專利名稱：注射用貞芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及的是一種主要用于各種疾病引起的虛損；配合手術、放射線、化學治療，促進正常功能恢復的藥物---注射用貞芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法。屬于中成藥制備技術領域。
背景技術：
貞芪扶正系列產品是一種主要用于各種疾病引起的虛損；配合手術、放射線、化學治療，促進正常功能恢復的藥物。貞芪扶正顆粒為《衛生部藥品標準》中藥成方制劑第二十分冊(1998年P117)收載品種。方由女貞子、黃芪組成。具有補氣養陰、扶正固本之功效，現代藥理學實驗證明本品可用于提高人體免疫功能，保護骨髓和腎上腺皮質功能。臨床上主要用于各種疾病引起的虛損、久病(肝硬化、慢性萎縮性胃炎、糖尿病、結核病等)；配合術后、產后患者的恢復；對癌癥病人的放、化療期間有輔助治療作用，能明顯提高病人的遠期療效，促進正常功能的恢復。亦可作為虛弱或老年病人的保健用藥。
目前，市場上的貞芪扶正系列產品具有貞芪扶正顆粒(沖服)、膠囊，是一種經典中成藥。本品組方使用淵源已久，處方組成合理、配伍恰當，具有良好的臨床療效支持。其給藥途徑為口服，口服制劑需經胃腸道吸收進入體循環進而發揮療效，具有吸收不完全、起效緩慢、生物利用度低等特點；同時，對口服不便之患者，口服制劑的應用具有其范圍局限性。

發明內容
本發明的目的就是針對上述存在的缺陷，提供一種制備工藝合理、有效成分含量高、穩定性好、吸收充分、起效快、療效高、運輸貯存方便的注射用參芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法。本發明通過以下技術方案實現組份由含有下述重量配比的原料制成的藥物女貞子10-90％，黃芪90～10％，其最佳重量配比為女貞子50％，黃芪50％。其制備方法包括以下工藝步驟，步驟一、藥材前處理將藥材女貞子、黃芪分別揀選、洗凈、烘干、粉碎成顆粒或粗粉。
步驟二、提取工藝1)、取處方量的女貞子、黃芪藥材顆粒或粗粉，用6-15倍量的去離子水通過煎煮法、浸漬法提取3次或以8-50倍量水以滲漉法提取，合并提取液，濾過，減壓濃縮成每1ml相當于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達60％-80％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，再加乙醇至含醇量達60-90％，靜置24小時，濾過，沉淀加蒸餾水溶解成1％的溶液，過中空纖維柱超濾，其截留分子量大于6000，超濾液減壓濃縮至干，得多糖有效部位；2)、水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用有機溶劑萃取三次，合并萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，所述的有機溶劑可以是天然產物化學中用于提取皂苷類成分的任何有機溶劑，包括乙酸乙酯、正丁醇和異戊醇；步驟三、樣品制備工藝取黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，多糖類有效部位，加適量注射用水使溶解，加注射用凍干賦形劑、等滲調節劑等，用注射用水配成400-2000ml的溶液，加入0.1％～1.0％(g/v)針用活性炭，煮沸15-20分鐘，過濾，調節pH值至7-7.5，濾過除菌，分裝，半塞膠塞，裝盤進箱，按凍干曲線進行凍干，凍干后，壓塞放真空，出箱，軋鋁塑蓋，貼標簽，包裝，即得成品；或者直接用托盤凍結，將托盤取出，在無菌條件下粉碎成細粉，再用無菌操作法分裝于抗生素玻璃瓶中，封口，包裝，即得成品。
所用的凍干賦形劑是選自甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，甘氨酸以及右旋糖苷中的一種或幾種的組合物。
所用的等滲調節劑可以是注射用氯化鈉或者是葡萄糖。
成品檢測指標如下1、鑒別進行齊墩果酸、黃芪甲苷的薄層鑒別，應符合規定。
2、檢查包括澄明度、pH值、裝量差異、樹脂、鞣質、重金屬、無菌、熱原等項目，結果應符合規定。
3、含量測定采用高效液相色譜法，檢測樣品中黃芪甲苷的含量。
4、指紋圖譜檢查取成品，加水溶解后制成供試品溶液，采用高效液相色譜法，進行梯度洗脫，分別記錄黃芪皂苷類及多糖類一小時指紋圖譜，并與對照指紋圖譜相比較，結果應符合規定。
本發明的優點貞芪扶正注射劑系列產品與同類品種(貞芪扶正顆粒、膠囊)比較，具有如下特點1、本品是以貞芪扶正顆粒為基礎，將傳統的中藥文化和先進的制劑工藝相結合，運用現代科學方法，結合中藥化學、分析化學、中藥藥理學及其臨床療效的實驗研究及大量文獻資料總結的基礎之上新開發的中藥新產品。關于本品工藝制備，我們應用高效液相色譜技術，對其進行從原料到制劑的指紋圖譜研究，以指紋圖譜作為質控指標之一，通過劑型的全面該新，提高原產品的質量標準，同時積極開展其有效部位和作用機理的研究，創制了新一代注射用貞芪扶正凍干制劑。
2、本品為注射用凍干粉針劑，其工藝路線更為精湛合理，富集之女貞子及黃芪之有效成分，且純度較高。經實驗研究表明本工藝具有較強的科學性、可行性，本工藝所制得的樣品質量穩定，符合治療的質量要求。貞芪扶正顆粒、膠囊給藥途徑為口服；本品給藥途徑為注射給藥，不需經過胃腸道的消化吸收，具有療效確切、起效快的特點。同時本劑型的研制給口服不便之患者帶來了福音。
3、本發明中凍干制劑呈固態存在，含水量少，具有穩定性強、易于運輸和貯藏的特點。
本發明將通過實施例作進一步的說明具體實施方式
實施例11、處方女貞子50％ 黃芪50％
2、提取、制備工藝1)、提取取經揀選、洗凈、烘干、粉碎成顆粒的女貞子、黃芪，用10倍量的去離子水煎煮提取3次，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮成每1ml相當于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達70％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達80％，靜置24小時，濾過，沉淀加蒸餾水溶解成1％的溶液，過中空纖維柱超濾(截留分子量大于6000)，超濾液減壓濃縮至干，即得多糖有效部位；水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用正丁醇萃取三次，合并正丁醇萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位。
2)、制備取黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，多糖類有效部位，加適量注射用水使溶解，加注射用甘露醇、注射用氯化鈉，用注射用水配成1000ml的溶液，加入0.5％(g/v)針用活性炭，煮沸15分鐘，過濾，調節pH值至7，濾過，除菌，分裝，半塞膠塞，裝盤進箱，按凍干曲線進行凍干，凍干后，壓塞放真空，出箱，軋鋁塑蓋，貼標簽，包裝，即得成品。
實施例21、處方女貞子50％ 黃芪50％2、提取、制備工藝1)、提取取經揀選、洗凈、烘干、粉碎成粗粉的女貞子、黃芪，加少量水濕潤，裝入滲漉筒，加8倍量的去離子水浸泡過夜，以35倍量水滲漉，收集滲漉液，減壓濃縮成每1ml相當于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達70％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，再加乙醇至含醇量達80％，靜置24小時，濾過，沉淀再加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達85％，靜置24小時，濾過，取沉淀以適量無水乙醇洗滌2次，減壓干燥，即得多糖有效部位。水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用異戊醇萃取三次，合并異戊醇萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位。
2)、制備取黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，多糖類有效部位，加適量注射用水使溶解，加注射用甘露醇，用注射用水配成2000ml的溶液，加入0.5％(g/v)針用活性炭，煮沸20分鐘，過濾，調節pH值至7.2，濾過除菌，直接用托盤分裝，按凍干曲線凍結，將托盤取出，在無菌條件下粉碎成細粉，再用無菌操作法分裝于抗生素玻璃瓶中，封口，包裝，即得成品。
實施例31、處方女貞子50％ 黃芪50％2、提取、制備工藝1)、提取取經揀選、洗凈、烘干、粉碎成粗粉的女貞子、黃芪，用15倍量的去離子水浸漬提取3次，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮成每1ml相當于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達70％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，再加乙醇至含醇量達80％，靜置24小時，濾過，沉淀加蒸餾水溶解成1％的溶液，過中空纖維柱超濾(截留分子量大于6000)，超濾液減壓濃縮至干，得多糖有效部位。水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位。
2)、制備取黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，多糖類有效部位，加適量注射用水使溶解，加注射用甘露醇、注射用氯化鈉，用注射用水配成1000ml的溶液，加入0.5％(g/v)針用活性炭，煮沸20分鐘，過濾，調節pH值至7.5，濾過除菌，分裝，半塞膠塞，裝盤進箱，按凍干曲線進行凍干，凍干后，壓塞放真空，出箱，軋鋁塑蓋，貼標簽，包裝，即得成品。
實施例41、處方女貞子50％ 黃芪50％2、提取、制備工藝1)、提取取經揀選、洗凈、烘干、粉碎成顆粒的女貞子、黃芪，用12倍量的去離子水煎煮提取3次，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮成每1ml相當于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達70％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，再加乙醇至含醇量達75％，靜置24小時，濾過，沉淀再加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達90％，靜置24小時，濾過，取沉淀以適量無水乙醇洗滌2次，減壓干燥，即得多糖有效部位；水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用正丁醇萃取三次，合并正丁醇萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位。
2)、制備取黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，多糖類有效部位，加適量注射用水使溶解，加注射用甘露醇、注射用氯化鈉，用注射用水配成1000ml的溶液，加入0.5％(g/v)針用活性炭，煮沸20分鐘，過濾，調節pH值至7，濾過，除菌，分裝，半塞膠塞，裝盤進箱，按凍干曲線進行凍干，凍干后，壓塞放真空，出箱，軋鋁塑蓋，貼標簽，包裝，即得成品。
權利要求
1.注射用貞芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法，其特征是組份由含有下述重量配比的原料制成的藥物女貞子10-90％，黃芪90～10％，其最佳重量配比為女貞子50％，黃芪50％；制備方法包括以下工藝步驟步驟一、藥材前處理將藥材女貞子、黃芪分別揀選、洗凈、烘干、粉碎成顆粒或粗粉；步驟二、提取工藝1)、取處方量的女貞子、黃芪藥材顆粒或粗粉，用6-15倍量的去離子水通過煎煮法、浸漬法提取3次或以8-50倍量去離子水以滲漉法提取，合并提取液，濾過，減壓濃縮成每1ml相當于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達60％-80％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，再加乙醇至含醇量達60-90％，靜置24小時，濾過，沉淀加蒸餾水溶解成1％的溶液，過中空纖維柱超濾，其截留分子量大于6000，超濾液減壓濃縮至干，得多糖有效部位；2)、水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用有機溶劑萃取三次，合并萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，所述的有機溶劑可以是天然產物化學中用于提取皂苷類成分的任何有機溶劑，包括乙酸乙酯、正丁醇和異戊醇；步驟三、樣品制備取黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，多糖類有效部位，加適量注射用水使溶解，加注射用凍干賦形劑、等滲調節劑等，用注射用水配成400-2000ml的溶液，加入0.1％～1.0％(g/v)針用活性炭，煮沸15-20分鐘，過濾，調節pH值至7-7.5，濾過除菌，凍干，即得。
2.根據權利要求1所述的注射用貞芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法，其特征是所說的步驟二，提取工藝藥材經水提醇沉后的上清夜經減壓回收乙醇所得樣品萃取所用有機溶劑可以是天然產物化學中用于提取皂苷類成分的有機溶劑，包括乙酸乙酯、正丁醇和異戊醇。
3.根據權利要求1所述的注射用貞芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法，其特征在于所說的步驟二，提取工藝藥材經水提醇沉后沉淀即多糖，其提取純化是以中空纖維柱超濾制備或是經多次醇沉而制備，醇沉濃度為60～90％乙醇。
4.根據權利要求1所述的注射用貞芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法，其特征在于所用的凍干賦形劑是選自甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，甘氨酸以及右旋糖苷中的一種或幾種的組合物。
5.根據權利要求1所述的注射用貞芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法，其特征在于所用的等滲調節劑可以是注射用氯化鈉或者是葡萄糖。
全文摘要
本發明是注射用貞芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法。組份重量配比女貞子占10－90％，黃芪占90－10％，制備方法分提取和制備工藝，其中提取工藝取女貞子、黃芪藥材顆粒，用去離子水提取，合并提取液，濾過，減壓濃縮成藥液，加乙醇、靜置、濾過得沉淀和濾過液；得女貞子多糖有效部位和黃芪總皂苷有效部位。制備工藝取上述有效部位，加適量注射用水使溶解，加注射用凍干賦形劑、等滲調節劑，用注射用水配成溶液，加入針用活性炭，煮沸、過濾，調節pH值，濾過，分裝，低溫冷凍干燥。優點樣品質量穩定，符合治療的質量要求。給藥途徑為注射給藥，具有療效確切、起效快的特點。藥物呈固態存在，含水量少，穩定性強、易于運輸和貯藏。
文檔編號A61K9/19GK1679815SQ20051003819
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月21日 優先權日2005年1月21日
發明者鄒巧根, 王華娟 申請人:鄒巧根