專利名稱：一種采用滿山紅制備而成的消咳喘滴丸的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有止咳，社痰，平喘作用，用于治療慢性支氣管炎及感冒咳嗽等疾病的藥物組合物，特別涉及以純中藥消咳喘糖漿的成方為基礎，經劑型改制而成的一種藥物組合物口服制劑。
背景技術：
以單味純中藥滿山紅為原料制備而成的藥物組合物，有消咳喘糖漿和消咳喘片劑等，是用于治療慢性支氣管炎及感冒咳嗽等疾病十分有效的藥物，也是臨床上常用的純中藥口服制劑之一，但至盡為止尚無滿山紅滴丸劑型問世。
滿山紅為杜鵑科杜鵑屬植物興安杜鵑Rhododendron dauricum L.的葉，異名映山紅、迎山紅，始載于《東北常用中草藥手冊》，其性苦寒，具有止咳、平喘、祛痰功效，是用于治療慢性支氣管炎、咳嗽的民間草藥。已分離出來的化學成分有杜鵑素、槲皮素、山奈酚、杜鵑乙素等黃酮類成分及揮發性成分杜鵑酮、薄荷醇、杜松醇等，還有酚酸類成分、香豆素類及毒性成分；1998年桑樹榮等撰文介紹，還從中分離出了三萜類成分齊墩果酸。
部頒藥品標準WS3-B-0811-91和WS3-B-0812-91分別給出了以滿山紅為原料制備而成的消咳喘糖漿和消咳喘片劑的藥品標準。
由于制備技術等原因，大多數藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。而口服的糖漿還存在著藥物含量低，服用劑量大，且服用劑量不準確，服用不方便，也不便于外出攜帶等不足。
同時，常規的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污染。

發明內容
本發明的目的，在于補充現有用于治療慢性支氣管炎及感冒咳嗽等疾病的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且生產無污染，生產成本更低，且便于服用和攜帶的藥物組合物口服制劑消咳喘滴丸。
本發明所涉及的消咳喘滴丸以純中藥滿山紅為原料，經特定的工藝制備而成；采用以下技術方案進行制備，即可得到本發明所涉及的消咳喘滴丸[中藥材的制備]取滿山紅葉若干，按照g或kg重量計算，加40％乙醇，密閉，浸漬7日，(浸提溫度為30-40℃)，每日攪拌2-3次，濾過，藥渣壓榨，榨出液與濾液合并，濾過，濃縮至相對密度為1.2～1.5的稠膏，或者再將稠膏經減壓、干燥、粉碎成干粉即得(以下統稱為滿山紅提取物)。
這里給出的提取工藝為常規的乙醇提取工藝，并不限于這一種提取方法。
1.原料經以上工藝提取而得的滿山紅提取物；2.基質聚乙二醇2000、4000、6000、8000、10000、20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，滿山紅提取物∶基質＝1∶1～1∶9。
1.按照配方所給出的比例，準確稱取滿山紅提取物和基質，將其置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有活性藥物成分和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；2.采用自制的或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機)，并調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在(50～100)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；3.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處于以上第2步所要求的溫度狀態時，將含有滿山紅提取物和基質的藥物組合物混合液置于滴丸機的滴頭儲料桶內，以適當的速度通過滴頭滴入冷凝劑中，冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；4.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果以單味純中藥滿山紅為原料制備而成的藥物組合物，有消咳喘糖漿和消咳喘片劑等，是用于治療慢性支氣管炎及感冒咳嗽等疾病十分有效的藥物，也是臨床上常用的純中藥口服制劑之一，但至盡為止尚無滿山紅滴丸劑型問世。
部頒藥品標準WS3-B-0811-91和WS3-B-0812-91分別給出了以滿山紅為原料制備而成的消咳喘糖漿和消咳喘片劑的藥品標準。
由于制備技術等原因，大多數藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。而口服的糖漿還存在著藥物含量低，服用劑量大，且服用劑量不準確，服用不方便，也不便于外出攜帶等不足。
同時，常規的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污染。
本發明所涉及的消咳喘滴丸與其它的消咳喘口服制劑相比，具有以下有益效果1.本發明所涉及的消咳喘滴丸，利用表面活性劑為基質，與含有藥物活性成分的滿山紅提取物一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發揮高效、速效作用等。
與傳統口服制劑的給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。由于不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
2.本發明所涉及的消咳喘滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.制備滴丸的生產工藝、設備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產效率高。同時生產車間無粉塵，也有利于勞動保護和環保。
滴丸的藥物活性成分在基質中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑小，生產成本通常在同品種其它口服制劑的50％左右。
4.本發明所涉及的消咳喘滴丸把含有藥物活性成分的滿山紅提取物與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
綜上所述，使本發明所涉及的消咳喘滴丸具有三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優點。
具體實施例方式
現以幾組具體實施例的試驗及其結果，就本發明所述消咳喘滴丸的制備方法作進一步說明。
第一組單一基質的試驗[配方]1.滿山紅提取物取中藥滿山紅若干，按照前面[中藥材的制備]一節給出的提取工藝過程分別進行制備，即可得到含有滿山紅藥物活性成分的稠膏或干粉，統稱作滿山紅提取物。
2.基質聚乙二醇2000、4000、6000、8000、10000、20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，滿山紅提取物∶基質＝1∶1～1∶9；4.按照[制備方法]給出的過程進行制備，即可得到不同規格的消咳喘滴丸。
試驗1為了觀察含有藥物活性成分的滿山紅提取物與不同基質在1∶1的配比時所制得的消咳喘滴丸在質量上的差異，按照1∶1的比例，將含有藥物活性成分的滿山紅提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到15個含有藥物活性成分的滿山紅提取物與不同基質所構成的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結果見表1。
試驗2為了觀察含有藥物活性成分的滿山紅提取物與不同基質在1∶3的配比時所制得的消咳喘滴丸在質量上的差異，按照1∶3的比例，將含有藥物活性成分的滿山紅提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到15個含有藥物活性成分的滿山紅提取物與不同基質所構成的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結果見表2。
試驗3為了觀察含有藥物活性成分的滿山紅提取物與不同基質在1∶9的配比時所制得的消咳喘滴丸在質量上的差異，按照1∶9的比例，將含有藥物活性成分的滿山紅提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到15個含有藥物活性成分的滿山紅提取物與不同基質所構成的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結果見表3。
第二組混合基質的試驗[配方]1.滿山紅提取物取中藥滿山紅若干，按照前面[中藥材的制備]一節給出的提取工藝過程分別進行制備，即可得到含有滿山紅藥物活性成分的稠膏或干粉，統稱作滿山紅提取物。
2.基質2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4羧甲基淀粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在堿性條件下與氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的鈉鹽，2.5倍他環糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環狀糊精葡萄糖基轉移酶作用于淀粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結合的環狀低聚糖；3.配比(以g或kg為單位，按重量份計)3.1復合基質的比例——硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10，3.2滿山紅提取物∶混合基質重量和＝1∶1～1∶9。
4.按照[制備方法]給出的過程進行制備，即可得到不同規格的消咳喘滴丸。
試驗4為了觀察含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質在1∶1的配比時所制得的消咳喘滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將含有藥物活性成分的滿山紅提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表4。
試驗5為了觀察含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質在1∶3的配比時所制得的消咳喘滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將含有藥物活性成分的滿山紅提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表5。
試驗6為了觀察含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質在1∶9的配比時所制得的消咳喘滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將含有藥物活性成分的滿山紅提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表6。
試驗7為了觀察含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質在1∶1的配比時所制得的消咳喘滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將含有藥物活性成分的滿山紅提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表7。
試驗8為了觀察含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質在1∶3的配比時所制得的消咳喘滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將含有藥物活性成分的滿山紅提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表8。
試驗9為了觀察含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質在1∶9的配比時所制得的消咳喘滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將含有藥物活性成分的滿山紅提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表9。
試驗10為了觀察含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質在1∶1的配比時所制得的消咳喘滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將含有藥物活性成分的滿山紅提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表10。
試驗11為了觀察含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質在1∶3的配比時所制得的消咳喘滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將含有藥物活性成分的滿山紅提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表11。
試驗12為了觀察含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質在1∶9的配比時所制得的消咳喘滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將含有藥物活性成分的滿山紅提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個含有藥物活性成分的滿山紅提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表12。
表1 滿山紅提取物與單一基質的組合實驗(滿山紅提取物∶基質＝1∶1)

表2 滿山紅提取物與單一基質的組合實驗(滿山紅提取物∶基質＝1∶3)

表3 滿山紅提取物與不同基質的組合實驗(滿山紅提取物∶基質＝1∶9)

表4 滿山紅提取物與混合基質的組合實驗(滿山紅提取物∶混合基質＝1∶1)

表5 滿山紅提取物與混合基質的組合實驗(滿山紅提取物∶混合基質＝1∶3)

表6 滿山紅提取物與混合基質的組合實驗(滿山紅提取物∶混合基質＝1∶9)

表7 滿山紅提取物與混合基質的組合實驗(滿山紅提取物∶混合基質＝1∶1)

表8 滿山紅提取物與混合基質的組合實驗(滿山紅提取物∶混合基質＝1∶3)

表9 滿山紅提取物與混合基質的組合實驗(滿山紅提取物∶混合基質＝1∶9)

表10 滿山紅提取物與混合基質的組合實驗(滿山紅提取物∶混合基質＝1∶1)

表11 滿山紅提取物與混合基質的組合實驗(滿山紅提取物∶混合基質＝1∶3)

表12 滿山紅提取物與混合基質的組合實驗(滿山紅提取物∶混合基質＝1∶9)

1.由表中的結果可以看到當含有藥物活性成分的滿山紅提取物與基質的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當含有藥物活性成分的滿山紅提取物與基質的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍均開始進入較佳的狀態。
3.當含有藥物活性成分的滿山紅提取物與基質的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標雖有提高，但已不明顯。
4.復合基質的總體效果優于單一基質。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
部分參考資料如下桑樹榮，李文蘭，王偉明，丁振鐸.滿山紅中三萜類成分的研究.中國林副特產1998年2月第1期P.13.
權利要求
1.一種以單味純中藥制成的用于治療慢性支氣管炎及感冒咳嗽等疾病的藥物組合物消咳喘滴丸，以滿山紅為原料，經常規的提取方法得到稠膏或干粉后，再與作為基質的可藥用載體一起制成，其中1.1原料經常規工藝提取而得并含有滿山紅活性藥物成分的提取物；1.2基質聚乙二醇2000～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體其中的一種或兩種以上的混合物；1.3以g或kg為單位，按重量份計，滿山紅提取物∶基質＝1∶1～1∶9。
2.如權利要求1所述的消咳喘滴丸，其特征在于所述基質是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉鈉或聚乙二醇和倍他環糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如權利要求1或2所述的任何一種消咳喘滴丸，其特征在于所述滿山紅提取物與基質的混合比例為1∶1～1∶4。
全文摘要
本發明公開了一種具有止咳，社痰，平喘作用，用于治療慢性支氣管炎及感冒咳嗽等疾病的藥物組合物消咳喘滴丸。本發明的目的，在于補充現有用于治療慢性支氣管炎及感冒咳嗽等疾病的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且生產無污染，生產成本更低，且便于服用和攜帶的消咳喘滴丸。本發明所涉及的消咳喘滴丸以純中藥滿山紅為原料，經常規提取工藝得到滿山紅提取物后，再經特定的工藝制備而成。
文檔編號A61P11/14GK1634435SQ20041008841
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月2日 優先權日2004年11月2日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司