專利名稱：新型pan-CDK抑制劑用于治療腫瘤的用途的制作方法
新型pan-CDK抑制劑用于治療腫瘤的用途本發(fā)明涉及新型pan-⑶K抑制劑用于治療腫瘤的用途。所述新型pan-⑶K抑制劑選自亞砜亞胺(sulfoximine)取代的苯胺基卩密唳衍生物。在PCT申請PCT/EP2009/007247中描述了新型pan_CDK抑制劑及其制備方法，其公開內(nèi)容在本申請中提及，并且其援引加入本申請。細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)是一類在調(diào)節(jié)細胞周期中起重要作用的酶，并且它們由此是用于開發(fā)小的抑制分子的特別令人關(guān)注的目標。CDK的選擇性抑制劑可用于治療癌癥或者由紊亂的細胞增殖弓I起的其它疾病。·已描述了作為活性化合物的嘧啶及其類似物，例如作為殺真菌劑的2-苯胺基嘧啶(DE 4029650)或用于治療神經(jīng)病癥或神經(jīng)變性病癥的取代嘧啶衍生物(W099/19305)。已描述了作為CDK抑制劑的多種嘧啶衍生物，例如2-氨基-4-取代的嘧啶類(W0 01/14375)、嘌呤類(W0 99/02162)、5_ 氰基-嘧啶(W0 02/04429)、苯胺基嘧啶類(W000/12486)和2-羥基-3-N, N-二甲基氨基丙氧基嘧啶類(TO 00/39101)。WO 02/096888和WO 03/076437具體公開了對⑶K具有抑制作用的嘧啶衍生物。包含苯基磺酰胺基的化合物是已知的人碳酸酐酶(carboanhydrase)(特別是碳酸酐酶-2)的抑制劑，并用作利尿藥，尤其用于治療青光眼。磺酰胺的氮原子和氧原子通過氫鍵與碳酸酐酶-2的活性中心中的二價鋅離子和氨基酸Thr 199結(jié)合，并因此阻斷它們的酶功倉泛(A. Casini, F. Abbate, A. Scozzafava, C. T. Supuran, Bioorganic. Med. Chem.Lett. 2003，I, 2759)。包含苯基磺酰胺基的⑶K抑制劑的臨床用途可能由于對碳酸酐酶的可能的抑制作用以及由此產(chǎn)生的副作用范圍而受到限制。活性亞砜亞胺化合物的實例是作為殺真菌劑的亞砜亞胺基(sulfonimidoyl)修飾的三唑化合物(H. Kawanishi, H. Morimoto, T. Nakano, T. Watanabe, K. Oda, K.Tsujihara, Heterocycles 1998,49, 181)或者作為除草劑和殺蟲劑的芳烷基亞砜亞胺(Shell International Research, Ger. P 2 129 678)。WO 2005/037800公開了作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的開放的亞砜亞胺取代的苯胺基嘧啶衍生物。所給出的實例是在嘧啶的5位未取代的或被鹵素特別是被溴取代的結(jié)構(gòu)。具體公開的結(jié)構(gòu)均不具有5-三氟甲基取代基。基于這一現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供不僅強效地抑制⑶K而且還有效地抑制腫瘤生長的化合物。強效的CDK抑制對于有效的腫瘤抑制是必需而非充分的要求。有效的腫瘤抑制還需要其它的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，例如滲入腫瘤細胞的能力。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)通式(I)的化合物及它們的生理學(xué)可接受的鹽、非對映體和對映體不僅強效抑制⑶K，還特別有效地抑制腫瘤生長
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物及它們的生理學(xué)可接受的鹽、非對映體和對映體用于治療腫瘤的用途
2.權(quán)利要求I的通式(I)的化合物及它們的生理學(xué)可接受的鹽、非對映體和對映體用于治療腫瘤的用途，其中X 表不~0~或-ΝΗ-,并且R1 表示甲基，并且R2 表示甲基，并且R3 表示氫或甲基，并且R4 表示甲基或こ基或表示環(huán)丙基。
3.選自以下的化合物及它們的生理學(xué)可接受的鹽、非對映體和對映體用于治療腫瘤的用途-(RS) -S-環(huán)丙基-S- (4- {[4- {[ (IR, 2R) -2-羥基-ト甲基丙基]氧基} _5_ (三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亞砜亞胺；-(RS)-S-(4-{[4-{[(IR，2R)-2-羥基-I-甲基丙基]氧基}-5_(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亞砜亞胺；-(RS)-S-(4-{[4-{[ (R)-2-羥基-1，2-ニ甲基丙基]氧基}-5_(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亞砜亞胺；-(RS)-S-環(huán)丙基-S-(4-{[4-{[ (IR, 2R)-2-羥基-ト甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亞砜亞胺；-(RS)-S-環(huán)丙基-S-(4-{[4-{[ (R)-2-羥基-I, 2-ニ甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亞砜亞胺；-(RS)-S-こ基-S-(4-{[4-{[(IR，2R)-2-羥基-I-甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亞砜亞胺； -(RS) -S-こ基-S- (4- {[4- {[ (R) -2-羥基-I, 2- ニ甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亞砜亞胺； -(RS)-S-(4-{[4-{[(IR，2R)-2-羥基-I-甲基丙基]氨基}-5_(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亞砜亞胺； -(RS)-S-(4-{[4-{[(lR)-2-羥基-1，2-ニ甲基丙基]氨基}-5_(三氟甲基)嘧唳-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亞砜亞胺。
4.權(quán)利要求1-3中任ー項的化合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。
5.權(quán)利要求1-3中任ー項的用途，用于治療乳腺癌、胰腺癌、腎癌、惡性黑素瘤和其他皮膚腫瘤、小細胞支氣管癌、非小細胞支氣管癌、結(jié)直腸癌、卵巣癌、宮頸癌、前列腺癌、白血病或淋巴瘤。
6.權(quán)利要求5的用途，用于治療乳腺癌、卵巣癌、結(jié)直腸癌、小細胞支氣管癌或?qū)m頸癌。
7.(RS)-S-(4-{[4-{[(IR，2R)-2-羥基-I-甲基丙基]氧基}-5_(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亞砜亞胺及其生理學(xué)可接受的鹽、非對映體和對映體用于治療多藥耐藥性宮頸癌、結(jié)直腸癌、小細胞支氣管癌、乳腺癌和耐順鉬卵巣癌的用途。
8.用于治療腫瘤的通式(I)的化合物及它們的生理學(xué)可接受的鹽、非對映體和對映體
9.用于治療腫瘤的(RS)-S-(4-{[4-{[(IR，2R)-2-羥基-I-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亞砜亞胺及其生理學(xué)可接受的鹽、非對映體和對映體。
全文摘要
本發(fā)明涉及經(jīng)選擇的式(I)的亞砜亞胺取代的苯胺基嘧啶衍生物用于治療腫瘤的用途。
文檔編號A61K31/505GK102834100SQ201180016612
公開日2012年12月19日 申請日期2011年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月1日
發(fā)明者U·呂金, G·西邁斯特, A·M·溫內(nèi)爾 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司