O 110. 0%。
3、試驗(yàn)樣品
3.1按實(shí)施例1所述條件制得的三批樣品，批號(hào)090701、090702、090703。
3. 2對(duì)照例制得的樣品，批號(hào)S090701。
3. 3從藥店購得的市售品，批號(hào)090604。
4、試驗(yàn)條件
4.1加速試驗(yàn)按市售包裝，在溫度30°C ±2°C，相對(duì)濕度60% ±5%的條件下放置 6個(gè)月。在試驗(yàn)期間第I個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性檢查項(xiàng)目檢測(cè)， 并與O月比較。
4. 2長期試驗(yàn)按市售包裝，在溫度25 V ±2°C，相對(duì)濕度60 % ±10%的條件下放置，分別于O個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性檢查項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，并與O月比較。
5、試驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性加速結(jié)果見表I,穩(wěn)定性長期試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表I穩(wěn)定性加速試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片主要輔料的篩選和組成及其制備方法，該輔料組成含有黏合齊U、潤滑劑、助流劑。
2.如權(quán)利要求1所述，篩選的輔料范圍是枸櫞酸、淀粉、二氧化硅、滑石粉、輕質(zhì)液體石蠟、β -環(huán)糊精、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮Κ30、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙甲纖維素、十~■燒基硫酸納。
3.如權(quán)利要求1所述，篩選的主要輔料組成及其濃度或用量范圍是，用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作黏合劑制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒，用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑制備對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒，內(nèi)外加總量為% 5%十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進(jìn)劑，外加4% 12%微晶纖維素。
4.如權(quán)利要求1所述，優(yōu)選的主要輔料組成及其濃度或用量范圍是，用10%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3050%乙醇溶液作黏合劑制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒，用10%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑制備對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒；內(nèi)外加總量為3%十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進(jìn)劑；外加8%微晶纖維素。
5.如權(quán)利要求1所述，用10%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3050%乙醇溶液作黏合劑經(jīng)沸騰干燥制粒機(jī)于50°C —步制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒，用10%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑經(jīng)沸騰干燥制粒機(jī)于60°C—步制備對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片主要輔料的篩選和組成及其制備方法。該輔料組成含有黏合劑、潤滑劑、助流劑，具體是用5％～15％的聚乙烯吡咯烷酮K3030％～70％乙醇溶液作黏合劑經(jīng)沸騰干燥制粒機(jī)于50℃一步制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒，用5％～15％羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑經(jīng)沸騰干燥制粒機(jī)于60℃一步制備對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒，內(nèi)外加總量為1％～5％十二烷基硫酸鈉，外加4％～12％微晶纖維素。通過篩選主要輔料和優(yōu)化工藝條件，解決了復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片時(shí)黏沖、碎片、貯存期間游離水楊酸超標(biāo)的問題。
文檔編號(hào)A61K47/32GK102988993SQ201110270609
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月13日
發(fā)明者管小明 申請(qǐng)人:廣東九明制藥有限公司