專利名稱：提高基本不溶于水的化合物溶解度的方法
技術領域：
本發明涉及提高基本不溶于水的化合物的水溶解度的方法，該方法包括將所述化合物與某些水溶性聚合物混合。
背景技術：
許多疏水性藥物由于它們的低水溶性而具有有限的溶解度和溶解速率。正是這樣的溶解速率限制了許多低水溶性藥物的生物利用度，而溶解速率受控于溶解的表面積。所以，已采用降低粒度來改善藥物的生物利用度，例如灰黃霉素(Atkinson等人，抗生素化療12,232,1962)、磺胺異噁唑(Fincher等人，藥物科學雜志，4,704,1965)。然而，除非對微粉化藥物的配制(Yamamato等人，藥物科學雜志，65,1484,1976)進行小心地控制，否則將會由于聚集(Lin等人，藥物科學雜志，57,2143,1968)、附聚(Finholt等人，Med.Norsk.Farm.Selskap.,28,17,1966)或空氣吸收作用導致使有效表面積減小的低粉末濕潤性，而生物利用度也因此無法得到改善。
出于上述原因，涉及溶劑沉積法、冷凍干燥、溶劑化物形成法、使用了表面活性劑的膠團形成法和固體分散法的技術都被用來改善藥物生物利用度(Jun等人，J.Kor.Pharm.Sci.20,1120,1990)。固體分散法的概念是由Sekiguchi和Obi(化學藥物通報，9,866,1961)提出。他們在研究中發現，低水溶性藥物-磺胺噻唑與生理惰性水溶性載體-脲的低共熔混合物經口服給藥后比單獨給予磺胺噻唑或具有更高的吸收性和排泄性。其它在固體分散法中使用的水溶性溶劑包括聚乙二醇(“PEG”)(Simonelli等人，藥物科學雜志，65,3,355,1976和Chin.Arch.Pharm.Res.2(1),49,1979)、聚乙烯吡咯烷酮(藥物工業中的Kollidon聚乙烯吡咯烷酮，Volker Buhler,BASF,Ludwigshafen,88,1993)和環糊精(ElBarma等人，Pharmazie 30,788,1993)。上述材料通常具有相對較低的分子量，例如低于約80,000克/克分子，并且在酸性環境中例如pH低于約5時達不到足夠的有效性。
因此，迫切需要能夠在特別是酸性環境中提高基本不溶于水的化合物水溶性的方法。需要溶解度提高了的改進的組合物，該組合物能夠以固體和液體的形式給藥。
發明概述本發明提供了提高基本不溶于水的化合物的水溶性的改良方法。該方法包括使基本不溶于水的化合物與有效量重的均分子量為約50,000-約7,000,000g/克分子的水溶性聚合物以能夠提高酸性環境(例如pH低于約5)中化合物的水溶性的有效量進行混合。
鑒于本發明的優越性，基本不溶于水的化合物的水溶性在這里可至少提高約10％-約500％或更多。所以，當采用本發明的方法來增加基本不溶于水的藥物如布洛芬和甲苯磺丁脲的水溶性時，雖然減少了治療患者所需的布洛芬或甲苯磺丁脲的量，但所提供的治療病癥的有效量并沒有降低。止外，通過選擇適宜的水溶性聚合物或混合聚合物的分子量范圍，可將化合物在溶液中的釋放特性調至所需的速率。
本發明還提供了含有與水溶性聚合物相混合的基本不溶于水的化合物的組合物。發明詳述對適用于本發明的特定的基本不溶于水的化合物并沒有嚴格的限定。一般地，這類化合物將具有低于1,000重量份/百萬份(“ppmw”)、優選低于約600ppmw的水溶解度。在這里，術語“水溶解度”表示化合物或聚合物在25℃和1個大氣壓下溶解在蒸餾水(pH=7.0)中的量，除非另有說明。典型的水不溶性化合物包括例如，藥物，即對哺乳動物具有醫藥、治療或診斷作用的化合物；以及其它化合物，例如，抗微生物劑、殺生物劑、油墨、著色劑、防腐劑、添加劑等。
可用于本發明方法和組合物的特定藥物種類包括；例如，致流產藥、安眠藥、鎮靜劑、安定藥、抗炎劑、抗組胺藥、鎮咳劑、抗驚厥劑、肌肉松弛劑、抗腫瘤藥(例如那些治療惡性腫瘤形成的藥物)、局部麻醉劑、抗帕金森氏疾病的藥劑、局部或皮膚用試劑、利尿劑(例如含有鉀如碘化鉀的制劑)、治療精神疾病的藥物(例如那些治療狂噪抑郁癥的含鋰的藥物)、抗痙攣藥、抗潰瘍藥、含有多種治療病原體型感染物質的制劑(包括抗真菌藥如甲硝唑)、抗寄生蟲劑和其它抗微生物藥、抗生素、抗菌劑、防腐劑、抗瘧藥、含激素的心血管藥物制劑(例如產雄性征的雌激素和促孕激素)、稀有類固醇(例如雌二醇)、擬交感神經藥、降血糖劑、營養劑、含有多種活性類型酶的制劑(例如糜蛋白酶)、止痛藥(例如阿斯匹林)以及具有其它類型作用的藥劑(包括殺線蟲劑)和其它獸醫用藥物、避孕藥(例如殺精子劑)、殺病毒劑、維生素、血管舒張劑、抗酸劑、kerolytic agent、抗腹瀉藥、抗脫發劑、青光眼藥、干眼組合物、損傷愈合劑等。
基本不溶于水并適用于本發明的藥物例包括布洛芬、酮洛芬、氯噻酮、磺胺二甲嘧啶、罌粟堿、磺胺對甲氧嘧啶、氫氯噻嗪、芐氟噻嗪、醋磺己尿、地西泮、格列吡嗪、硝苯地平、灰黃霉素、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、氯磺丙脲、酚芐明、磺胺噻唑、硝西泮、呋塞米、苯妥英、氫氟甲噻嗪(hydroflumethazide)、甲磺丁脲、thiakylperazine maleate、dizoxin、利血平、乙酰唑胺、醋甲唑胺、芐氟噻嗪、氯磺丙脲、氯地孕酮乙酸酯、對乙酰氨基酚、水楊酸、甲氨蝶呤、醋磺胺甲噁唑、紅霉素、孕激素、雌激素、促孕激素(progestational)、皮質類甾醇等。
適用于本發明方法的優選藥物選自布洛芬、甲磺丁脲、磺胺噻唑和氫氟噻嗪以及它們的混合物。
適用于本發明的水溶性聚合物具有至少約1.0重量％，優選至少約2.0重量％的水溶解度(如上所定義)。
通常，水溶性聚合物的分子量約50,000-7,000,000，優選約80,000-4,000,000，更優選約100,000-750,000克/克分子。本文的術語“分子量”是指重均分子量。測定重均分子量的方法是本領域專業人員所熟知的，包括被稱為例如小角光散射法的方法。
水溶性聚合物的平均粒度在本發明中并無嚴格規定，但一般為約0.01微米-1000微米，并且優選約50微米-150微米。
優選水溶性聚合物具有氧化烯官能團。更優選所述氧化烯選自氧化乙烯、氧化丙烯和它們的混合物。最優選的聚合物包括聚氧化烯(polyalkylene oxide)和烷氧基化的多糖。
本發明可使用通常每單體分子聚合物中含有約2-約4個碳原子的聚氧化烯聚合物。優選氧化乙烯和氧化丙烯單體。本發明更優選使用聚氧化乙烯聚合物。聚氧化乙烯聚合物包括例如，氧化乙烯均聚物和氧化乙烯與一個或多個可聚合氧化烯烴共聚單體的共聚物。本發明中具體的共聚單體是不重要的，并且可以含有例如烷基、環烷基、芳香基、烯烴和支鏈烷基的烴類取代基。然而，共聚單體例如1,2-氧化丙烯的量一定不能過多，以免使聚氧化乙烯不溶于水。常規的氧化烯烴包括1,2-氧化丙烯、2,3-氧化丁烯、1,2-氧化丁烯、氧化苯乙烯、2,3-環氧己烷、l,2-環氧辛烷、丁二烯單氧化物(monomside)、一氧化環己烷、3-氯-1,2-環氧丙烷等。
適用于本發明方法的聚氧化烯例如聚氧化乙烯可自Union CarbideCorporation,Danbury,CT購得。關于適用于本發明的聚氧化烯聚合物的詳細內容是本領域專業人員已知的。
烷氧基化的多糖(還稱為多糖醚)也適用于本發明所述的方法。
適宜本發明的多糖原料包括天然的、生物合成的和衍生的碳水化合物聚合物或它們的混合物。這些原料包括由單糖單元通過配糖鍵連接的高分子量聚合物。上述原料可包括，例如，全淀粉和纖維素類；果膠、脫乙酰殼多糖、殼多糖；海藻產品，例如瓊脂和角叉膠；藻酸鹽；天然樹膠，例如瓜耳膠、阿拉伯膠和黃耆膠；生物膠，例如黃原膠等。優選的原料包括常用于制備纖維素醚的纖維素，例如化學棉、棉絨、木漿、堿纖維素等。上述原料是可購買到的。
適用于本發明的多糖分子量一般為約50,000-2,000,000克/克分子，并且優選約80,000-250,000克/克分子。
用于制備多糖的具體衍生試劑(例如鹵代烷或氧化烯)在本發明中并不重要。適用于本發明的氧化烯包括約2-24、優選約2-5個碳原子/分子。具體例包括氧化乙烯、氧化丙烯和氧化丁烯。通常，醚取代基是在纖維素上通過多糖與氧化烯優選氧化乙烯間的反應而衍生出來。醚取代基的含量一般是約1.5-6并優選約2-4摩爾醚取代基/摩爾多糖醚。合適的鹵代烷包括例如氯乙烷或氯甲烷。
多糖醚可被一個或多個所需取代基取代，例如陽離子、陰離子和/疏水性取代基。疏水性取代基為該領域中熟知的并且一般包含具有8-24個碳原子/分子的烷基、亞烷基、芳基亞烷基或芳烷基。疏水修飾型纖維素醚在例如美國專利4,228,277、5,120,328和5,504,123和歐洲專利公開0 384 167 B1中公開。陽離子疏水修飾型纖維素醚在例如美國專利4,663,159中記載。這些取代基在各多糖醚上的取代度通常為約0.001-0.1并優選約0.004-約0.05摩爾取代基/摩爾多糖醚。在多糖醚上可以帶有不止一個的特定取代基。
多糖醚的粘度一般介于約1-8000厘泊，優選約100-3000厘泊。除非另有說明，本文中的術語“粘度”是指1.0(重量)％的聚合物水溶液在25℃下用Brookfield粘度計測得的粘度。這種粘度測定技術是該領域中已知的并在ASTM D2364-89中有所描述。多糖醚的平均粒度并無嚴格規定，但優選介于約0.01-1000微米并更優選介于約50-400微米。
本發明所制得的優選多糖醚是纖維素醚，該纖維素醚包括；例如，羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基羧甲基纖維素和它們的衍生物。
能夠使基本不溶于水的化合物的水溶性有效增加的水溶性聚合物用量一般介于約1-500，優選約20-300，更優選50-250克聚合物/克化合物的范圍內。這種濃度通常相應地為聚合物濃度的約0.1(重量)％至約該聚合物在含水液體中的極限溶解度，例如25(重量)％或更低。具體而言，聚合物濃度范圍為約0.1-5(重量)％，優選0.1-2(重量)％，以含水溶液總重量計。
可將水溶性聚合物與化合物以干燥狀態、濕潤狀態進行物理混合，或者當使用熱塑性聚合物時，在與化合物混合之前或過程中將聚合物熔融并將聚合物與化合物熔融混合。更具體而言，適用于該目的的摻入技術和設備是該領域中專業人員熟知的。
可通過將基本不溶于水的化合物直接加入到含有水溶性載體的含水組合物中或通過在熔融狀態下將載體和基本不溶于水的化合物共混來提高溶解度。不同于文獻美國專利4,687,662(1987,8,18授權)、4,689,218(1987,8,25授權)、4,834,966(1989,5,30授權)、4,861,797(1989,8,29授權)和WO96/19973(
公開日期1996,7,4)中描述的摻入泡騰劑以改善活性物質(例如布洛芬)溶解度，或歐洲專利申請0 228 164 A2(
公開日期1987,8,7)描述的使用表面活性劑的其它技術，在本發明中無需加入任何上述試劑。也不需要使用美國專利5,225,204(1993,7,6授權)中公開的有機溶劑來增加基本不溶于水的化合物的溶解性。
除了用來提高水溶解度的水溶性聚合物，本發明還可采用該領域專業人員已知的其它聚合物。這些聚合物包括例如，選自羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、陽離子纖維素醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯聚合物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸酯、間丙烯酸甲酯間丙烯酸共聚物、聚乙烯醇縮醛二烷基氨基乙酸酯、間丙烯酸二甲基氨基烷基酯間丙烯酸共聚物、丙烯酸2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基酯問丙烯酸共聚物、檸檬酸、脲、琥珀酸和氨基酸。除了水溶性聚合物，適宜本發明使用的聚合物的濃度并不重要，但通常介于約0.1-99(重量)％，以水溶性聚合物、化合物和其它聚合物的總重量計。有關上述的其它聚合物的選擇和使用的細節是該領域技術人員已知的。
在本發明的一般情況下，與基本不溶于水的化合物相混合的水溶性聚合物在溶液中的用量能夠使溶解度有效地增加至少約10％，優選至少約20％，更優選至少約30％，甚至優選至少約50％，極其優選至少約100％，最優選至少約200％。所用水溶性聚合物可不止一種。這種溶解度的增加通常相對于制備含水液體形式時的可溶性化合物的至少100ppmw，優選至少150ppmw，更優選至少300ppm的濃度。
可利用本發明所述方法來提供任何所需形式的具有增強溶解度的穩定組合物。更具體地說，本發明所提供的組合物可以是液體、固體或它們的混合物。典型的形式可以是薄膜、膠帶、薄片、凝膠、片劑、顆粒、水溶液、分散體和其它易流動液體。本發明組合物的物理特性將依賴于組合物中聚合物與化合物的相對含量。例如，固體組合物中聚氧化烯或水溶性聚合物的濃度可在例如0.1(重量)％的極低濃度至99(重量)％或更高的極高濃度的寬范圍內變化。液體組合物，特別是烷氧基化的多糖聚合物通常將包含基本較低量的聚合物，一般具有0.1-約5(重量)％。
令人驚奇的是，本發明除了提供溶解性增強的組合物外，還可在水溶液中延遲釋放化合物。業已發現，當使用具有某些分子量范圍的水溶性聚合物時，可將釋放曲線特征調至所需。具體而言，當需具有相當持續的化合物釋放曲線時，例如超過12小時，則優選水溶性聚合物是分子量范圍介于約900,000-7,000,000的聚氧化乙烯聚合物和分子量范圍介于500,000-1,000,000的烷氧基化的多糖聚合物。相反地，當需要提供起始較快而隨后較緩慢的曲線時，水溶性聚合物中優選采用分子量范圍介于約100,000-600,000的聚氧化乙烯聚合物的和分子量范圍介于100,000-400,000的烷氧基化的多糖聚合物。
本發明所述的方法和組合物具有很廣泛的最終用途，例如工業用途和個人保健應用。典型的工業應用包括例如使抗微生物化合物、殺生物劑、染料和著色劑、防腐劑、添加劑等的溶解度提高。典型的個人保健用途包括例如多種藥物和化妝品組合物。
本發明中采用的代表性藥物片劑可通過該領域技術人員已知的任何方法制備，例如直接壓片、與適宜溶劑一起顆?；㈦S后壓制、熔融制造和劑量形式的制造。這些可以固體形式傳遞的藥物通常含有化合物、水溶性聚合物和其它已知組分，包括例如乳糖、硬脂酸鎂或硬旨酸鈣、磷酸二鈣、甘露糖醇和微晶纖維素。烷氧基化的多糖聚合物組合物還可作為半固體/液體劑量應用(例如用于感冒和頭痛的藥物)來釋放。制備上述組合物的設備條件和技術是本領域中專業人員已知的。參見，美國專利5,273,758(1993.12.28授權)、4,343,789(1982.8.10授權)和美國專利5,116,145(1992.11.24授權)。
令人驚奇地是，本發明水溶性聚合物有效提高了酸環境中化合物的溶解度，所述酸環境優選pH低于約5，更優選低于約3，并且最優選在胃液酸性，例如，約pH=1.1。
下列實施例是用來說明而并非限制下文權利要求所述的范圍。
實施例1在100毫升(“mL”)容量瓶內和25℃下在磁攪拌板上制備CELLOSIZEHEC09L(80,000g/mol,Union Carbide Corp.Danbury,CT)的水溶液。HEC溶液的濃度為0.5、1.0和2.0(重量)％。向這些溶液中加入過量的藥物并在23℃下繼續攪拌2小時以形成飽和溶液。在結束該過程時，取出少量等分液并經0.45微米(“m”)濾紙過濾并將濾液適當地稀釋，將其用于UV-VIS分光光度計(HewlettPackard)在適當波長下測定吸收值的空白對照。從已建立的校準曲線上測出藥物溶解度。數據列于表1。
表1CELLOSIZE HEC聚合物溶液中布洛芬溶解度的增加
(CELLOSIZE WP-09L對布洛芬具有提高溶解度的作用，2.0％(w/v)的溶液提高了4倍。
實施例2為測定其它制藥工業用粘合劑是否可用來提高布洛芬水溶性，還可對下列材料進行檢測METHOCELK100 LV Prem CR[羥丙基甲基纖維素(HPMC)，Dow化學公司，分子量23,000g/mol]。按照廠家(產品目錄，Dow化學公司，Midland,MI.)推薦的方法將HPMC聚合物溶解在水中。在該過程中，將聚合物在高度剪切下分散在冷水中，然后將溫度緩慢升高以促進聚合物溶解。在增溶后，將溫度冷卻至室溫。聚合物在室溫下不易溶解。向該溶液中加入過量布洛芬并按照實施例1的描述進行分析。這些樣品所得的結果如下表2布洛芬在羥丙基甲基纖維素水溶液和羥乙基纖維素水溶液中溶解度增加的對比結果
根據數據，與CELLOSIZE HEC WP-09L相比，HPMC對布洛芬水溶性增加的作用很小。
實施例3為測定羥乙基纖維素是否對其它類型藥物溶解度具有增加作用，可對如甲磺丁脲(Sigma化學公司，St.Louis,MO)等胺型藥物進行檢測。按照實施例1的方式處理樣品，結果如表3所示表3甲磺丁脲在CELLOSIZE HEC WP 09溶液中的溶解度
<p>可以看出，CELLOSIZE HEC水溶液有助于胺型藥物的增溶。在0.5％-2.0％的濃度范圍內，甲磺丁脲的溶解度提高了75ppm-300ppm。不受任何理論限制，顯然藥物的增溶作用可因藥物和聚合物間鏈的相互作用而產生。
所有上述藥物的溶解度增加作用是在水中測定的。下面，用具有較低pH的介質(象征胃pH)進行測定。
實施例4按照實施例1的方式制備樣品。在溶于模擬胃液(SGF,pH=1.1)的濃度為0.5-2.0％的CELLOSIZE HEC WP 09L中制備甲磺丁脲的物理分散體。表4列出了加藥前后的pH和在該介質中藥物的最大溶解度。從該表看，在0.5％羥乙基纖維素溶液中，甲磺丁脲的溶解度基本從75ppm增加到了170ppm。羥乙基纖維素不僅在中性pH條件下提高了低水溶性藥物的溶解度，還提高了低pH條件下的溶解度。
表4在由SGF中制備的CELLOSIZE HEC WP 09L中加入藥物之前和之后的pH值
從該表看，顯然CELLOSIZE HEC能夠提高如布洛芬和甲磺丁脲等低水溶性藥物在具有一定pH特性的含水介質中的溶解度。
實施例5對另一種制藥工業常用的親水性粘合劑-聚氧化乙烯進行了研究，以測定其是否能夠提高基本不溶于水的化合物的溶解度。與羥乙基纖維素不盡相同，該材料是熱塑性的，即，它可通過常規熔融加工設備在不損失分子量的條件下再熔和再成形。
在下列實施例中，描述了制備聚氧化乙烯和基本不溶于水的化合物的熔融混合物的方法和技術。
將100gPOLYOXWSR N-80進料到Cuisinart Pro CustomⅡTM WSR攪拌筒內。將蒸餾水以細霧形式和5-15phr(份/百份樹脂)的用量噴霧到上述筒內。將POLYOXWSR和水摻和近2分鐘，然后停止攪拌器并將所有粘在筒壁上的材料刮回攪拌筒內。然后再將材料混合2分鐘。此時，引入活性物質(25g)并且繼續混合2分鐘以完全顆粒化，收集并于5℃下儲存在聚乙烯袋中以備以后的使用。自由流動的顆粒在加入活性物質后仍很明顯。
將50g顆粒加料到裝有雙螺釘攪拌頭的Brabender Plasticorder中。筒溫根據所用活性物質而介于80-120℃范圍內。攪拌速度在所有情況下都是30rpm。當將顆粒加入到攪拌筒內時，溫度下降5℃-10℃并在熔融后緩慢慢回升到設定溫度點。使材料混合2-3分鐘。停止攪拌并將熔融材料從攪拌筒內鏟出并在金屬壓板上等溫冷卻至室溫。該最終組合物略呈粘性。
從Brabender制得的熔融材料在Greenard Press上壓縮成塊。該塊的大小為63mm×63mm×3mm。對各體系進行如下的與所用活性物質無關的熱循環在80℃和不加壓下加熱1分鐘，在2,000磅/平方英寸壓力下加熱1分鐘，然后等溫冷卻至室溫。在各情況下從塊頂部用TeflonRelease紙將材料分離。從上述塊沖壓出重量為3.5g的片劑。
將上述片劑放在含有蒸餾水的100mL容量瓶內并在25℃下放置在磁攪拌平板上。POLYOX WSR溶液的濃度(％w/v)介于0.5-2.0。各溶液中都含有過量的藥物以形成飽和溶液，將該飽和溶液在23℃下攪拌2小時。
在該過程結束時，轉移出少量的等分液并通過0.45m濾紙過濾并將濾液適當的稀釋，將其用于UV-VIS分光光度計在適當波長下測定吸收值的空白對照。從已建立的校準曲線上測出藥物溶解度。表5數據說明了低分子量聚氧化乙烯樹脂和甲磺丁脲的應用。
從表5看出，甲磺丁脲在水(pH=7.0)和模擬胃液(pH=1.1)中的最大溶解度接近70ppm。當將聚氧化乙烯簡單地加入到含水溶液中時，甲磺丁脲的溶解度明顯增加了3倍或300％。在SGF中也有類似的改善，表面上看略高于2倍。
意外地是，根據5、10和15phr時對熔融混合物的研究發現藥物溶解度得到更高的增加。例如，在5phr時，甲磺丁脲在水中的溶解度比水中單獨含有甲磺丁脲時提高了1.0倍多。這種改善作用比簡單地在溶液中僅將聚合物和藥物混合所產生的作用要高。不受任何特定理論和概念地限制，顯然通過熔融混合技術所引起的藥物溶解度的改善可能是由熔融相中的良好混合和聚合物-藥物相互反應的加強所導致的結果，溶解度的提高可進一步使聚合物-藥物間相互反應的加強，因此增加了水溶性。與該試驗中所用增塑劑的濃度無關，所有情況下藥物在水中的溶解度的增加都相同，都增加了10倍。
在SGF中，熔融混合物的溶解度曲線也有類似的趨勢。所有混合物使甲磺丁脲溶解度提高了8倍，物理混合物僅使溶解度增加了兩倍。本發明確定的優越性使人們能夠通過與親水性熱塑聚氧化乙烯的熔融混合來改善基本不溶于水的藥物在各種pH值介質中的溶解度。更重要的是，較低的操作溫度可用來減少生產中藥物的降解。
表5POLYOX WSR N-80分散體和熔融混合物中的甲磺丁脲在H2O與SGF中的溶解度<
>a物理分散體b熔融混合物c份/100份樹脂(水為增塑劑)實施例6為測出聚氧化乙烯是否對其它藥物具有類似作用，用磺胺噻唑來制備熔融樣品，然后進行實施例5中描述的過程。該體系所得數據列于表6。從表6看，當將該藥物與聚氧化乙烯熔融混合時，磺胺噻唑的溶解度提高了2倍多。但對于物理分散體并非如此，其中的藥物溶解度保持不變。也就是說，將基本不溶于水的化合物和聚合物熔融混合使溶解度得到增加，而將兩種物質分散在水中時溶解度的增加并不明顯。溶解度增加超過200％。
表6POLYOX WSR N-80分散體和熔融混合物中的磺胺噻唑在H2O中的溶解度
a物理分散體b熔融混合物c份/100份樹脂(水為增塑劑)實施例7為測出聚氧化乙烯是否對其它藥物具有類似作用，用氫氟噻嗪來制備熔融樣品，然后進行實施例5中描述的過程。該體系所得數據列于表7。從表7看，當將該藥物與聚氧化乙烯熔融混合時，磺胺噻唑的溶解度略微提高了2倍多。但對于物理分散體并非如此，其中的藥物溶解度保持不變。也就是說，將基本不溶于水的化合物和聚合物熔融混合使溶解度得到增加，而將兩種物質分散在水中時溶解度的增加并不明顯。
表7POLYOX WSR N-80分散體和熔融混合物中的氫氟甲噻嗪在H2O和SGF中的溶解度
a物理分散體b熔融混合物c份/100份樹脂(水為增塑劑)實施例8為測出物理混合物和熔融混合物中藥物的溶解曲線或藥物隨時間的釋放速率，將使用類似于Mura及其同事所采用的溶解裝置(P.Mura等人，Il Farmco.-Ed.Pr.vol.426,149,1987)。溶解介質是由在23℃下蓋有玻璃板的600mL燒杯中的300mL蒸餾水或0.1N HCl(SGF)組成。各POLYOX WSR基質片劑中的藥物含量高于1000ppm。利用兩種技術來制備片劑。第一種方法是在Carver Press[C型，Carver Lab Press,Menomokee Falls,WI]上，以2噸的壓力和10秒的停留時間直接壓制大小為28m×5mm的片劑。
使用第二種方法時，用整沖頭壓在POLYOX WSR壓縮成形塊上制備片劑。這兩種片劑的幾何形狀和重量相差不超過0.01g。
將片劑放在燒杯中并用5葉漿式混合機以200rpm轉速攪拌。在適當的時間間隔，將5mL的等分液從溶解容器(600mL燒杯)中轉移出來并用0.45m濾紙過濾并補充5mL新鮮溶解介質。將各時間間隔溶液中的藥物含量適當稀釋并用于UV-VIS吸收測定的空白對照。根據已建立的作為時間函數的標準曲線來測出藥物溶解度。
表8列出了在水中，由熔融混合和物理分散制備的聚氧化乙烯樣品中藥物隨時間的溶解速率。從該表中看出，熔融混合物中藥物隨時間的釋放量比物理混合物的要高很多。同時，熔融混合體系的總溶解度比物理分散體系要高許多。上述釋放速率數據與實施例5中討論的溶解度的改善非常相關。
表8體外23℃下物理混合物和熔融混合物中的甲磺丁脲在水中的溶解度
<p>實施例9表9列出了在SGF中，由熔融混合和物理分散制備的聚氧化乙烯樣品中甲磺丁脲隨時間的溶解速率。從該表看，熔融混合物中藥物隨時間的釋放量比物理混合物的要高很多。同時，熔融混合體系的總溶解度比物理分散體系要高許多。上述釋放速率數據與實施例5中討論的溶解度的改善非常相關。
表9體外23℃下物理混合物和熔融混合物中的甲磺丁脲在SGF中的溶解度
(實施例10表10列出了在水中，由熔融混合和物理分散制備的聚氧化乙烯樣品中磺胺噻唑隨時間的溶解速率。從該表中看出，熔融混合物中藥物隨時間的釋放量比物理混合物的要略高。同時，熔融混合體系的總溶解度比物理分散體系要高。上述釋放速率數據與實施例6中討論的溶解度的改善非常相關。
表10體外23℃下物理混合物和熔融混合物中的磺胺噻唑在水中的溶解度
實施例11表11列出了在水中，由熔融混合和物理分散制備的聚氧化乙烯樣品中氫氟甲噻嗪隨時間的溶解速率。從該表中看出，熔融混合物中藥物隨時間的釋放量比物理混合物的要高很多。同時，熔融混合體系的總溶解度比物理分散體系要高許多。上述釋放速率數據與實施例7中討論的溶解度的改善非常相關。
表11體外23℃下物理混合物和熔融混合物中的氫氟甲噻嗪在水中的溶解度
<p>實施例12表12列出了在SGF中，由熔融混合和物理分散制備的聚氧化乙烯樣品中氫氟甲噻嗪隨時間的溶解速率。從該表中看出，熔融混合物中藥物隨時間的釋放量比物理混合物的要高很多。同時，熔融混合體系的總溶解度比物理分散體系要高許多，達4-5倍。上述釋放速率數據與實施例7中討論的溶解度的改善非常相關。
表12體外23℃下物理混合物和熔融混合物中的氫氟甲噻嗪在SGF中的溶解度
對于上述使用載體如聚氧化乙烯使基本不溶于水的化合物水溶解度改善的方法中，一個重要參數是這些化合物的儲藏期穩定性。當與基本不溶于水的化合物一起配制時，某些載體如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇使基本不溶于水的化合物的結構從晶體變為無定形。這種形態學上改變的問題是，該藥物可能會隨時間重新結晶，因此降低了水溶性。這種趨勢在PEG 6000-甲磺丁脲體系中可觀察到(Kedzierewicz等人，Int.J.Pharm,117,247,1995)。他們發現，在儲藏時，PEG 6000和甲磺丁脲的熔融混合物的溶解曲線隨時間而變化。對這種溶解曲線改變的解釋可能與甲磺丁脲在37℃下儲藏6個月中的結晶度增加有關。包括使用PEG 6000和吲哚美辛的其它例子是藥物的結晶降低了活性物質的溶解速率(Saboe等人，Drug.Dev.Comme.2,359,1976)。其它的例子是已有報道的溶解曲線改變，包括使用硝苯地平-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)型體系(Sugimoto等人，Drug.Dev.Ind.Pharm.6,137,1980)、吲哚美辛PEG 6000(Ford.等人，Pharma ActaHelv.54,353,1979)、安定-PEG4000(Anastasiadou等人，Drug.Dev.Ind.Pharm.9,103,1983)。在這些體系中發現，濕度是造成基本不溶于水的化合物結晶度增加的主要原因。
對不隨時間改變的、穩定耐久的制劑的需求正在增加。下列實施例涉及這種關注。
實施例13將實施例5中的制劑在室溫下儲藏近1年左右并再在SGF和蒸餾水中進行試驗。表13列出了該體系在水中t=0天和t=355天時的UV-max。發現在228nm下的吸收值1.51AU。意外的是，再對樣品在228nm下測定時吸收值為1.52AU。藥物在水中的溶解度不隨時間變化。
從表14中可以看出樣品在SGF中的溶解度也同樣。t=0時的最大吸收值為1.64AU。令人驚奇地是，t=335天時，228nm下的最大吸收值仍然為1.65AU。藥物在SGF中的溶解度不隨時間變化。
表13在23℃下儲藏335天后POLYOX WER N-80熔融混合物中的甲磺丁脲在水中的溶解度
(表14在23℃下儲藏335天后POLYOX WER N-80熔融混合物中的甲磺丁脲在SGF中的溶解度
(該實施例清楚地說明聚氧化烯能夠提高基本不溶于水的化合物的水溶解度并且這種改善作用不隨時間改變。
實施例14在本實施例中，將甲磺丁脲分別和POLYOX WSR和低分子量聚乙二醇配制。POLYOX WSR樣品按照實施例5所述方法制備。聚乙二醇樣品按照實施例1所述方法制備。結果列于表15。從該表可看出，相對較高的5.0％(W/v)聚合物濃度下，聚乙二醇基本沒有改善甲磺丁脲的溶解度(少于10.0％)。令人驚奇地是，對于高分子量的聚氧化烯而言并非如此。該體系的溶解度在聚合物濃度僅為1.0％(w/v)時提高了800％。
高分子量聚氧化乙烯不僅改善了如甲磺丁脲的基本不溶于水的化合物在低pH下的溶解度，并且所需聚合物的量比聚乙二醇的用量要少5倍。此外，通過使用高分子量聚氧化乙烯，人們可對基本不溶于水的化合物在長時間內進行控釋。低分子量聚乙二醇快速溶解并不具有這種釋放曲線。
表15由POLYOX WSR N-80和CARBOWAX PEG 8.000制備的甲磺丁脲在SGF中的溶解度
雖然本發明描述了有關具體方面，但該領域專業人員將意識到其它方面也屬于下文權利要求的范圍內。
權利要求
1．一種提高水溶解度低于約1000ppmw的基本不溶于水的化合物水溶解度的方法，其中包括；將該化合物與水溶性聚合物混合，該水溶性聚合物具有50,000-7,000,000克/克分子的重均分子量和至少約1.0(重量)％的水溶解度，并且水溶性聚合物的含量為能夠使基本不溶于水的化合物在酸性環境中的水溶解度至少提高10％。
2．權利要求1的方法，其中水溶性聚合物具有氧化烯官能團。
3．權利要求2的方法，其中水溶性聚合物是聚氧化烯。
4．權利要求2的方法，其中水溶性聚合物是烷氧化的多糖。
5．權利要求4的方法，其中水溶性聚合物是纖維素醚。
6．權利要求1的方法，包括將所述基本不溶于水的化合物和所述水溶性聚合物進行物理性混合。
7．權利要求6的方法，包括在所述混合前或過程中將所述水溶性聚合物熔融。
8．一種含有水溶解度低于約1000ppmw的基本不溶于水的化合物和水溶性聚合物的組合物，所述水溶性聚合物具有50,000-7,000,000克/克分子的重均分子量和至少約1.0(重量)％的水溶解度，并且水溶性聚合物的含量為能夠使基本不溶于水的化合物在酸性環境中的水溶解度至少提高10％。
9．權利要求8的組合物，該組合物是固體形式的。
10．權利要求8的組合物。該組合物是固體形式的。
全文摘要
本發明公開了一種提高在水中溶解度低于約1000ppmw的基本不溶于水的化合物的水溶解度的方法,該方法包括使該化合物與水溶性聚合物如聚氧化烯或纖維素醚混合,所述水溶性聚合物具有50,000—7,000,000克/克分子的重均分子量并且水溶性聚合物的含量為能夠提高基本不溶于水的化合物在酸性環境(例如pH低于約5)中的溶解度。本發明還公開了包含水溶解度提高了的化合物的組合物。
文檔編號A61K47/10GK1211928SQ97192577
公開日1999年3月24日 申請日期1997年10月31日 優先權日1996年11月4日
發明者D·H·多納貝迪安, L·馬林, E·M·A·克拉克 申請人:聯合碳化化學品及塑料技術公司