專利名稱：一種腎衰寧中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥制劑的制備方法，具體是一種腎衰寧中藥制劑及其制備方法。
背景技術：
慢性腎衰竭是多種慢性腎臟疾病造成的腎功能減退。由于腎臟排泄和調節功能失常，導致水、電解質及酸堿平衡極度紊亂，以及氮質代謝產物在體內潴留所致，CRF對人民健康危害極大，屬于危急重癥，并被列為世界七大疑難病癥之一，是醫藥界急需解決的重點項目課題之一。目前國內外治療CRF，主要采取血液透析、腹膜透析及腎移植方法，費用昂貴， 對社會、家庭及個人均是沉重的負擔。而中醫中藥對延緩CRF的進展、緩解患者癥狀和提高生活質量有十分重要的作用。中藥制劑腎衰寧薄膜衣制劑在治療CRF方面能夠快速、有效降低血尿素氮、血肌酐水平，改善尿毒癥臨床癥狀，提高人體免疫功能，延緩慢性腎衰竭進展，改善腎性貧血，推遲開始透析時間、減少透析次數。“腎衰寧薄膜衣制劑”臨床驗證總有效率高達83.2%。現有的腎衰寧薄膜衣制劑、膠囊、沖劑多是將原料藥粉碎后成型。中藥制劑所采用的各種原料藥因產地、氣候、季節等原因，其中所含有效成份不盡相同。生產中經常出現采用相同數量的原料藥和相同的制備工藝，生產出的產品中有效成份卻不相同， 使得中藥制劑中的有效成份難以準確控制。原料藥粉碎后直接成型，使得產品原料中的有效成分低，藥品化學性能及質量不穩定，吸收率較低，服藥量較大，產品體積較大，藥品在運輸、儲藏都需占用較大的空間。

發明內容
本發明的目的在于克服現有腎衰寧制劑技術上存在的不足，提供一種對中藥腎衰寧制劑.進行升級的一種腎衰寧中藥制劑及其制備方法的技術方案，按該方案生產的腎衰寧制劑化學穩定性增強，產品質量穩定，內容物均一性更好，有效成分及吸收率提高。本發明的技術方案為一種腎衰寧中藥制劑，是按下述質量份原料藥制成的藥劑 太子參 200-300、黃連 80-120、法半夏 200-300、陳皮 80-120、茯苓 150-250、大黃 500-700、 丹參600-800、牛膝150-250、紅花80-120、甘草80-120 ；其特征在于，用高效液相色譜法檢驗制劑流動相甲醇水=45 :55、檢測波長2Mnm、理論板數彡5000，含總生物堿以鹽酸小檗堿計，每0. 35g大于3. 2mg。所述的藥劑是藥劑學所述的膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液。一種腎衰寧中藥制劑的制備方法，其特征在于，具體步驟如下
(1)按權利要求1備原料藥，原料藥除雜，去塵；
(2)取質量份為40-60%的大黃制備大黃生粉；
(3)取質量份為40-60%的大黃制備大黃稠膏；
(4)制備黃連、茯苓、太子參、紅花、丹參、法半夏、陳皮、牛膝、甘草藥物稠膏
(5)大黃稠膏與藥物稠膏混合濃縮為混合濃稠膏；(6)混合濃稠膏與步驟(2)大黃生粉混合均勻；
(7)噴霧干燥，粉碎至100-120目，為腎衰寧藥粉；
(8)用腎衰寧藥粉按常規工藝制備為膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液；
(9)檢驗用高效液相色譜法檢驗藥劑流動相甲醇-水(45 :55)、檢測波長 2Mnm、理論板數彡5000，含總生物堿以鹽酸小檗堿計，每0. 35g大于3. 2mgo步驟(2)所述制大黃生粉的具體步驟為取大黃50%，粉碎至100-120目，60°C — 75°C滅菌，為大黃生粉。步驟(3)所述制大黃稠膏的具體步驟為取大黃50%，粉碎至30-50目，投入滲漉罐內，用濃度為60-70%E0H為溶劑，滲漉M小時后，收集滲漉液，濃縮至密度為1. 20-1. 35 g/ cm3，為大黃稠膏，所述的EOH溶劑為95%的無水乙醇，所述的濃縮為真空濃縮。步驟(4)所述黃連、茯苓、太子參、紅花、丹參、法半夏、陳皮、牛膝、甘草藥物稠膏的具體步驟為原料藥材投入水提罐，分三次水提，將三次提取液過濾，濃縮至密度為 1. 40-1. 65g/cm3，為浸膏；浸膏冷至30士5°C，用濃度為95%E0H調節，使浸膏中的EOH含量為 60%時，攪拌均勻醇沉，靜置醇沉72小時，取上清藥液經過濾，濃縮至至密度為1. 40-1. 65g/ cm3，為藥物稠膏，所述的EOH溶劑為95%的無水乙醇，所述的濃縮為真空濃縮或加熱濃縮。步驟(5)所述的混合濃稠膏是將步驟(3)制得的大黃稠膏和步驟(4)制得的藥物稠膏放入同一容器攪拌均勻、加熱濃縮至至密度為1. 50-1. 66g/cm3的混合濃稠膏。步驟(7)所述噴霧干燥干燥時間為2—2. 5小時，物料干燥溫度低于95°C。本發明是采用現代的制藥工藝制備腎衰寧中藥制劑。現代制藥工藝通常是將原料藥通過提取的方式，提取原料藥的有效成份。大黃是腎衰寧中藥制劑中的主要成份，如果通過提取的方式，原料藥的性質將發生改變，可能改變制劑療效和治療方向，如果全部直接采用原料藥，容易出現不良反應，制劑也困難。為保證腎衰寧制劑在治療慢性腎衰竭中的獨特療效，本發明將大黃的50%制為生粉，另外50%經提取后制備為大黃稠膏，將其余的原料藥經提取制備為藥物稠膏，再將大黃生粉與大黃稠膏及藥物稠膏混合后噴霧干燥為腎衰寧藥粉，將腎衰寧藥粉按常規方法制備膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液等中藥劑型。本發明的質量控制是用高效液相色譜法檢驗制劑，特別控制流動相、波長、理論板數等指標，最重要的是控制總生物堿的含量。本發明技術先進、工藝合理，本發明可方便的按常規方法制備膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液等中藥劑型。本發明的腎衰寧中藥制劑的化學穩定性增強，產品質量穩定，內容物均一性更好，含量偏差非常低，有效成分大幅提高，制劑被攝取后，內容物能迅速釋放，體內利用率、吸收率高。本發明制備的腎衰寧中藥制劑的藥理、藥效試驗如下
1、毒理試驗，結果表明正常使用時試驗動物沒用毒性反應。具體試驗如下 A、急性毒性試驗小鼠經口灌胃最大藥量34. 0g/80ml/kg體重，折合原生藥233. 14g/ kg體重，為成人臨床用藥量的323. 8倍。B、云南省藥品檢驗所“腎衰寧制劑動物長期毒性試驗”表明，“大鼠灌胃給腎衰寧制劑2. lg/kg/日及7. Og/kg/日，相當于人日用產劑量的15倍及50倍，以體重計算，連續給藥100天未見動物外觀異常，體重增長正常；并經血液生化學、血液學檢測，主要臟器系數測定和病理組織學檢查，結果表明，腎衰寧制劑灌胃給藥100天未發現明顯毒性”。C、長期毒性試驗結果表明小鼠經口灌胃腎衰寧膠囊藥粉2.00、3.30、4.50g/kg. bw三個劑量組，折合原藥材1. 37,2. 26,3. 09g/kg. bw,相當于成人臨床用藥量的19. 00、 31. 43,42. 85倍。連續給藥12周結果為未引起明顯中毒反應；試驗動物血液學、血清生化學、電解質及尿液檢測指標未見明顯異常；病理組織學檢查未觀察到動物臟器器官與受試動物藥物有關的組織學改變；結果表明腎衰寧藥粉2. 00 g/kg. bw，折合原藥材1. 37 g/ kg. bw，相對于成人臨床用藥量19. 00倍以下為安全劑量參考范圍。D、通過腎衰寧中藥制劑對心血管系統和呼吸系統的影響試驗結果表明對麻醉犬血壓、呼吸頻率、呼吸深度以及心電圖都沒有明顯影響。對小鼠的神經系統的影響結果表明小鼠靜脈注射腎衰寧中藥制劑，劑量為10、20、30、40 mg/kg.對上述指標均無明顯影響。2、藥效學試驗表明本發明對由多種慢性腎臟疾病造成的腎功能減退具有廣泛的應用，具體試驗如下
A、云南省藥品檢驗所藥理室對“腎衰寧制劑的藥理作用及功效”研究表明，該制劑能夠 “快速有效降低血尿素氮、肌酐水平；改善尿毒癥臨床癥狀，提高人體免疫功能；延緩慢性腎功能衰竭進程，改善腎性貧血，推遲開始透析時間，減少透析次數”。B、云南省藥品檢驗所藥理室的“腎衰寧制劑對免疫功能低下小鼠碳粒廓清速率的影響”表明，“可的松100mg/kg組連續三日皮下注射可明顯抑制小鼠碳廓清速率，與空白對照組比較，經檢驗，差別具有顯著性意義，P<0. 01，動物呈現免疫功能降低，同時用腎衰寧制劑0. 07g/kg, 2. 10g/kg或左旋咪唑可明顯拮抗可的松對免疫功能的抑制作用，合用組 K值與可的松組比較，經核正t檢驗或t檢驗，差別且有非常顯著性意義或極顯著性意義， P<0.01或P<0.001。此表明腎衰寧制劑具有調節提高單核吞噬細胞功能的作用”。C、“腎衰寧制劑對免疫功能低下小鼠IgM形成的影響”的結論是，“環磷酰胺 7. 5mg, kg, ip組連續給藥10天，小鼠HC5O值明顯降低，與空白對照組比較，差別具有顯著性意義p<0. 05，表明造成體液免疫功能低下的動物模型。如合用腎衰寧制劑2. 10g/kg，相當成人日用劑量15倍，按體重計算或旋咪唑100mg/kg，則可拮抗環磷酰胺的體液免疫抑制作用，調節體液免疫功能。使之保持正常水平。但腎衰寧制劑0.70g/kg則無此作用”。D、“腎衰寧制劑對淋巴細胞轉化的影響”結論是，“腎衰寧制劑0. 15mg/ml及0. 3mg/ ml可顯著增強PHA刺激的T淋巴細胞轉化，與空白對照組比較，差別具有非常顯著性意義， P<0. 01和顯著性意義P<0. 001，此表明腎衰寧制劑能夠提高細胞免疫功能”。E、“腎衰寧制劑對小鼠利血平型脾虛證的影響”的結論是，“利血平0. lmg/kg, SC 組連續給藥7天，小鼠體重，體溫明顯下降，與空白對照比較，差別具有極顯著性意義， p<0. 001，表明造成脾虛動物模型。在給利血平的第8-14天，同時給予腎衰寧制劑2. 10g/kg 或四君子湯20 g/kg，可使脾虛小鼠體重，體溫明顯回升，與利血平組比較，差別具有極顯著性意義P<0. 001。腎衰寧制劑0. 70 g/kg可使脾虛小鼠體重回升P<0. 01，而對體溫無明顯影響。比結果表明腎衰寧制劑對脾虛癥狀具有明顯改善作用”。F、“腎衰寧制劑對腎虛小鼠免疫器官的影響”的結論是，“氫化可的松0.5mg/只肌肉注射一次，可使小鼠胸腺，腎上腺，脾萎縮，臟器指數與正常對照組比較，差別具有顯著性意義或非常顯著性意，p<0.01或P<0.001，表明造成腎虛動物模型。給予金匱腎氣4. 5g/ kg或腎衰寧制劑2. 10 g/kg可使腎虛小鼠胸腺，腎上腺，脾重量恢復至正常，其臟器指數與模型對照組比較，差別具有非常顯著性意義或極顯著性意義，P<0. 05或P<0. 01，表明造成腎虛動物模型。給予金匱腎氣丸4. 5g/kg，腎衰寧制劑2. 10 g/kg可使腎虛小鼠胸腺，脾重量恢復至正常，其臟器指數與模型對照組比較，差別具有顯著性意義或非常顯著性意義， P<0. 05或P<0. 01，腎上腺雖有恢復趨勢但統計學處理差別顯著性意義，P>0. 05”。G、“腎衰寧制劑對炭末排出時間的影響”的結論是，“腎衰寧制劑0. 70g/kg和2. 10 g/kg及大黃20 g/kg可明顯縮短炭末抽出時間，與空白對照比較，差別均具有極顯著性意義，p<0. 1，此表明腎衰寧制劑具有顯著的瀉下作用”。H、“腎衰寧制劑對血瘀證大鼠血液流變性的影響，，的結論是，“空白對照組大鼠連續游泳14天，血粘度的高，低切變率增高，反映“粘”，紅細胞壓積增設反映“濃”，血漿粘度及纖維蛋白元增高反映“聚”，即血液變性呈粘，濃、凝、聚改變，表明造成血瘀證動物模型。 灌胃給予腎衰寧制劑2. 10 g/kg，相當于人日用劑量的15倍，或補陽還五湯20 g/kg，可使全血粘度的高，低切變率、全血還原粘度、紅細胞粘度、紅細胞壓積、血漿粘度、纖維蛋白無及血沉顯降低，與空白對照組比較，差別具有顯著性意義，非常顯著性意義和極顯著性意義，P<0. 05，P<0. 10或P<0. 001，灌胃給予腎衰寧制劑70g/kg，相當于人日用劑量的5倍，可使紅細胞壓積顯著降低，與空白對照組比較，差別具有顯著性意義，P<0. 05，其它指標僅見降低趨勢而統計學無顯著性意義。此結果表明腎衰寧制劑可明顯改善血瘀證大鼠血液流變性的粘、濃、凝、聚改變具有活血化瘀作用”。I、“腎衰寧制劑對慢性腎功能衰竭大鼠的影響”的結論是，“大鼠按400mg/kg日灌胃給予腺嘌呤連續20天，血中肌酐，尿素氮，中分子物質總量，血磷，血鈉，血滲透壓，尿量及蛋白顯著升高；肌酐清除率、血鈣，碳酸氫鹽，紅細胞，紅細胞壓積，血紅蛋白，尿量及蛋白顯著降低。與正常對照組比較，差別具有非常顯著性意義和極顯著意義，P<0.01或 p<0. 001，組織學檢查亦表示腎臟組織按時完成，此表明造成大鼠慢性腎功能衰竭模型。腎衰寧制劑按2. 10g/kg/日，相當于日用量的15倍，以體重計算，灌胃給予腎功能衰竭大鼠， 連續30天，可使血中肌酐，尿素氮，中分子物質總量，血磷，血鈉，血滲透壓，尿量及尿蛋白顯著降低，使肌酐清除率、血鈣，碳酸氫鹽，紅細胞，紅細胞壓積，血紅蛋白，尿量及蛋白顯著升高。與空白對照組比較，差別具有顯著性意義、非常顯著性意義或極顯著性意義，P<0. 05， p<0. 01或P<0. 001。腎衰寧制劑0. 70 g/kg/日亦可使中肌酐尿素氮，中分子物質總量、血磷、血滲透壓、尿蛋白，尿量顯著降低，使肌酐清降率，碳酸氫鹽、紅細胞壓積、血紅蛋白及尿中肌酐顯著升高。與空白對照組比較，差別具有顯著性意義，非常顯著性意義或極顯著性意義，Ρ<0·05，P<0. 01或Ρ<0. 001。腎臟組織學檢查結果表明腎衰寧制劑0.70 g/kg、2. 10 g/ kg或大黃對腎臟組織損害均無明顯改善。結果表明腎衰寧制劑對慢性腎功能衰竭大鼠腎功能減退、代謝產物潴留、水、電解質及酸堿平衡失調及腎臟濃縮功能障礙等改變，均有明顯的改善作用”。采用傳統方法將原料藥粉碎后直接成型制備腎衰寧薄膜衣片與采用本發明的方法制備的腎衰寧膠囊中有效成分含量對照見表1，各有效成分明顯提高。表1采用傳統方法制備的制劑與采用本發明的方法制備的制劑中有效成分含量對照表
權利要求
1.一種腎衰寧中藥制劑，是按下述質量份原料藥制成的藥劑太子參200-300、黃連 80-120、法半夏 200-300、陳皮 80-120、茯等 150-250、大黃 500-700、丹參 600-800、牛膝150-250、紅花80-120、甘草80-120 ；其特征在于，用高效液相色譜法檢驗制劑流動相甲醇水=45 :55、檢測波長2Mnm、理論板數彡5000，含總生物堿以鹽酸小檗堿計，每 0. 35g 大于 3. 2mg。
2.如權利要求1所述的一種腎衰寧中藥制劑，其特征在于，所述的藥劑是藥劑學所述的膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液。
3.如權利要求1所述的一種腎衰寧中藥制劑的制備方法，其特征在于，具體步驟如下 按權利要求1備原料藥，原料藥除雜，去塵；取質量份為40-60%的大黃制備大黃生粉； 取質量份為40-60%的大黃制備大黃稠膏；制備黃連、茯苓、太子參、紅花、丹參、法半夏、陳皮、牛膝、甘草藥物稠膏 大黃稠膏與藥物稠膏混合濃縮為混合濃稠膏； 混合濃稠膏與步驟(2)大黃生粉混合均勻； 噴霧干燥，粉碎至100-120目，為腎衰寧藥粉； 用腎衰寧藥粉按常規工藝制備為膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液； 檢驗用高效液相色譜法檢驗藥劑流動相甲醇-水(45 :55)、檢測波長2Mnm、理論板數彡5000，含總生物堿以鹽酸小檗堿計，每0. 35g大于3. 2mgo
4.如權利要求3所述的一種腎衰寧中藥制劑的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述制大黃生粉的具體步驟為取大黃50%，粉碎至100-120目，60°C—75°C滅菌，為大黃生粉。
5.如權利要求3所述的一種腎衰寧中藥制劑的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述制大黃稠膏的具體步驟為取大黃50%，粉碎至30-50目，投入滲漉罐內，用濃度為60-70%E0H 為溶劑，滲漉M小時后，收集滲漉液，濃縮至密度為1.20-1.35 g/cm3，為大黃稠膏，所述的 EOH溶劑為95%的無水乙醇，所述的濃縮為真空濃縮。
6.如權利要求3所述的一種腎衰寧中藥制劑的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述黃連、茯苓、太子參、紅花、丹參、法半夏、陳皮、牛膝、甘草藥物稠膏的具體步驟為原料藥材投入水提罐，分三次水提，將三次提取液過濾，濃縮至密度為1. 40-1. 65g/cm3，為浸膏；浸膏冷至30士5°C，用濃度為95%E0H調節，使浸膏中的EOH含量為60%時，攪拌均勻醇沉，靜置醇沉72小時，取上清藥液過濾，濃縮至至密度為1. 40-1. 65g/cm3，為藥物稠膏，所述的EOH溶劑為95%的無水乙醇，所述的濃縮為真空濃縮或加熱濃縮。
7.如權利要求3所述的一種腎衰寧中藥制劑的制備方法，其特征在于，步驟(5)所述的混合濃稠膏是將步驟(3)制得的大黃稠膏和步驟(4)制得的藥物稠膏放入同一容器攪拌均勻、加熱濃縮至至密度為1. 50-1. 66g/cm3的混合濃稠膏。
8.如權利要求3所述的一種腎衰寧中藥制劑的制備方法，其特征在于，步驟(7)所述噴霧干燥干燥時間為2—2. 5小時，物料干燥溫度低于95°C。
全文摘要
一種腎衰寧中藥制劑，由太子參、黃連、法半夏、陳皮、茯苓、大黃、丹參、牛膝等成；用高效液相色譜法檢驗制劑流動相甲醇:水=45∶55、檢測波長254nm、理論板數≥5000，含總生物堿以鹽酸小檗堿計，每0.35g不少于3.2mg。其制備方法為備料，取部分大黃制備大黃生粉；取部分大黃制備大黃稠膏；制備藥物稠膏制混合濃稠膏；混合濃稠膏與大黃生粉混合均勻；制腎衰寧藥粉；制備為膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液；檢驗。本發明的腎衰寧藥劑化學穩定性增強，產品質量穩定，內容物均一性更好，含量偏差非常低，有效成分大幅提高，制劑被攝取后，內容物能迅速釋放，體內利用率、吸收率高。
文檔編號A61P13/12GK102488806SQ201110437940
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月23日 優先權日2011年12月23日
發明者李家偉, 羅實 申請人:云南理想藥業有限公司, 羅實