專利名稱：新的噻唑烷二酮及含有這些化合物的藥劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及噻唑烷二酮，它們的制備方法及含有這些化合物的藥劑。
本發明涉及通式I的噻唑烷二酮，以及它們的互變異構體、對映體、非對映體和生理上可接受的鹽。 式中A 表示含有5個或6個碳原子的碳環，或者雜原子數最多為4的雜環，這些雜原子可以相同或者不同，代表氧、氮或硫，如果需要，雜環的一個或幾個氮原子上可帶有氧原子，B 表示—CH＝CH—、—N＝CH—、—CH＝N—、O或S，W 表示CH2、O、CH(OH)、CO或—CH＝CH—，X 表示S、O或NR2，其中的R2基團是氫或C1～C6烷基，Y 是CH或N，R 表示萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基，如果需要R基團可被C1～C3烷基、CF3、C1～C3烷氧基、F、Cl或Br一取代或二取代，R1表示氫或C1～C6烷基，和n 等于1～3。
具備抗糖尿病作用的類似化合物已在現有文獻中提及。專利申請US4,617,312中描述了具有降血糖作用的噻唑烷二酮，其中在噻唑烷二酮的鄰位必須有烷氧基。在Chem.Pharm.Bull.，30，3563，1982中記載了5-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮的合成和它們的抗糖尿病作用。美國專利4,340,605，4,725,610和EP-A-389,699中包括了烷基部分為雜環取代的具有降低血糖作用的4-烷氧基芐基噻唑烷二酮。歐洲專利申請EP-A-332,332也提到了有抗糖尿病作用的芐基噻唑烷二酮，該類化合物可在鄰位被各種基團取代。美國專利4,703,052描述了連有二環的抗糖尿病衍生物，但是帶有噻唑烷基團的該二環的芳環不帶有任何其它的取代基。歐洲專利申請EP-A-283,035和EP-A-299,620中包括了具有抗糖尿病作用的連有苯并噁唑和連有苯并呋喃的噻唑烷二酮。
已經令人驚奇地發現，在同一個環體系內被一個噻唑烷二酮基團和被另一個取代基取代，且另有一個五元或六元芳族環與其稠合的芳環具有有價值的藥理學性能。
本發明的化合物特別適用于生產口服治療糖尿病，尤其是治療II型或IIb型糖尿病的抗糖尿病藥。根據現有知識，做為老年性糖尿病主要原因之一，胰島素和葡萄糖的使用過程中的損傷在其中起了重要的作用。這種使用過程中的損傷造成了血胰島素過多，后者被視作大血管病變綜合癥形成的危險因素。對于肥胖II型糖尿病的調查表明，本發明的物質可用來降低葡萄糖及胰島素水平。由于其特殊的作用機制，這類物質還具有下述優點它們不造成低血糖，而且可以降低II型糖尿病患者動脈硬化的危險性，因為這些物質還能降低胰島素水平。故而它們還適合用于動脈硬化疾病的預防。此外它們還有提高血壓和降低甘油三酯和膽固醇水平的積極作用。
環體系A的優選基團是帶有5個或6個碳原子的碳環，或者是帶有1個或2個雜原子的五元或六元雜環，其中的雜原子是氧、氮或硫，它們可以相同，也可以不同。
優選的B基團是—CH＝CH—、—N＝CH—或—CH＝N—。
優選的W是CH2、O、CH(OH)或CO。
優選的X是S、O或NH。
優選的Y是N。
優選的R基團是萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基，如果需要，R基團也可以用甲基、CF3、甲氧基、氟、氯或溴一取代或二取代。
特別優選的A基團是帶有6個碳原子的芳族碳環，或者是帶有一個雜原子的五元或六元芳族雜環，其中的雜原子可以是氧、氮或硫。特別優選的A是苯環或吡啶環。
特別優選的B基團是—CH＝CH—、—N＝CH—和—CH＝N—。
O、CH(OH)和CO被認為是特別優選的W。
特別優選的X是S或O。
特別優選的R基團是吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基，如果需要R基團可被甲基、甲氧基、氟或氯一取代或二取代。此時苯基、甲苯基、甲氧基苯基、氟苯基或氯苯基是特別優選的。
特別優選的R1是氫、甲基或乙基。
n特別優選為2。
為了制成藥劑，可將通式I化合物按已知方法與合適的制藥載體物質、芳香劑、調味劑和顏料用已知方法混合，并被制成片劑或包衣的片劑，或者將其與其它的附加物質懸浮或溶解在水或如橄欖油的油中。
通式I的物質可以以液體或固體形式口服給藥或非腸道給藥。優選用水作為注射介質，該介質中含有通常用于注射液中的穩定劑、增溶劑和/或緩沖劑。這些添加劑的例子有酒石酸鹽或硼酸鹽緩沖液、乙醇、二甲亞砜、配位劑(如乙二胺四乙酸)、用以調節粘度的分子聚合物(例如液體聚環氧乙烷)或山梨醇酐的聚乙烯衍生物。
固體載體的例子有淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、滑石、高分散硅酸、大分子脂肪酸(如硬脂酸)、明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動植物脂肪或固體高分子聚合物(如聚乙二醇)。如果需要，合適的口服配方可含有調味劑和甜味劑。
給藥劑量依受體的年齡、健康狀況和體重、疾病的程度、治療的類型(這些治療可能同時進行)、治療的頻率和所需作用的類型而定。活性化合物的日劑量通常為0.1～50mg/kg體重。為了取得所需的效果，以每天一次或幾次的形式按0.5～40mg/kg/天，優選1.0～20mg/kg/天的劑量使用是有效的。
本發明的通式I化合物按照文獻中已知的方法制備(J.Med.Chem.35，1835，1992J.Med.Chem.35，2617，1992，Chem.Pharm.Bull.30，3580，1982，Chem.Pharm.Bull30，3563，1982)，其中a)使通式II化合物與噻唑烷二酮反應 (式中A、B、W、X、Y、R、R1和n的含義同上)生成通式III化合物 (式中A、B、W、X、Y、R、R1和n的含義與上相同)，隨后通過還原雙鍵制得通式I的化合物，或b)使通式IV化合物與NaNO2在丙烯酸酯和HCl或HBr存在下反應 (式中A、B、W、X、Y、R、R1和n的含義與上相同)生成通式V化合物 (式中A、B、W、X、Y、R、R1和n的含義與上相同)，Hal代表氯或溴，R3表示C1～C6烷基；隨后使通式V化合物與硫脲成環制得通式VI化合物 (式中A、B、W、X、Y、R、R1和n的含義與上相同)，通過用酸處理將其轉化為通式I化合物。
通式II化合物與噻唑烷二酮的反應可在極性和非極性溶劑中進行。如果需要，可在-40℃至所選溶劑的沸點之間的溫度下向溶劑中加入如乙酸鈉或三乙胺的輔助堿。隨后的通式III化合物的還原優選與氫在金屬催化劑如Pt或Pd存在下進行，或于-20℃至溶劑沸點之間的溫度下在惰性溶劑中通過均相催化進行。如果需要，也可以通過增加壓力來促進催化加氫。
通式IV化合物向通式V化合物的轉換優選在如鹽酸和氫溴酸的酸的存在下，于含有NaNO2的含水溶劑中進行，其中做為中間體形成的重氮鹽與丙烯酸酯衍生物反應，如果需要，可再加入Cu(I)鹽。
可在質子溶劑中，于-20℃至該溶劑的沸點之間的溫度下用脲便利地將這些鹵代羧酸酯轉化為通式VI的化合物，如果需要可再加入如乙酸鈉或NEt3的輔助性堿。可使用如鹽酸的酸或如氫氧化鈉的堿將上述化合物水解制得通式I化合物，水解優選在需要時可加熱的質子溶劑中進行。
可使用外消旋物拆分(與旋光活性的酸或堿形成的鹽)或在合成中使用旋光活性的起始物料來制備式I化合物的純的對映體。
除了實施例中提到的化合物和權利要求書中提到的所有取代基組合(所對應的)化合物之外，下述式I化合物也在本發明范圍之內，這些化合物可以以外消旋混合物形式或者以如純R和S對映體的旋光活性形式存在1. 5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-1-萘甲基]-2，4-噻唑烷二酮2. 5-[7-[2-(5-甲基-2-萘基-4-噁唑基)乙氧基]-4-吲哚基甲基]-2，4-噻唑烷二酮3. 5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-4-苯并呋喃基甲基]-2，4-噻唑烷二酮4. 5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-4-苯并噻吩基甲基]-2，4-噻唑烷二酮5. 5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-7-吲哚基甲基]-2，4-噻唑烷二酮6. 5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-7-苯并呋喃基甲基]-2，4-噻唑烷二酮7. 5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-7-苯并噻吩基甲基]-2，4-噻唑烷二酮8. 5-[8-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-喹啉基甲基]-2，4-噻唑烷二酮9. 5-[8-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-異喹啉基甲基]-2，4-噻唑烷二酮10. 5-[5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-8-異喹啉基甲基]-2，4-噻唑烷二酮11. 5-[5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-8-喹啉基甲基]-2，4-噻唑烷二酮12. 5-[1-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-4-異喹啉基甲基]-2，4-噻唑烷二酮13. 5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-1-異喹啉基甲基]-2，4-噻唑烷二酮14. 5-[4-[2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-噁唑基)乙氧基]-1-萘甲基]-2，4-噻唑烷二酮15. 5-[4-[2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基)乙氧基]-1-萘甲基]-2，4-噻唑烷二酮16. 5-[4-[2-(5-甲基-2-(4-吡啶基)-4-噁唑基)乙氧基]-1-萘甲基]-2，4-噻唑烷二酮17. 5-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)甲氧基]-1-萘甲基]-2，4-噻唑烷二酮18. 5-[4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)丙酰基]-1-萘甲基]-2，4-噻唑烷二酮19. 5-[4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-羥基丙基]-1-萘甲基]-2，4-噻唑烷二酮20. 5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酰基]-1-萘甲基]-2，4-噻唑烷二酮21. 5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噻唑基)乙氧基]-1-萘甲基]-2，4-噻唑烷二酮22. 5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-咪唑基)乙氧基]-1-萘甲基]-2，4-噻唑烷二酮實施例15-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-1-萘甲基]-2，4-噻唑烷二酮a) 將8.6g(0.05mol)4-羥基萘-1-醛，13.07g(0.05mol)5-甲基-2-苯基-4-(2-溴乙基)噁唑和3.4g(0.05mol)NaOEt在100ml乙醇中回流加熱16小時。隨后進行蒸發濃縮，殘余物溶于CH2Cl2中，干燥并濃縮。用異丙醇結晶得到5.2g 4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]萘-1-醛，熔點130～133℃。b) 將5.07g(0.014mol)前述化合物，3.87g(0.042mol)噻唑烷二酮和0.28ml哌啶于150ml乙醇中回流8小時。冷卻后吸濾分出沉淀，乙醚洗滌，再與50ml乙酸乙酯快速加熱至50℃。加入100ml乙醚后再次吸濾，并用乙醚洗滌殘余物，得到3.28g 5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]萘基]亞甲基]-2，4-噻唑烷二酮，熔點248～250℃。c) 將456mg前述化合物于50℃，6bar及200mg Pd/C(10％)存在下在40ml THF中催化加氫36小時。分出催化劑并蒸去溶劑后用乙醇結晶，得到265mg標題化合物，熔點188～191℃。
實施例2a) 用5-甲基-2-(4-吡啶基-4-(2-溴乙基))噁唑為起始物料，仿照實施例1制得標題化合物5-[4-[2-(5-甲基-2-(4-吡啶基)-4-噁唑基]乙氧基]-1-萘甲基]-2，4-噻唑烷二酮，熔點238℃(分解溫度)。b) 用5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-(2-溴乙基)噁唑為起始物料，仿照實施例1制得標題化合物5-[4-[2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]乙氧基]-1-萘甲基]-2，4-噻唑烷二酮，熔點159～162℃。
實施例35-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-8-苯并噻吩甲基]-2，4-噻唑烷二酮a) 將5.15g(0.034mol)4-羥基苯并噻吩溶于130ml甲乙酮中，并與9.4g(0.068mol)K2CO3和20g(0.068mol)5-甲基-2-苯基-4-(2-溴乙基)噁唑混合。將反應物回流沸騰72小時，蒸發、溶于乙酸乙酯中并用2N NaOH振搖萃取三次。冷卻和蒸去有機相之后用乙酸乙酯/異己烷結晶，得到8.8g 4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯并噻吩，熔點130～132℃。b) 在冷卻條件下，用1.3ml(3mmol)100％HNO3在30ml冰醋酸中硝化10g(30mmol)前述化合物。1小時后于25℃加入水、乙酸乙酯萃取、蒸發，殘余物用硅膠色譜提純(流動相庚烷/甲乙酮4∶1)，得到4.1g 4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-8-硝基苯并噻吩，熔點148～149℃。c) 用0.6g Pd/C(10％)在150ml THF中給3.1g(8.06mmol)前述化合物加氫。除去催化劑并蒸去溶劑后得到2.8g 4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-8-氨基苯并噻吩，該化合物不需進一步提純即可用于下一步合成。d) 將2.85g(8.2mmol)前述化合物懸浮于80ml丙酮和3ml 48％HBr中。在0℃，向該懸浮液中滴加4ml水中的0.55gNaNO2。15分鐘后滴加10.3ml丙烯酸甲酯，然后再在10℃加入20mg CuBr。將反應物加熱至30℃并于此溫度下再保持1小時。隨后進行蒸發，乙酸乙酯溶解，水洗滌，冷卻并再次蒸發。殘余物用硅膠色譜提純(流動相庚烷/甲乙酮4∶1)，得到1.2g 3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯并噻吩-8-基]-2-溴丙酸甲酯，熔點99～100℃。e) 將25ml乙醇中的1g(2mmol)前述化合物與0.23g硫脲和0.16g乙酸鈉回流沸騰6小時。隨后進行蒸發并向殘余物中加入水/乙醚/異己烷，再進行吸濾。隨后將固體殘余物與20ml 2N HCl和30ml乙二醇單乙醚回流沸騰5小時。蒸發后加入碳酸氫鹽溶液，吸濾出沉淀并用乙酸乙酯研制，得到0.6g標題化合物，熔點200～202℃。
實施例4藥理實驗下述研究是用ob/ob小鼠進行的。該ob/ob小鼠是具有如下特征的模型飲食亢進、高血糖、血胰島素過高和外周血胰島素抗性。該模型因此特別適用于試驗對外周血胰島素抗性有效的物質。根據現代科學的觀點，外周血胰島素抗性涉及II型糖尿病的成因。
用上述模型試驗實施例1、2a、2b和3的化合物。為此每天給ob/ob小鼠按100mg/kg口服相應的物質共5天，對照組只服用增溶劑甲基纖維素。在第5天殺死小鼠，測定收集的血液中的血糖濃度和胰島素濃度。血糖濃度用動力學己糖基酶法(Schmidit，F.H.，Klin.Wschr.39，1244，1961)，使用EPOS-analyser5060＂Eppendorf Gerateban＂測定。胰島素濃度用PharmaciaDiagnostics AB Uppsala，SWeden的放射性免疫測定法(Pharmacia InsulinRIA 100)測定。
結果列于所附表中。血糖EndK和胰島素EndK代表5天后對照組的值，血糖和胰島素欄代表服用所述物質后得到的值。由此可以清楚地看到實施例1、2a、2b和3的化合物降血糖和降胰島素的效果。
**＝p＜0.0權利要求
1.式I化合物及其互變異構體、對映體、非對映體和其生理可接受的鹽 式中A 表示含有5個或6個碳原子的碳環，或者雜原子數最多為4的雜環，這些雜原子可以相同或者不同，代表氧、氮或硫，如果需要，雜環的一個或幾個氮原子上可帶有氧原子，B 表示—CH＝CH—、—N＝CH—、—CH＝N—、O或S，W 表示CH2、O、CH(OH)、CO或—CH＝CH—，X 表示S、O或NR2，其中的R2基團是氫或C1～C6烷基，Y 是CH或N，R 表示萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基，如果需要R基團可被C1～C3烷基、CF3、C1～C3烷氧基、F、Cl或Br一取代或二取代，R1表示氫或C1～C6烷基，和n 等于1～3。
2.式I化合物及其互變異構體、對映體、非對映體以及生理可接受的鹽的制備方法 式中A 表示含有5個或6個碳原子的碳環，或者雜原子數最多為4的雜環，這些雜原子可以相同或者不同，代表氧、氮或硫，如果需要，雜環的一個或幾個氮原子上可帶有氧原子，B 表示—CH＝CH—、—N＝CH—、—CH＝N—、O或S，W 表示CH2、O、CH(OH)、CO或—CH＝CH—，X 表示S、O或NR2，其中的R2基團是氫或C1～C6烷基，Y 是CH或N，R 表示萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基，如果需要R基團可被C1～C3烷基、CF3、C1～C3烷氧基、F、Cl或Br一取代或二取代，R1表示氫或C1～C6烷基，和n 等于1～3。其中，用已知的方法a)使通式II化合物與噻唑烷二酮反應 (式中A、B、W、X、Y、R、R1和n的含義同上)生成通式III化合物 (式中A、B、W、X、Y、R、R1和n的含義與上相同)，隨后通過還原雙鍵制得通式I的化合物，或b)使通式IV化合物與NaNO2在丙烯酸酯和HCl或HBr存在下反應 (式中A、B、W、X、Y、R、R1和n的含義與上相同)生成通式V化合物 (式中A、B、W、X、Y、R、R1和n的含義與上相同)，Hal代表氯或溴，R3表示C1-C6烷基；隨后使通式V化合物與硫脲成環制得通式VI化合物 (式中A、B、W、X、Y、R、R1和n的含義與上相同)，通過用酸處理將其轉化為通式I化合物，如果需要，隨后將所得的化合物轉化成它們的互變異構體，生理可接受的鹽以及它們的旋光異構體。
3.含有至少一種通式I化合物及常規載體和輔助物質的藥劑。
4.使用權利要求1的化合物生產治療糖尿病的藥劑的用途。
全文摘要
式I化合物及其互變異構體、對映體和非對映體，生理上可接受的鹽，式中A表示含有5個或6個碳原子的碳環，或者雜原子數最多為4的雜環，這些雜原子可以相同或者不同，代表氧、氮或硫，如果需要，雜環的一個或幾個氮原子上可帶有氧原子，B表示-CH＝CH-、-N＝CH-、-CH＝N-、O或S，W表示CHX表示S、O或NRY是CH或N，R表示萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基，如果需要R基團可被CRn等于1～3。及它們的制備方法，還有含有這些化合物用以治療糖尿病的藥劑。)，C為催化劑中助催化劑重量百分數，為1.0-20.0％(重)。
文檔編號A61P3/10GK1124488SQ94192240
公開日1996年6月12日 申請日期1994年5月19日 優先權日1993年5月25日
發明者A·默滕斯, H·-P·沃爾夫, P·弗朗德 申請人:曼海姆泊靈格股份公司