專利名稱：一種用于2型糖尿病及并發癥的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含一種磺脲類促胰島素分泌劑和一種中藥提取物的藥物組合物，本發明還涉及此藥物組合物的藥劑學應用，以及在治療糖尿病及防治糖尿病并發癥方面的應用。本發明屬于醫藥技術領域。
背景技術：
糖尿病是一種遺傳因素和環境因素長期共同作用所導致的慢性、全身性、代謝性疾病，以血漿葡萄糖水平增高為特征，主要是因體內胰島素分泌不足或作用障礙引起的糖、 脂肪、蛋白質代謝紊亂而影響正常生理活動的一種疾病。自1980年我國開展第一次糖尿病流行病學調查至今，糖尿病患病率已由當時的不足增加到10%左右，成為繼腫瘤、心血管病后的第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病。我國人群屬于糖尿病易感者，隨著老齡化程度加重、生活水平改善和不良生活方式所致的肥胖人群的增加，我國糖尿病防治形勢日趨嚴峻。我國糖尿病流行狀況的特點之一是以 2型糖尿病為主。2型糖尿病占93. 7 %，1型糖尿病占5. 6 %，其他類型糖尿病占0. 7 %。糖尿病若久治不愈，病情控制不好容易發生急、慢性并發癥，波及全身各個器官、 組織，危害極大。糖尿病急性并發癥有低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、糖尿病乳酸酸中毒。糖尿病慢性并發癥主要是大血管及微血管病變，其中心血管疾病、 腎病、糖尿病足、糖尿病眼病、多種感染微、循環障礙等是糖尿病的常見并發癥，嚴重威脅著糖尿病患者的生命安全。有關調查數據顯示在糖尿病患者中，并發心腦血管病的幾率是沈％，外周神經疾病的幾率是17.8%，眼部疾病是14.8%，腎臟病的幾率是10.6%。心腦血管病是2型糖尿病最主要的并發癥和合并癥，“2型糖尿病是冠心病的等危癥”已在國內外達成廣泛的共識。糖尿病心肌病(Diabetic Cardiomyopathy, DCM)是糖尿病患者的主要心臟并發癥之一，發病率高，危害性大。糖尿病心肌病是糖尿病引起心臟微血管病變和心肌代謝紊亂所致的心肌廣泛局灶性壞死，出現亞臨床的新功能異常，最終進展為心力衰竭、心律失常及心源性休克，重癥患者甚至猝死。糖尿病心肌病的發生機制有心肌細胞代謝紊亂、心肌細胞鈣運轉缺陷、心肌間質纖維化、冠狀動脈微血管病變和心臟自主神經病變等。糖尿病周圍神經病變(Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN)是糖尿病在神經系統發生的多種病變的總稱，臨床上最常累及的有股神經、坐骨神經、橈神經、尺神經、腓腸神經及股外側皮神經等。其發病機理近年普遍認為與多種因素有關，如代謝紊亂、血管障礙及神經營養因子減少等，尤以微血管病變及組織缺氧為主要發病機制。有研究表明，高血糖可致血黏度及凝血因子增高，紅細胞變形能力減低和血小板功能亢進，使血流失暢而影響微循環灌注。本病發病程度與血糖的控制密切相關。糖尿病眼病是當今人類致盲的主要原因，分為糖尿病視網膜病變(DR)和非視網膜眼部并發癥。DR是最常見的嚴重糖尿病眼病，常造成視力減退或失明。DR的病理改變與多元醇代謝通路激活、蛋白激酶C(H(C)活性的增加、終末糖化產物(AGE)增加、氨基己糖(己糖胺)途徑激活等有害糖代謝途徑激活，血管內皮細胞生長因子(VEGF)、胰島素樣生長因子21(IGF21)、血小板生長因子(PDGF)等新生血管生成的相關細胞因子異常以及高血糖記憶等相關。糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見而難治的微血管并發癥，也是糖尿病致死的重要原因之一。早期多出現腎血流動力學異常，造成糖尿病性蛋白尿，病情持續發展，最終導致腎小球硬化，腎功能不全。其基本病理特征為腎小球基底膜均勻肥厚伴有腎小球系膜細胞間質增加、腎小球囊和腎小球系膜細胞呈結節性肥厚及滲透性增加。DN發生與高血糖密切相關，血糖控制不佳可加速糖尿病腎病的發生發展，高血糖及糖基化終產物生成增多后引起系膜細胞增生，細胞外基質增多，系膜擴張，腎小球基底增厚等。糖尿病目前仍無根治藥物，臨床所用的治療2型糖尿病的口服降糖藥物根據作用機制的不同，可以分為促進胰島素分泌劑的藥物(磺脲類藥物、格列奈類藥物)、促進胰島素作用的藥物(雙胍類藥物、噻唑烷二酮類藥物)和減少葡萄糖腸道內吸收速度的藥物 (α-糖苷酶抑制劑)。在幾類口服降糖藥中，磺脲類藥物的降糖作用最強，目前被多個國家和國際組織制定的糖尿病指南推薦為控制2型糖尿病病友高血糖的主要用藥。目前在我國上市的磺脲類藥物主要為格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮和格列齊特。磺脲類藥物主要藥理作用是刺激胰島B細胞分泌胰島素，增加體內的胰島素水平。磺脲類藥物最常見的不良反應為低血糖反應，還可以導致體重增加，還有其他少見不良反應如惡心、嘔吐、 肝功能異常、白細胞減少、貧血、血小板減少、皮疹等。化學藥物的降糖效果明顯，但長期服用易出現不良反應，誘發多種并發癥，有時也會出現藥物失效的情況，磺胺類藥物多發生繼發性失效。近年來多項研究表明，中藥在控制血糖及防治糖尿病并發癥的出現及加重方面具有積極的作用。臨床采用化學藥物與中藥結合治療，一方面可以迅速起效，另一方面可減少化學藥物的用量，降低其的副作用，而且在防治糖尿病并發癥方面往往能夠取得更加良好的效果。肉桂為樟科植物肉桂Cinnamomum cassia I^resl的干燥樹皮，最早記載源于《神農本草經》，其性味辛、甘、大熱，歸腎、脾、心、肝經。在我國至少有2000年的藥用史，有補火助陽、引火歸源、散寒止痛等功效，多產于我國云南、廣西、廣東、福建等省。肉桂是我國衛生部公布的藥食兼用的植物材料，既在民間作為食用香料廣泛使用，又在中醫臨床上作為藥品使用。肉桂所含化學成分有肉桂油、多酚、有機酸、鞣質、多糖、肉桂苷、桂皮苷、留體、木質素等。國外一些科學家經過大量的實驗和研究發現肉桂提取物治療糖尿病的效果顯著， 在小鼠和人體身上均取得了成功，而且國外患者多用肉桂粉或者肉桂提取物作為輔助降糖藥物服用，取得很好的效果。多項試驗結果表明中藥肉桂在降血糖的同時還能降低血脂，提示肉桂對糖尿病及其并發癥的防治具有一定的作用，其藥理學機制主要有以下幾種形式 1.通過保護、刺激胰島B細胞而增加血清胰島素的含量；2.增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗；3.清除自由基，抗脂質過氧化；4.促進胰島素分泌，增加血清胰島素的含量。本發明將治療劑量的磺脲類促胰島素分泌劑和肉桂提取物按一定比例制備成藥物組合物，經過藥理學研究表明，該藥物組合物降糖效果明顯，對糖尿病并發癥如糖尿病心肌病、糖尿病周圍神經病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病等有明顯的防治作用。并且在研究過程中發現，這種藥物組合可有效減少化學藥物的用量，從而降低化學藥物本身的毒副作用，保證用藥的安全性。

發明內容
本發明的目的在于提供一種磺脲類促胰島素分泌劑和中藥提取物的藥物組合物。本發明的藥物組合物通過如下步驟實現以重量計，磺脲類促胰島素分泌劑 0. 1-80份，肉桂提取物20-99. 9份，分別過60 120目篩，混合均勻。其中促胰島素分泌劑包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列美脲。其中中藥提取物為肉桂提取物，其多酚含量不低于30%，原花青素含量不低于 15%。優選多酚含量不低于50%，原花青素不低于25%。本發明的一個目的在于提供上述藥物組合物在制備治療2型糖尿病和防治糖尿病并發癥方面的藥物中的用途。可將上述組合物與藥學上可接受的輔料混合制備成臨床上可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液體制劑、水丸、滴丸和緩釋制劑。上述糖尿病并發癥包括糖尿病心血管病、糖尿病周圍神經病變、糖尿病眼病、糖尿病腎病。
具體實施例方式藥理作用研究本發明藥用組合物的主要藥效學研究證實了其具有降糖作用，對糖尿病并發癥如糖尿病心肌病、糖尿病周圍神經病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病等有明顯的防治作用。本發明的實驗研究中肉桂提取物多酚含量為53. 67%,原花青素含量為37.。1.格列齊特和肉桂提取物的藥物組合物的降糖作用復制糖尿病大鼠模型健康SD大鼠隨機選取10只編號作為正常對照組(I)，其余為模型組。模型組給予高熱量飼料4周后，一次性腹腔注射小劑量35mg/kg鏈脲佐菌素 (STZ，用pH4. 0檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液配制成2%濃度溶液)，4他后形成2型糖尿病模型。正常對照組常規飼料喂養，僅注射檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液。將糖尿病大鼠編號后隨機分為6組，每組10只，分別編號為II、III、IV、V、VI、VII。 給予不同劑量的格列齊特、肉桂提取物以及組合物，給藥時間固定為每天上午9:00，連續4 周。禁食IOh后測定尾尖血糖。表1的實驗結果表明格列齊特和肉桂提取物的組合物具有明顯的降糖作用，比單獨使用更有效，并且通過和肉桂提取物聯合使用，可以降低格列齊特的用量。表1格列齊特和肉桂提取物的藥物組合物的降糖作用(i±S)
權利要求
1.一種用于治療糖尿病及糖尿病并發癥的藥物組合物，其特征在于其包含一種有效劑量的磺脲類促胰島素分泌劑和一種中藥提取物。
2.根據權利要求書1所述的磺脲類促胰島素分泌劑，其特征在于包括格列苯脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列美脲。
3.根據權利要求書1所述的中藥提取物，其特征在于選用肉桂提取物，其多酚含量不低于30 %，原花青素含量不低于15 %。優選多酚含量不低于50 %，原花青素含量不低于 25%。
4.根據權利要求書1所述的藥物組合物，其特征在于其包含0.1-80重量份促胰島素分泌劑，20-99. 9重量份中藥提取物。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于和任選一種或多種可藥用賦形劑， 可制備成臨床上可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液體制劑、水丸、滴丸和緩釋制劑。
6.根據權利要求1、5所述的藥物組合物及其制劑，其特征在于用于治療2型糖尿病及防治糖尿病并發癥，包括糖尿病心血管病、糖尿病病足、糖尿病眼病、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經病變。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種用于治療糖尿病及防治糖尿病并發癥的藥物組合物及其藥劑學應用。本發明的藥物組合物由磺脲類促胰島素分泌劑和一種中藥提取物組成，其中中藥提取物為肉桂提取物。本發明的藥物組合物治療2型糖尿病的效果良好，有效防治糖尿病并發癥，比單純使用化學藥物更安全可靠，并且可降低磺脲類促胰島素分泌劑的使用量。
文檔編號A61P13/12GK102274285SQ20111020273
公開日2011年12月14日 申請日期2011年7月20日 優先權日2011年7月20日
發明者李化淋, 李霄, 王偉平, 趙偉 申請人:天津市聚星康華醫藥科技有限公司