專利名稱：骨化三醇固體脂質分散體及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及一種骨化三醇的固體脂質分散體及其制備方法。
背景技術：
骨質疏松癥等與鈣代謝調節相關的疾病已日益成為危害公眾健康的嚴重病癥，是常見而又容易被忽視的骨代謝病。骨質疏松癥的成因有維生素D缺乏、鈣缺乏、內分泌系統疾患、甲狀腺機能亢進、某些藥物(腎上腺皮質激素、肝素、苯巴比妥、苯妥英鈉、氨甲酞苯和 氨甲喋呤等)誘發藥源性骨質疏松癥等諸多原因。其中尤以隨著機體老化所導致的鈣吸收減少及腸道的鈣吸收功能降低為最主要原因。此外，糖尿病、腎病、腸胃病、骨腫瘤、嚴重創傷等患者也易并發骨質疏松癥。骨質疏松癥已是全世界關注的公眾健康問題?！吨袊糠值貐^老年人群骨質疏松癥流行病學研究》報告指出我國40歲以上人群骨質疏松的發生率為16%，60歲以上為22. 6%，80歲以上則超過50%。2009年，全球骨質疏松癥患者已超過2億人，位居中老年人五大疾病患病率之首。我國每年發生的上千萬骨折病人中，約有30%-40%是由骨質疏松引起的。因此，開發骨質疏松癥的治療藥物具有十分明顯的社會效益，骨化三醇是治療骨質疏松的首選藥物。骨化三醇是維生素D的活性形式，其化學名稱為9，10-開環膽甾-5Z，7E，10
(19)-三烯-Ia，3 0，25_三醇，臨床上用于治療腎性骨營養不良(慢性腎功能衰竭，特別是進行血液透析或腹膜透析的患者)；腎病綜合征；甲狀旁腺功能低下；維生素D依賴性佝僂??；低血磷性抗維生素D佝僂??；更年期、老年性骨質疏松；牛皮癬；輔助治療抗腫瘤效應和自身免疫性疾病。骨化三醇能促進腸道對鈣的吸收，涉及骨形成、免疫反應的調節、胰腺B細胞分泌胰島素過程的調節、肌細胞的機能以及表皮和造血組織的分化和生長。骨化三醇在國內目前僅有軟膠囊劑(又稱膠丸劑)和進口的軟膠囊劑、注射劑和軟膏劑。由于骨化三醇對熱、光不穩定，易氧化，用藥劑量極低，每日服用劑量約為
0.25、. 5 i! g，生產過程需嚴格控制產品質量，防止含量不均勻導致用藥達不到治療水平或產生毒副作用。盡管軟膠囊劑的內容物基本上是一種均相分散的體系、可以減少藥物分布不均的問題、生產過程中也不必經過高溫過程，但是這種劑型也存在它固有的局限性，如生產周期較長、生產工藝復雜、制劑的物理穩定性較差、輔料(如軟膠囊內填充的植物油等)的穩定性較差、膠皮的穩定性較差等。這些問題可能導致膠囊內容物泄漏、藥物含量降低，而達不到治療要求。固體制劑以它獨特的優勢，在新藥開發或患者的使用中成為首選劑型，在所有藥物制劑中的占有率高達70%以上。固體劑型如散劑、顆粒劑、硬膠囊劑、片劑等與液體制劑相比，物理、化學穩定性好，生產制造成本較低，服用與攜帶方便；片劑因為體積較小、致密，受外界空氣、光線、水分等因素的影響較少，必要時通過包衣加以保護使得藥物穩定性尤佳。將骨化三醇制備成固體制劑需注意一方面，固體制劑是一種非均相的分散體系，將微量藥物均勻地分散到固體顆?；蚍勰┲蟹浅＠щy；由于骨化三醇具有強大的生理效應，極微量劑量即可產生明顯的藥理作用，如果固體制劑在生產過程中出現個別制劑分布不均，將導致局部藥物濃度過高從而引發毒副作用或藥物含量過低而達不到治療水平；另一方面，骨化三醇的熱穩定性較差，而口服固體制劑在生產過程中通常要經過高溫干燥的過程，比如片劑，濕法制粒后，須經適當的高溫(如6(T80°C)干燥，然后才能壓片或裝膠囊。固體分散體是指藥物以分子、無定形或微晶狀態通過一定方法高度均勻分散在一種無生理活性的固體載體中得到藥物-載體的固體分散物。固體分散體的主要特點是利用不同性質的載體使藥物在高度分散狀態下，達到速釋、緩釋和腸溶等用藥目的。利用載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解和氧化；掩蓋藥物的不良氣味和刺激性；使液體藥物固體化
坐寸o為此，本發明旨在提供一種含有骨化三醇的固體脂質分散體及其制備方法，以便于制備口服固體制劑。

發明內容
基于此，本發明的目的是提供一種骨化三醇固體脂質分散體。具體的技術方案如下一種骨化三醇固體脂質分散體，其原料組成包括骨化三醇、脂質載體和固體載體，其中骨化三醇與脂質載體的質量比為1:90-200000，脂質載體與固體載體的質量比為1-2:1，所述脂質載體選自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、辛酸雙月桂酸甘油酯、癸酸雙月桂酸甘油酯、維生素E、維生素E琥珀酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、維生素E醋酸酯中的一種或幾種。在其中一些實施例中，所述脂質載體選自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、辛酸雙月桂酸甘油酯或癸酸雙月桂酸甘油酯中的一種和選自維生素E、維生素E琥珀酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯或維生素E醋酸酯中的一種。
在其中一些實施例中，所述脂質載體為辛酸/癸酸甘油三酯和維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在其中一些實施例中，所述固體載體選自微粉娃膠、介孔娃膠、娃酸I丐、碳酸I丐、碳酸氫鈣、輕質氧化鎂、玉米淀粉中的一種或幾種。在其中一些實施例中，所述脂質載體還包括大豆油、花生油、椰子油、棕櫚油、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種。在其中一些實施例中，其中骨化三醇與脂質載體的質量比為1:10000-12000，脂質載體與固體載體的質量比為I. 2-1. 5:1。在其中一些實施例中，所述骨化三醇固體脂質分散體的原料組成還包括抗氧劑，所述抗氧劑的用量占骨化三醇固體脂質分散體總質量的0.01-1%，所述抗氧劑選自丁羥基甲苯、丁羥基苯甲醚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、生育酚中的一種或幾種。本發明還提供一種骨化三醇固體制劑。具體的技術方案如下一種骨化三醇固體制劑，上述骨化三醇固體脂質分散體和藥學上可接受的添加劑制備而成，所述添加劑的用量占骨化三醇固體制劑總質量的60-95%，所述添加劑包括填充劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、防腐劑、螯合劑、包衣劑、著色劑、遮光劑中一種或幾種。在其中一些實施例中，所述填充劑選自甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、乳糖、淀粉、乳糖淀粉、可壓性淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、糊精、碳酸鈣或磷酸氫鈣中的一種或幾種；崩解劑選自低取代的羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮中的一種或幾種；粘合劑選自淀粉、明膠、聚乙二醇、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。本發明還提供上述骨化三醇固體脂質分散體的制備方法。具體的技術方案如下上述骨化三醇固體脂質分散體的制備方法，包括如下步驟(I)將骨化三醇加入熔融的脂質載體中，通過渦旋、超聲等方式使骨化三醇溶解分散在脂質載體中，得骨化三醇脂質混合物； (2)將步驟(I)得到的骨化三醇脂質混合物在熔融狀態下加入固體載體中吸附固化，即得所述骨化三醇固體脂質分散體。本發明的優點是本發明骨化三醇固體脂質分散體在眾多的脂質載體中選擇了 2類脂質載體(中鏈甘油三酯和維生素E及其衍生物)其任一種或多種與所選的固體載體，按照一定質量比制備而得，具有較高的藥物穩定性，可維持恒定的治療水平；制備過程中無有機溶劑，可工業化生產，利于儲存和服用。經試驗證明，所制備的骨化三醇固體脂質分散體穩定性良好，分散均勻性符合要求。此外，本發明所添加的固體載體其作用主要在于單純的藥物-脂質分散體在壓片或制粒過程難以與其它輔料混合均勻造成含量不均，壓片中容易出現色斑、壓片力過大難以放大生產。通過固體載體吸附，制備成固體脂質分散體可以解決上述問題。特別地，本發明所用的脂質載體為兩種或兩種以上脂質載體的混合物，克服了單一脂質載體存在的潛在局限性，如有限的載藥能力、SLN分散液的高水分含量、儲存過程的藥物排擠現象等問題。通過在固體脂質中混入液體脂質擾亂固體脂質規則的晶格結構，使承載藥物的空間容量增加，同時避免因固體脂質結晶將藥物擠出。本發明選用的脂質載體穩定性好，液體脂質對藥物有相當的溶解性，與固體脂質有較高親和性。


圖I為骨化三醇與骨化三醇固體分散體SD1-SD3的穩定性比較圖；圖2為骨化三醇與骨化三醇固體脂質分散體SLD1-SLD4的穩定性比較圖；圖3為骨化三醇與骨化三醇固體脂質分散體SLD5-SLD12的穩定性比較圖。
具體實施例方式一種骨化三醇固體脂質分散體，其原料組成包括骨化三醇、脂質載體和固體載體，其中骨化三醇與脂質載體的質量比為1:90-200000 (優選為1:10000-12000)，脂質載體與固體載體的質量比為1-2:1 (優選為1.2-1.5:1)。所述脂質載體選自中鏈甘油三酯、維生素E及其衍生物中的一種或幾種(優選為中鏈甘油三酯中一種和維生素E及其衍生物中一種，更優選為辛酸/癸酸甘油三酯和維生素E聚乙二醇琥珀酸酯)。
所述骨化三醇固體脂質分散體的原料組成還包括抗氧劑，所述抗氧劑的用量占骨化三醇固體脂質分散體總質量的0. 01-1% (優選為0. 05%)。中鏈甘油三酯選自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、辛酸雙月桂酸甘油酯或癸酸雙月桂酸甘油酯。維生素E及其衍生物選自維生素E、維生素E琥珀酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯或維生素E醋酸酯。所述脂質載體還包括植物油類、PEG類、丙二醇、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯中一種或幾種。植物油類選自大豆油、花生油、椰子油或棕櫚油。PEG 類選自PEG200、PEG300、PEG400 或 PEG600。聚乙二醇脂肪酸甘油酯選自聚乙二醇脂肪酸甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或聚乙二醇硬脂酸甘油酯。 本發明實施例所使用的原料如下骨化三醇(廣州市億邦醫藥有限公司)、抗氧劑丁羥基甲苯(BHT，上海凌峰化學試劑有限公司)、丁羥基苯甲醚(BHA，西亞試劑)、微粉硅膠(SiO2，湖州展望藥業有限公司)、介孔硅膠(MSN，中山大學藥劑實驗室自制)、大豆油(鐵嶺北亞藥用油有限公司)、辛酸/癸酸甘油三酯(MCT，西亞試劑)、PEG400 (廣州化學試劑廠)、1，2-丙二醇(廣州化學試劑廠)、聚乙二醇脂肪酸甘油酯(GeluCire39/01，GATTEF0SSE)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS，阿拉丁試劑)、維生素E琥珀酸酯(VES，浙江新昌制藥廠)。以下通過具體實施例對本發明做進一步闡述。對比例I本對比例制備5個不添加脂質載體的骨化三醇固體分散體樣品，原料配比如表I所示。制備方法按表I所列原料配比，將骨化三醇和抗氧劑丁羥基甲苯(BHT)和/或抗氧劑丁羥基苯甲醚(BHA)用少量無水乙醇溶解，加入微粉硅膠(SiO2)/介孔硅膠(MSN)，使無水乙醇剛剛浸沒微粉硅膠/介孔硅膠，置磁力攪拌器上，轉速500r/min，室溫攪拌24h后，真空干燥除去無水乙醇，收集干燥樣品。穩定性試驗將樣品SD1、SD2、SD3、SD4、SD5避光密封放置40°C烘箱中，于第10天取樣，采用高效液相色譜儀測定樣品中骨化三醇的保留率骨化三醇的保留率=骨化三醇樣品第10天骨化三醇的含量/樣品第0天骨化三醇的含量*100%，骨化三醇的含量=骨化三醇的檢測量/骨化三醇的投入量*100%)。表I骨化三醇固體分散體原料配比(質量比)
權利要求
1.一種骨化三醇固體脂質分散體，其特征在于，其原料組成包括骨化三醇、脂質載體和固體載體，其中骨化三醇與脂質載體的質量比為1:90-200000，脂質載體與固體載體的質量比為1-2:1，所述脂質載體選自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、辛酸雙月桂酸甘油酯、癸酸雙月桂酸甘油酯、維生素E、維生素E琥珀酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、維生素E醋酸酯中的一種或幾種。
2.根據權利要求I所述的骨化三醇固體脂質分散體，其特征在于，所述脂質載體選自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、辛酸雙月桂酸甘油酯或癸酸雙月桂酸甘油酯中的一種和選自維生素E、維生素E琥珀酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯或維生素E醋酸酯中的一種。
3.根據權利要求I所述的骨化三醇固體脂質分散體，其特征在于，所述固體載體選自微粉硅膠、介孔硅膠、硅酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、輕質氧化鎂、玉米淀粉中的一種或幾種。
4.根據權利要求1-3任一項所述的骨化三醇固體脂質分散體，其特征在于，所述脂質載體還包括大豆油、花生油、椰子油、棕櫚油、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種。
5.根據權利要求1-3任一項所述的骨化三醇固體脂質分散體，其特征在于，所述骨化三醇固體脂質分散體的原料組成還包括抗氧劑，所述抗氧劑的用量占骨化三醇固體脂質分散體總質量的0. 01-1%，所述抗氧劑選自丁羥基甲苯、丁羥基苯甲醚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、生育酚中的一種或幾種。
6.根據權利要求1-3任一項所述的骨化三醇固體脂質分散體，其特征在于，所述脂質載體為辛酸/癸酸甘油三酯和維生素E聚乙二醇琥珀酸酯；所述固體載體為微粉硅膠。
7.根據權利要求1-3任一項所述的骨化三醇固體脂質分散體，其特征在于，其中骨化三醇與脂質載體的質量比為1:10000-12000，脂質載體與固體載體的質量比為I. 2-1. 5:1。
8.一種骨化三醇固體制劑,其特征在于，由權利要求1-7任一項所述的骨化三醇固體脂質分散體和藥學上可接受的添加劑制備而成，所述添加劑的用量占骨化三醇固體制劑總質量的60-95%，所述添加劑包括填充劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、防腐劑、螯合劑、包衣劑、著色劑、遮光劑中的一種或幾種。
9.根據權利要求8所述的骨化三醇固體制劑，其特征在于，所述填充劑選自甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、乳糖、淀粉、乳糖淀粉、可壓性淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、糊精、碳酸鈣或磷酸氫鈣中的一種或幾種；崩解劑選自低取代的羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮中的一種或幾種；粘合劑選自淀粉、明膠、聚乙二醇、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。
10.權利要求1-7任一項所述的骨化三醇固體脂質分散體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)將骨化三醇加入熔融的脂質載體中，通過渦旋、超聲等方式使骨化三醇溶解分散在脂質載體中，得骨化三醇脂質混合物； (2)將步驟(I)得到的骨化三醇脂質混合物在熔融狀態下加入固體載體中吸附固化，SP得所述骨化三醇固體脂質分散體。
全文摘要
本發明公開了一種骨化三醇固體脂質分散體及其制備方法，其原料組成包括骨化三醇、脂質載體和固體載體，其中骨化三醇與脂質載體的質量比為1:90-200000，脂質載體與固體載體的質量比為1-2:1，所述脂質載體選自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、辛酸雙月桂酸甘油酯、癸酸雙月桂酸甘油酯、維生素E、維生素E琥珀酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、維生素E醋酸酯中的一種或幾種。本發明骨化三醇固體脂質分散體具有較高的藥物穩定性，可維持恒定的治療水平；制備過程中無有機溶劑，可工業化生產，利于儲存和服用。經試驗證明，所制備的骨化三醇固體脂質分散體穩定性良好，分散均勻性符合要求。
文檔編號A61K47/42GK102973528SQ201210470199
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月19日 優先權日2012年11月19日
發明者吳傳斌, 袁婷, 潘昕, 章正贊 申請人:中山大學