專利名稱：紅豆素Ⅵ水溶性粉針劑及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種水溶性紅豆素Ⅵ化合物制劑及其制備方法和在治療腫瘤和癌癥方面的應用。
紅豆杉是一種珍稀植物，從紅豆杉植物中提取的紫杉烷類化合物，大部分具有抗腫瘤和癌癥的活性作用，目前運用及研究最多的是紫杉醇，它在乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、食管癌、頭頸部癌等癌種的治療方面顯示出較好的療效，現已廣泛用于臨床，為許多患者消除或減輕了痛苦，產生了巨大的社會效益和經濟效益。但是，由于紫杉醇的水不溶性，使其應用很不方便。同時，現有的紫杉醇助溶劑，如聚氧乙基代蓖麻油等的毒副作用比較嚴重，容易誘發過敏等癥狀，使現有的紫杉醇的抗癌副反應很大。
本發明的目的在于克服現有技術存在的上述缺點，研制和提供一種新的水溶性紫杉烷類化合物粉針制劑，使用前加入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液將藥物溶解，進行靜脈滴注。本發明化合物制劑除在某些方面具有和紫杉醇相同的抗癌效果外，其對人體白血病和人卵巢癌等具有比紫杉醇更強的治療活性。同時，本發明粉針劑的生產成本比紫杉醇更低。
本發明的技術解決方案是用紅豆素Ⅵ(化學名稱為7-epi-10-deacetylpaclitaxel，縮寫為EDP)作為藥物活性組分，加入一組親水試劑，制成水溶性紅豆素Ⅵ粉針劑。隨著研究的深入，現在發現紫杉烷類化合物中分子式為C45H49NO13的紅豆素Ⅵ在腫瘤和癌癥的治療方面具有比紫杉醇更強的作用，其對人早幼粒白血病的細胞株(HL-60)的半數抑制濃度IC50為0.40μg/ml，而紫杉醇的IC50為360.30μg/ml，前者的抑癌活性為后者的900倍；對人卵巢癌細胞株(COC1)的IC50為2.03μg/ml，而紫杉醇的IC50為3.68μg/ml，前者為后者的1.8倍。高效和低毒使紅豆素Ⅵ比紫杉醇更具有潛力。
本發明的特征是，紅豆素Ⅵ水溶性粉針劑的組成成分(以重量份數計)為紅豆素Ⅵ0.5～3.5份，磷脂20～80份，膽鹽其加入量按磷脂膽鹽=0.2～1.0比例確定。
優先推薦的磷脂為精制大豆磷脂或者雞蛋卵磷脂，膽鹽為脫氧膽酸鹽或者?；敲撗跄懰猁}。
本發明紅豆素Ⅵ水溶性粉針劑的制備方法是，將紅豆素Ⅵ、磷脂和膽鹽按上述比例同時溶解于有機溶劑中，有機溶劑的用量以保證被溶物充分溶解為準，溶解液在25～55℃恒溫水浴中真空蒸發除去有機溶劑，使藥物成為一薄膜，加入pH值為7.35～7.45的水溶性磷酸鹽緩沖液，用超聲波震蕩法處理溶解所說的薄膜，溶解液經直徑0.22μm的微孔超濾膜過濾，冷凍干燥制成固體粉末，即得水溶性紅豆素Ⅵ粉針劑。
優先推薦的有機溶劑為從乙醇、丙二醇、正丁醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷中選擇的一種，磷酸鹽為磷酸氫鹽或者磷酸二氫鹽。優先推薦的恒溫水浴的溫度為35～45℃。
同現有技術相比，本發明有如下優點和積極效果1．紅豆素Ⅵ在對人早幼粒白血病細胞株的IC50為0.40μg/ml，而紫杉醇的IC50為360.30μg/ml，前者的抑癌活性為后者的900倍；對人卵巢癌細胞株的IC50為2.03μg/ml，而紫杉醇的IC50為3.68μg/ml，前者為后者的1.8倍。
2．除第一項優點外，紅豆素Ⅵ對人肝癌細胞株(CA)、人鼻咽癌細胞株(CNE)也具有抗癌活性，是一潛在的廣譜抗腫瘤藥物。
3、本發明能顯著提高紅豆素Ⅵ的水溶性，方便臨床應用。紅豆素Ⅵ的水溶解度為0.0056mg/ml，而本發明紅豆素Ⅵ紛針劑的水溶解度可達37.5mg/ml。
4、本發明抗癌活性比紫杉醇強，而毒副反應比紫杉醇低。
5、本發明的生產成本比紫杉醇低得多。紅豆素Ⅵ是從紅豆杉中提取紫杉醇的副產物，過去基本上是作為發物棄去，本發明是廢物利用。
實施例1取5mg紅豆素Ⅵ、雞蛋卵磷脂200mg、脫氧膽酸鹽670mg，置于玻璃瓶中，加入丙酮36ml，攪拌至全部溶解，溶解液在25℃恒溫水浴中真空蒸發除去全部有機溶劑，使藥物成為一薄膜，加入磷酸氫鹽緩沖液，pH值為7.35，用超聲波震蕩法處理溶解所得到的薄膜，溶解液經直徑0.22μm的微孔超濾膜過濾，濾液置冷凍干燥器內凍干，裝瓶，封口，即得5mg白色水溶性紅豆素Ⅵ粉針劑。
實施例2與實施例1基本相同，只是其中的有機溶劑為丙二醇，磷脂為精制大豆磷脂，膽鹽為?；敲撗跄懰猁}，磷酸鹽為磷酸二氫鹽。
實施例3取35mg紅豆素Ⅵ、雞蛋卵磷脂800mg、脫氧膽酸鹽800mg，置于玻璃瓶中，加入乙醇40ml，攪拌至全部溶解，溶解液在35℃恒溫水浴中真空蒸發除去全部有機溶劑，使藥物成為一薄膜，加入磷酸氫鹽緩沖液，pH值為7.40。其余工序同實施例1。最后得35mg白色水溶性紅豆素Ⅵ粉針劑。
實施例4與實施例3基本相同，只是其中的有機溶劑為二氯甲烷，磷脂為精制大豆磷脂膽鹽為?；敲撗跄懰猁}，磷酸鹽為磷酸二氫鹽。
實施例5取15mg紅豆素Ⅵ、雞蛋卵磷脂600mg、脫氧膽酸鹽700mg，置于玻璃瓶中，加入三氯甲烷40ml，攪拌至全部溶解，溶解液在40℃恒溫水浴中真空蒸發除去全部有機溶劑，使藥物成為一薄膜，加入磷酸氫鹽緩沖液，pH值為7.45。其余工序同實施例1。最后得15mg白色水溶性紅豆素Ⅵ粉針劑。
實施例6與實施例5基本相同，只是其中的有機溶劑為正丁醇，磷脂為精制大豆磷脂，膽鹽為?；敲撗跄懰猁}，磷酸鹽為磷酸二氫鹽。
實施例7取25mg紅豆素Ⅵ、雞蛋卵磷脂400mg、脫氧膽酸鹽750mg，置于玻璃瓶中，加入丙酮35ml，攪拌至全部溶解，溶解液在45℃恒溫水浴中真空蒸發除去全部有機溶劑，使藥物成為一薄膜，加入磷酸氫鹽緩沖液，pH值為7.40。其余工序同實施例1。最后得25mg白色水溶性紅豆素Ⅵ粉針劑。
實施例8與實施例7基本相同，只是其中的有機溶劑為乙醇，磷脂為精制大豆磷脂，膽鹽為牛磺脫氧膽酸鹽，磷酸鹽為磷酸二氫鹽。
實施例9取30mg紅豆素Ⅵ、雞蛋卵磷脂700mg、脫氧膽酸鹽1200mg，置于玻璃瓶中，加入三氯甲烷40ml，攪拌至全部溶解，溶解液在50℃恒溫水浴中真空蒸發除去全部有機溶劑，使藥物成為一薄膜，加入磷酸氫鹽緩沖液，pH值為7.40。其余工序同實施例1。最后得30mg白色水溶性紅豆素Ⅵ粉針劑。
實施例10與實施例9基本相同，只是其中的有機溶劑為正丁醇，磷脂為精制大豆磷脂，膽鹽為?；敲撗跄懰猁}，磷酸鹽為磷酸二氫鹽。
權利要求
1.一種紅豆素Ⅵ水溶性粉針劑，其特征是，其組成(以重量份數計)為紅豆素Ⅵ0.5～3.5份，磷脂20～80份，膽鹽其加入量按磷脂膽鹽=0.2～1.0比例確定。
2.根據權利要求1的粉針劑，其特征是，所說的磷脂為精制大豆磷脂或者雞蛋卵磷脂；所說的膽鹽為脫氧膽酸鹽或者?；敲撗跄懰猁}。
3.一種紅豆素Ⅵ水溶性粉針劑的制備方法，其特征是，將紅豆素Ⅵ、磷脂和膽鹽按權利要求1所述的比例同時溶解于有機溶劑中，有機溶劑的用量以被溶物充分溶解為準，溶解液在25～55℃恒溫水浴中真空蒸發除去有機溶劑，使藥物成為一薄膜，加入pH值為7.35～7.45的水溶性磷酸鹽緩沖液，用超聲波震蕩法處理溶解所說的薄膜，冷凍干燥制成固體粉末，即得水溶性紅豆素Ⅵ粉針劑。
4.根據權利要求3的制備方法，其特征是，所說的有機溶劑為從乙醇、丙二醇、正丁醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷中選擇的一種；所說的磷酸鹽為磷酸氫鹽或者磷酸二氫鹽。
5.根據權利要求3或4的制備方法，其特征是，所說的恒溫水浴的溫度為35～45℃。
6.權利要求1或2的紅豆素Ⅵ水溶性粉針劑的用途，用于制備抗腫瘤和抗癌癥的藥物。
7.根據權利要求6的用途，所說的紅豆素Ⅵ水溶性粉針劑優先推薦用于制備抗白血病和卵巢癌的藥物。
全文摘要
一種紅豆素Ⅵ水溶性粉針劑,其組成(以重量份數計)為紅豆素Ⅵ0.5～3.5份,磷脂20～80份,膽鹽,其加入量按磷脂:脂鹽=0.2～1.0比例確定。同現有技術(紫杉醇)相比,本發明具有抗癌活性更強、毒副反應低、水溶性高、生產成本低等優點。本發明主要用于制備抗腫瘤和抗癌癥的藥物,特別用于制備抗白血病和卵巢癌的藥物。本發明還申請了一種制備方法。
文檔編號A61K31/337GK1298702SQ0012050
公開日2001年6月13日 申請日期2000年10月23日 優先權日2000年10月23日
發明者吳曉明 申請人:云南漢德生物技術有限公司