專利名稱：鴉膽子油干乳膠囊及制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬于中藥技術領域，涉及一種鴉膽子油干乳膠囊及制備工藝。
背景技術：
鴉膽子系苦木科植物鴉膽子Brucea javanica的果實,別名苦參子、老鴉膽,分布于我國南部各省區，味極苦、性寒、有毒，有清熱解毒、治痢止瀉和腐蝕疣瘤的功效。鴉膽子含水溶性成分和植物油兩部分，植物油部分即鴉膽子油，其中的主要活性成分為四環三帖類酯-苦木內酯類化合物。對P388白血病有顯著治療作用.鴉膽子甙A、B具有明顯的抗艾氏腹水癌、W256肉瘤的作用。鴉膽子苦醇、鴉膽子苦素均有一定的抗腫瘤作用。可以用來治療惡性腫瘤。鴉膽子種仁含油量約36. 8飛6. 2%，油的主要組分分為油酸56%、亞油酸20%，另含軟脂酸、硬脂酸、花生酸及十七碳烷酸、豆蘧酸等飽和脂肪酸。鴉膽子油是細胞周期非特異性抗癌藥，對癌細胞&、G1^G2, S、M期均有一定的殺傷和抑制作用。它抗腫瘤的可能機·制不飽和脂肪酸抑制癌細胞DNA合成；破壞腫瘤細胞生物膜結構；增強機體細胞免疫功能；增強自然殺傷細胞(CNK)細胞對腫瘤細胞的敏感性；通過激活凝血系統形成血栓起栓塞作用鴉膽子油在抗腫瘤時，具有提高機體免疫力和保護骨髓造血干細胞的特點，療效確切的優勢。目前上市的有鴉膽子油口服、注射乳劑，鴉膽子油軟膠囊等。如申請號為200910186745.0的專利申請提供了一種鴉膽子油的軟膠囊制劑，軟膠囊囊壁的組成比例為明膠12克，甘油4. 2克；內容物為鴉膽子油13. 65克，豆磷脂2. 25克；制成30粒鴉膽子油軟膠囊。鴉膽子油乳劑在臨床上已應用于消化道惡性腫瘤如食管癌、胃癌、結腸癌、直腸癌，口服給藥藥物可直達癌灶而發揮作用，配伍化療能協同增效；胸部惡性腫瘤如肺癌，能使原發病灶肺癌穩定，由于鴉膽子油可透過血腦屏障并在大腦內保持較高濃度，因而臨床用鴉膽子油乳于肺癌腦轉移有較好療效；鴉膽子油乳對原發性肝癌、乳腺癌、宮頸癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌以及白血病都有療效，能使患者臨床癥狀改善，生存質量提高，生存期延長。但鴉膽子油乳劑屬于多相的動力學不穩定的分散體系，在受熱、冷凍及長期貯存的過程中，均能引起乳析或破裂。同時乳化劑大豆磷脂的氧化酸敗，也常常導致PH值下降，出現異味等，影響產品質量，而且生物利用度不是很高。鴉膽子油微囊、雖真空低溫干燥后可存放較長時間，而在室溫下存放疒IOd可自行囊破；鴉膽子油脂質體的雙分子層膜易破裂、融合，發生變質，在一定程度上限制了它的應用。干乳是在液體乳劑(原乳)中加入一定水溶或水不溶性載體(支撐劑)，然后通過噴霧干燥、冷凍干燥、減壓蒸餾等方法將水分除去或吸收，最終制得固體顆粒或粉末，即干乳。其中油相并未除去，加水后可以迅速分布于水中恢復成均勻乳劑。干乳作為一種新型藥物載體系統，可以直接或經過進一步處理后灌制膠囊或壓片。干乳既具備液體乳劑的各種優點，同時又克服了液體乳劑的物理不穩定、貯存運輸不方便等問題，因此具有較好的開發前景。

發明內容
本發明的目的在于提供一種鴉膽子油干乳膠囊，其具有理化性質穩定、藥物含量均勻、油酸含量較高的優點，同時運輸也較為方便。本發明還提供所述的鴉膽子油干乳膠囊的制備工藝。本發明解決其技術問題所采用的技術方案是
一種鴉膽子油干乳膠囊，它是以鴉膽子油作為活性成分，還包括藥學上可接受的載體和輔料，所述的鴉膽子油以微乳的形式添加，輔料為乳糖，載體為羥丙基甲基纖維素(HPMC)，HPMC和乳糖的質量比為7-8:1，HPMC和乳糖兩者質量之和與鴉膽子油微乳的質量比為1:6-8 ;鴉膽子油微乳由油相、表面活性劑、助表面活性劑和蒸餾水組成，油相包括中鏈甘油三酯(MCT)和鴉膽子油，助表面活性劑為無水乙醇。作為優選，所述的羥丙基甲基纖維素的型號為HPMC-E6，所述的表面活性劑為表面 活性劑RH40。作為優選，所述的鴉膽子油干乳膠囊，其原料的組份和含量如下
鴉膽子油30-32ml，表面活性劑270-280g，無水乙醇90-95ml，中鏈甘油三酯(MCT)60-65g，水300-310ml，羥丙基甲基纖維素(HPMC)40-45g，乳糖5_8g。更為優選的組份配比為鴉膽子油31ml，表面活性劑277g，無水乙醇93ml，中鏈甘油三酯(MCT) 62g，水308g，羥丙基甲基纖維素(HPMC) 44g,乳糖6g。作為優選，所述的鴉膽子油微乳的制備方法如下取中鏈甘油三酯(MCT)與制得的鴉膽子油混和做油相，取表面活性劑和助表面活性劑混合做表面活性劑相，兩相混合后緩慢滴加蒸餾水，混合，制成鴉膽子油微乳。一種所述的鴉膽子油干乳膠囊的制備工藝，該工藝包括如下步驟
a、鴉膽子油的制備將鴉膽子藥材粉碎過16-18目篩，加10-12倍石油醚，提取3次，每次提取8-9小時，合并提取液，旋轉蒸發除去石油醚，得粗提鴉膽子油；粗提鴉膽子油用活性炭脫色，減壓通氮氣除去殘留石油醚后，得到鴉膽子油；
b、鴉膽子油微乳的制備取中鏈甘油三酯(MCT)與制得的鴉膽子油混和做油相，取表面活性劑和無水乙醇混合做表面活性劑相，兩相混合后緩慢滴加蒸餾水，制成鴉膽子油微乳備用；
C、取HPMC和乳糖與制得的鴉膽子油微乳混合，45-50°C干燥80分鐘以上，制粒，裝膠囊1000粒，即得。作為優選,所述活性炭的加入量為5wt%。干乳作為一種新型藥物載體系統，既具備液體乳劑的各種優點，同時又克服了液體乳劑的物理不穩定、貯存運輸不方便等問題，可以直接或經過進一步處理后灌制膠囊或壓片。本發明利用干乳技術，將鴉膽子油制成干乳后，克服鴉膽子油味道極苦，患者服用困難的問題，將其進一步處理后制成鴉膽子油干乳膠囊。目前干乳的制備方法主要有吸干乳法和干燥乳法，吸干乳適用于W/0型乳劑，干燥乳法中主要有減壓干燥法、噴霧干燥法和冷凍干燥法。本發明制備的微乳屬于0/W型乳齊U，適用于干燥乳法。本發明通過實驗方法考察不同干燥方法對微乳的影響。在考察噴霧干燥工藝時，由于微乳粘度過大，造成噴嘴堵塞，這是由于微乳處方中的油相和乳化劑含量太高造成的；減壓干燥和冷凍干燥制得的干乳，外觀良好，溶解性良好，但是，冷凍干燥法制備時間較長，且每批產量較低，從經濟角度考慮，確定采用減壓干燥法制備干乳。減壓干燥法制備干乳劑常用的支撐劑有HPMC、麥芽糖糊精、PVP、蔗糖、乳糖、葡萄糖、明膠等。本發明選取常用的幾種型號HPMC做支撐劑，由于HPMC在水中溶解緩慢，選取乳糖做輔助支撐劑，有效縮短干乳的溶解時間。一、鴉膽子油干乳處方組份選擇
以不同型號的羥丙基甲基纖維素(HPMC)為主要載體，HPMC為白色或類白色纖維狀或顆粒狀粉末，直接加入到水里，會產生凝聚，溶解緩慢，但HPMC與粉末粒子配料，混合充分之后加水溶解，則不凝聚。乳糖有致孔劑、賦形劑的作用，選用乳糖作為輔助支撐劑，在其他條件固定不變，按相同的制備方法，以成型外觀、復溶時間、穩定性(高速離心是否分層)為考察指標，篩選處方。I、不同型號HPMC的篩選 選用四種型號的HPMC (E6、E15、E50、HTK400)以固定比例與微乳混合，按固定的制備方法，以成型外觀、復溶時間、穩定性(采用高速2000r. mirT1,離心30min觀察是否分層)為考察指標，篩選處方中的HPMC的型號。結果表明HPMC-E6的各項綜合指標較高。結果見表
Io表I不同型號HPMC對干乳的影響
ic型號I外觀I復溶時間 I穩定IC
E6_顆粒細膩、均勻_約35min_不分層
E15_顆粒細膩、均勻_約60min_不分層
E50_顆粒較大、不均勻_約120min_不分層
HTK400 I顆粒較大粗糙、不均勻 I超過3h沒溶解I不分層
2、乳糖用量的考察
《中國藥典》(2010年版)一部附錄I L規定，硬膠囊劑內容物含水量不得過9.0%。HPMC溶解時間較長，需加入其他輔料，縮短溶解時間。將HPMC-E6與乳糖混合比(重量比)設為1:1、3:1、5:1，7:1、9:1，固定混合輔料與微乳的比例，制備顆粒，從制備顆粒的難易程度、外觀、復溶時間、穩定性為考察指標，篩選處方中輔料的混合比例。乳糖與HPMC混用，復溶時間也會減短。在實驗中發現，不加乳糖烘干物韌性較大，較難粉碎。隨乳糖量增加，復溶時間也相應減短。結果表明，HPMC-E6與乳糖混合比(重量比)5:1和7:1較符合要求，但考慮到乳糖易吸濕，影響藥物質量，選擇HPMC-E6與乳糖以7:1的混合比例。結果見表2。3、微乳與輔料的比例
將HPMC-E6和乳糖以5:1比例作為混合輔料，考慮到載藥量的問題，將微乳與輔料比例設計為10:1、9:1、8:1、7:1、6:1以混合成型外觀、復溶時間、穩定性為指標考察微乳與HPMC-E6的比例。結果表明，微乳與輔料以8:1，7:1，6:1的重量比例混合較為合適。考慮到載藥量的關系，選擇8:1的比例為最佳處方用量。結果見表3。表2乳糖與HPMC-E6比例對干乳的影響
乳糖I外觀I復溶時間I穩定性-
1:1_顆粒大小均勻，易碎_4min_分層
3:1__顆粒大小均勻，易碎__7min 不分層
5:1_顆粒大小均勻，不易碎__14min 不分層
~1麗立大小均勻，較硬imin
9:1_顆粒大小均勻，較硬_43min 不分層
表3不同比例微乳與輔料對干乳的影響
權利要求
1.一種鴉膽子油干乳膠囊，它是以鴉膽子油作為活性成分，還包括藥學上可接受的載體和輔料，其特征在于所述的鴉膽子油以微乳的形式添加，輔料為乳糖，載體為羥丙基甲基纖維素(HPMC)，HPMC和乳糖的質量比為7-8:1，HPMC和乳糖兩者質量之和與鴉膽子油微乳的質量比為1:6-8 ;鴉膽子油微乳由油相、表面活性劑、助表面活性劑和蒸餾水組成，油相包括中鏈甘油三酯(MCT)和鴉膽子油，助表面活性劑為無水乙醇。
2.根據權利要求I所述的鴉膽子油干乳膠囊，其特征在于所述的羥丙基甲基纖維素的型號為HPMC-E6，所述的表面活性劑為表面活性劑RH40。
3.根據權利要求I或2所述的鴉膽子油干乳膠囊，其特征在于其原料的組份和含量如下 鴉膽子油30_32ml, 表面活性劑270-280g， 無水乙醇90_95ml, 中鏈甘油三酯(MCT) 60-65g,水 300-3IOml, 羥丙基甲基纖維素(HPMC) 40-45g, 乳糖5-8g。
4.根據權利要求I或2所述的鴉膽子油干乳膠囊，其特征在于其原料的組份和含量如下 鴉膽子油31ml, 表面活性劑277g， 無水乙醇93ml, 中鏈甘油三酯(MCT) 62g，水 308g, 羥丙基甲基纖維素(HPMC) 44g， 乳糖6g。
5.根據權利要求I或2所述的鴉膽子油干乳膠囊，其特征在于所述的鴉膽子油微乳的制備方法如下取中鏈甘油三酯(MCT)與制得的鴉膽子油混和做油相，取表面活性劑和助表面活性劑混合做表面活性劑相，兩相混合后緩慢滴加蒸餾水，混合，制成鴉膽子油微乳。
6.根據權利要求3所述的鴉膽子油干乳膠囊，其特征在于所述的鴉膽子油微乳的制備方法如下取中鏈甘油三酯(MCT)與制得的鴉膽子油混和做油相，取表面活性劑和助表面活性劑混合做表面活性劑相，兩相混合后緩慢滴加蒸餾水，混合，制成鴉膽子油微乳。
7.根據權利要求4所述的鴉膽子油干乳膠囊，其特征在于所述的鴉膽子油微乳的制備方法如下取中鏈甘油三酯(MCT)與制得的鴉膽子油混和做油相，取表面活性劑和助表面活性劑混合做表面活性劑相，兩相混合后緩慢滴加蒸餾水，混合，制成鴉膽子油微乳。
8.—種權利要求I所述的鴉膽子油干乳膠囊的制備工藝，其特征在于包括如下步驟 a、鴉膽子油的制備將鴉膽子藥材粉碎過16-18目篩，加10-12倍石油醚，提取3次，每次提取8-9小時，合并提取液，旋轉蒸發除去石油醚，得粗提鴉膽子油；粗提鴉膽子油用活性炭脫色，減壓通氮氣除去殘留石油醚后，得到鴉膽子油；b、鴉膽子油微乳的制備取中鏈甘油三酯(MCT)與制得的鴉膽子油混和做油相，取表面活性劑和無水乙醇混合做表面活性劑相，兩相混合后緩慢滴加蒸餾水，制成鴉膽子油微乳備用； C、取HPMC和乳糖與制得的鴉膽子油微乳混合，45-50°C干燥80分鐘以上，制粒，裝膠囊1000粒，即得。
9.根據權利要求8所述的制備工藝，其特征在于所述活性炭的加入量為5wt%。
全文摘要
本發明屬于中藥技術領域，涉及一種鴉膽子油干乳膠囊及制備工藝。鴉膽子油干乳膠囊是以鴉膽子油作為活性成分，還包括藥學上可接受的載體和輔料，所述的鴉膽子油以微乳的形式添加，輔料為乳糖，載體為羥丙基甲基纖維素(HPMC)，HPMC和乳糖的質量比為7-8∶1，HPMC和乳糖兩者質量之和與鴉膽子油微乳的質量比為1∶6-8；鴉膽子油微乳由油相、表面活性劑、助表面活性劑和蒸餾水組成，油相包括中鏈甘油三酯(MCT)和鴉膽子油，助表面活性劑為無水乙醇。本發明制得的鴉膽子油干乳膠囊理化性質穩定，復溶后用透射電子顯微鏡觀察呈卵形，粒徑分布在15～40nm范圍之內。薄層色譜鑒別，方法專屬性良好。氣相色譜法測定干乳中油酸含量均不低于13.5%，樣品中藥物含量均勻。
文檔編號A61K9/48GK102772454SQ20121017388
公開日2012年11月14日 申請日期2012年5月31日 優先權日2012年5月31日
發明者崔毅菲, 黃繩武 申請人:浙江中醫藥大學