專利名稱：一種注射用體內供氧溶液及其制備方法
技術領域：
本發明屬醫藥技術領域，涉及一種注射用體內供氧溶液，特別是涉及一種含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液，以及該體內供氧溶液的制備方法。
背景技術：
人體內氧儲甚微，需從外界不斷供給。現已闡明氧是在線粒和微粒體內被利用的，因此，缺氧可被認為是氧供不足，線粒體內氧分壓降低，而引起的細胞代謝障礙。治療缺氧的基本目的在于提高線粒體內的氧分壓。氣體是以彌散原理通過生物膜，這些膜包括細胞膜、核膜、內質網、高爾基復合體、線粒體膜以及溶酶體膜等，即膜兩側的氣體分子總是由分壓高的一側向分壓低的一側彌散，因此，氣體分壓是決定其通過生物膜的主要因素。缺氧時血氧分壓降低，線粒體內的氧分壓相應降低。從氧離曲線可知，在嚴重缺氧時，氧分壓與飽和度的關系處于氧離曲線的陡直部分，血氧分壓稍有升高，血氧飽和度就有較多的增加，這種關系表明提高氧分壓水平對治療缺氧有重要的意義。
過氧化碳酰胺(Carbamide Peroxide)，其分子式為CH4N2O·H2O2或CH6N2O3，其分子量為94.07，化學結構式為 過氧化碳酰胺，又稱過氧化尿素、過碳酰胺、過氧化氫尿素、過氧化碳酰胺、內給氧、體內供氧等，是尿素和過氧化氫所形成的加合物，外觀為白色結晶粉末，無毒無氣味，理論活性氧含量16.0％，H2O2含量35.0％，易溶于水，水溶液兼有尿素和雙氧水的性質。
目前臨床輸氧治療常用吸氧法，但療效不理想，使用不方便。而過氧化碳酰胺是一種復合物，注入體內后，逐漸分解出過氧化氫，再經過氧化氫酶催化作用，釋放出氧，氧與血液中血紅蛋白結合，提供給缺氧組織。有效地治療和搶救低氧血癥患者。改善心慌、氣短、胸悶、紫紺等癥狀，顯著提高患者的動脈血管分壓和動脈血氧飽和度，預防和治療缺氧引起的呼吸、循環、中樞神經系統的各類疾病，同時，對臨床休克、外科手術后恢復治療，效果顯著、作用持久。對于缺氧引起的胎兒宮內窘迫、妊高征等臨床常見綜合征，用藥后胎心恢復快、改善明顯，提高NST(胎兒在母體的健康指數)評分；孕婦血氧分壓升高顯著，持續時間可達4小時以上，有助于降低剖腹產率，且為手術搶救胎兒爭取時間。經研究認為癌細胞在富氧狀態下對放化療敏感性增高，顯示本產品作為癌癥放化療治療的增敏劑有廣闊前景。因此，過氧化碳酰胺目前在臨床上用于各種低氧血癥及各種疾病引起急慢缺血缺氧癥、急性缺氧引起的胎兒窘迫。
過氧化碳酰胺的藥用原料藥已收載在中國國家藥品標準中(標準號WS-10001-(HD-0703)-2002)，其粉針劑的也已收載在中國國家藥品標準中(標準號WS-10001-(HD-0619)-2002)。目前臨床上只有粉針劑使用。
由于過氧化碳酰胺極不穩定，很容易分解，特別是在水中，容易分解形成雙氧水、尿素，并分解出氧氣，因此臨床上使用的粉針劑的有效期非常短，僅有一年。另外，粉針劑在臨床使用之前，需要用注射用溶媒溶解，再加入葡萄糖輸液劑或氯化鈉輸液劑中，進行靜脈滴注，這一過程非常繁鎖，并且容易污染藥物。
為此，本發明人的目的在于，制備一種穩定、有效、安全的溶液型注射劑。
本發明人以過氧化碳酰胺為藥理活性成分，以多羥基醇為溶媒，成功地制成一種可注射用的體內供氧溶液，這種體內供氧溶液不但符合注射用藥物的一般要求，令人意外的發現，這種可注射用藥的體內供氧溶液，與市售的過氧化碳酰胺粉針劑相比，具有更高的穩定性，而臨床用藥的安全性也能有保證。這是現有技術不能教導的。
本發明還提供了這種注射用的體內供氧溶液的制備方法。

發明內容本發明提供了一種注射用的體內供氧溶液，以及該體內供氧溶液的制備方法。
本發明的注射用的體內供氧溶液，是按以下技術方案實現的本發明的注射用體內供氧溶液，其中含有(a)治療上有效量的過氧化碳酰胺，和(b)由一種或一種以上的多羥基醇組成的注射用溶媒。
上述的多羥基醇，選自1，2-丙二醇、甘油、分子量為200～600的聚乙二醇類。
本發明的注射用體內供氧溶液，其中還含有藥學上可接受的輔料，選自注射用水、酸堿調節劑、金屬絡合劑等。
上述的酸堿調節劑可選自酒石酸、枸椽酸、磷酸、磷酸二氫鈉、三乙醇胺、乙二胺等。
上述的金屬絡合劑可選自EDTA-2Na、EDTA-Ca2Na等。
本發明的注射用體內供氧溶液，按每1000ml計，其中含有
(a)過氧化碳酰胺10g～250g(b)注射用水0g～300g(c)酸堿調節劑 0g～10g(d)金屬絡合劑 0g～2g(e)注射用溶媒 加至1000ml優選的，本發明注射用的體內供氧溶液，按每1000ml計，其中含有(a)過氧化碳酰胺20g～150g(b)注射用水0g～200g(c)酸堿調節劑 0g～5g(d)金屬絡合劑 0g～2g(e)注射用溶媒 加至1000ml本領域的技術人員容易理解，本發明所述的注射用溶媒，指除主藥成分外，是作為注射液的基本載體成份存在的，因此，這種載體成份的用量，比較好的確定方法，是根據制備制劑時的最終體積來確定的。這是制劑工業領域的常識。
本發明還提供了注射用的體內供氧溶液的制備方法。
本發明的注射用體內供氧溶液的制備方法，其中含有以下步驟(1)取過氧化碳酰胺，加入適量(優選的，當約占配液體積一半的量時，是比較適宜的)的注射用溶媒，攪拌溶解，(2)加入其它必要的藥用輔料，攪拌溶解，(3)加入注射用溶媒至配液體積的全量，攪拌均勻，(4)溶液過濾至澄清，再分裝在藥用玻璃瓶中，封口，即得。
本發明的注射用體內供氧溶液，每瓶可裝1ml、2ml、5ml、10ml、20ml等；每瓶中含主成分過氧化碳酰胺可以是0.05g、0.1g、0.2g、0.5g、1g、1.5g、2g、5g等。
上述的制備過程，應當在符合藥政管理部門規定的相關的生產條件下進行，如通常所說的GMP條件下進行。
上述過濾的濾器，可以列舉出的有微孔濾膜、垂熔玻璃濾器、砂濾器等，但并不限于這幾種。
為了便于過濾，在過濾過程中，可以采用正壓過濾，還可以將藥液加熱至50℃±5℃時進行過濾。
上述的制備方法，其中所用的原料藥及輔料，應當符合注射用藥的相關要求，如主成份過氧化碳酰胺，應當符合國家藥品標準(WS-10001-(HD-0703)-2002)中的各項規定；注射用溶媒，應當符合《中國藥典2005年版二部》同品種項下的各項規定；注射用水、酸堿調節劑、金屬絡合劑等藥用輔料，也應當符合相關的藥用標準規定。
本發明所用的注射用溶媒，是不容易產生熱原和細菌的，本發明所用的其他輔料，也可用制劑常規工藝除去熱原和細菌，而過氧化碳酰胺本身具有很強的抑菌作用。因此，制備本發明的注射用體內供氧溶液，是可以不必進行高溫滅菌工藝過程的。
本發明的注射用體內供氧溶液，可以采用靜脈滴注的方式用藥。
例如，當給予人用時，本發明的注射液，成年人每日1～2次，每次可給予含有1g過氧化碳酰胺的本發明注射用體內供氧溶液。使用時，可用5％、10％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液稀釋至每1ml中含有2～10mg過氧化碳酰胺的溶液；或用100～500ml的5％、10％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液溶解含主藥1g的藥液，緩慢滴注60分鐘以上。
這樣，本發明提供了一種穩定、有效、安全的，以過氧化炭酰胺為藥理活性成份的注射用體內供氧溶液；本發明同時還提供了該溶液型注射劑的制備方法。
具體實施方式以下通過實施例更詳細地說明本發明，但本發明并不受這些實施例的限制。
實施例1含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液處方(按1000ml計)過氧化碳酰胺100g1，2-丙二醇加至 1000ml。
制備方法在符合注射劑GMP要求的條件下，取處方量的過氧化碳酰胺，加500ml丙二醇，攪拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，攪拌均勻。用0.45μm微孔濾膜過濾，濾液灌裝在安瓿瓶中，每支可裝2ml、5ml、10ml，充氮氣，封口，即得本發明的注射用體內供氧溶液。
實施例2含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液處方(按1000ml計)過氧化碳酰胺 100g甘油 加至1000ml。
制備方法在符合注射劑GMP要求的條件下，取處方量的過氧化碳酰胺，加400ml甘油，攪拌溶解，再加入甘油至1000ml，攪拌均勻。用G6垂熔濾器過濾，濾液灌裝在安瓿瓶中，每支可裝2ml、5ml、10ml，封口，即得本發明的注射用體內供氧溶液。
實施例3含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液處方(按1000ml計)過氧化碳酰胺 100gEDTA-2Na 2g聚乙二醇-200 加至1000ml。
制備方法在符合注射劑GMP要求的條件下，取處方量的過氧化碳酰胺和EDTA-2Na，加600ml聚乙二醇-200，攪拌溶解，再加入聚乙二醇-200至1000ml，攪拌均勻。用0.45μm微孔濾膜過濾，濾液灌裝在安瓿瓶中，每支可裝2ml、5ml、10ml，充氮氣，封口，即得本發明的注射用體內供氧溶液。
實施例4含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液處方(按1000ml計)過氧化碳酰胺 250g注射用水 300g枸椽酸一水合物 10g1，2-丙二醇/聚乙二醇-300/甘油(1∶l∶1) 加至1000ml。
制備方法在符合注射劑GMP要求的條件下，取處方量的過氧化碳酰胺和枸椽酸，加注射用水溶解，用0.45μm微孔濾膜過濾，以丙二醇、聚乙二醇與甘油以體積比為1∶1∶1的比例混合物作為注射用溶媒，加混合注射用溶媒至1000ml，攪拌均勻。用G6垂熔濾器過濾，濾液灌裝在安瓿瓶中，每支可裝1ml、2ml、5ml、10ml，充氮氣，封口，即得本發明的注射用體內供氧溶液。
實施例5含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液處方(按1000ml計)過氧化碳酰胺 150g注射用水 200g酒石酸1g1，2-丙二醇/甘油(2∶1)加至1000ml。
制備方法在符合注射劑GMP要求的條件下，取處方量的過氧化碳酰胺和酒石酸，加注射用水溶解，以丙二醇與甘油以體積比為2∶1的比例混合物作為注射用溶媒，加該注射用溶媒至1000ml，攪拌均勻。用G6垂熔濾器過濾，濾液灌裝在安瓿瓶中，每支可裝2ml、5ml、10ml，封口，即得本發明的注射用體內供氧溶液。
實施例6含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液處方(按1000ml計)過氧化碳酰胺50g注射用水100g三乙醇胺0.5g1，2-丙二醇/聚乙二醇-400(1∶1) 加至1000ml。
制備方法在符合注射劑GMP要求的條件下，取處方量的過氧化碳酰胺，加注射用水溶解，再加三乙醇胺，攪拌均勻，以丙二醇與聚乙二醇以體積比為1∶1的比例混合物作為注射用溶媒，加該混合注射用溶媒500ml，攪拌溶解，加混合注射用溶媒至1000ml，攪拌均勻。用G6垂熔濾器過濾，濾液灌裝在安瓿瓶中，每支可裝2ml、5ml、10ml、20ml，封口，即得本發明的注射用體內供氧溶液。
實施例7含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液處方(按1000ml計)過氧化碳酰胺10g1，2-丙二醇 加至1000ml。
制備方法在符合注射劑GMP要求的條件下，取處方量的過氧化碳酰胺，加丙二醇300ml，攪拌溶解，加丙二醇至1000ml，攪拌均勻。用G6垂熔濾器過濾，濾液灌裝在安瓿瓶中，每支可裝2ml、5ml、10ml、20ml，封口，即得本發明的注射用體內供氧溶液。
實施例8含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液處方(按1000ml計)過氧化碳酰胺 20g磷酸 0.1gEDTA-Ca2Na0.5g1，2-丙二醇 加至1000ml。
制備方法在符合注射劑GMP要求的條件下，取處方量的過氧化碳酰胺和EDTA-Ca2Na，加丙二醇500ml，攪拌溶解，加入磷酸，攪拌均勻，加丙二醇至1000ml，攪拌均勻。用G6垂熔濾器過濾，濾液灌裝在安瓿瓶中，每支可裝2ml、5ml、10ml、20ml，封口，100℃流通蒸汽滅菌15分鐘，即得本發明的注射用體內供氧溶液。
實驗例1含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液的質量考察考察樣品實施例1～實施例8的樣品。
考察指標與方法外觀性狀與澄明度、可見異物、不溶性微粒、pH值、無菌檢查、異常毒性、熱原、含量(過氧化碳酰胺)。
外觀性狀與澄明度肉眼觀察樣品的外觀性狀，澄明度照《衛生部WS1-362(121)-91澄明度檢查細則和標準》中的方法進行檢查。
可見異物照《中國藥典2000年版二部附錄IX H》進行檢查(燈檢法)。
不溶性微粒照《中國藥典2000年版二部附錄IX C》進行檢查(顯微計數法)。
pH值取各個實施例的注射用體內供氧溶液10ml，加同體積的注射用水稀釋，照《中國藥典2005年版二部附錄VI H》進行測定。
無菌檢查參考注射用過氧化碳酰胺國家藥品標準(WS-10001-(HD-0619)-2002)中的方法檢查，取樣品，加滅菌生理鹽水制成相當于每1ml含過氧化碳酰胺6mg的溶液，吸取5ml，加1.5％亞硫酸鈉滅菌溶液5ml，混勻，放置10分鐘，依法檢查(中國藥典2005年版二部附錄XI H)。
異常毒性參考注射用過氧化碳酰胺國家藥品標準(WS-10001-(HD-0619)-2002)中的方法檢查，取樣品，加滅菌氯化鈉(0.9％)注射液制成每1ml含過氧化碳酰胺5mg的溶液，每只小鼠注射0.5ml，依法檢查(中國藥典2005年版二部附錄XI C)。
熱原參考注射用過氧化碳酰胺國家藥品標準(WS-10001-(HD-0619)-2002)中的方法檢查，取樣品，加滅菌注射用水制成每1ml中含過氧化碳酰胺7.5mg的溶液，依法檢查(中國藥典2005年版二部附錄XI D)，劑量按家兔體重每1kg緩緩注射2ml。
含量本發明的注射用體內供氧溶液中的過氧化碳酰胺，其含量測定參考國中國國家藥品標準(原料藥標準WS-10001-(HD-0703)-2002及粉針劑標準WS-10001-(HD-0619)-2002)中的方法進行用內容量移液管精密吸取樣品適量(約相當于含過氧化碳酰胺0.1g)，置碘瓶中，加水至25ml，再加冰醋酸5ml，混均，加碘化鉀2g，鉬酸銨試液1滴，避光放置10分鐘，用硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)滴定，至近終點時，加淀粉指示液3ml，繼續滴定至藍色消失，并將滴定的結果用空白試驗校正，即得。每1ml的硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當于1.701mg的H2O2，再將結果折算成過氧化碳酰胺的量(mg/ml)。
試驗結果見表1。
表1含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液的質量考察結果
表中的“符合規定”，是指符合檢驗方法規定的合格的結果。
從表中的結果可見，本發明8個實施例的樣品的主要質量檢查指標均符合注射用藥的規定，含量(以mg/ml計)與理論投料的濃度基本一致。
實驗例2含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液的臨床適用性考察樣品實施例1～實施例8的樣品。
取各樣品，分別用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液稀釋至每1ml中含有過氧化碳酰胺5mg的溶液。
檢查稀釋后溶液的澄明度、可見異物、不溶性微粒，測定溶液的pH值，再按中國藥典2005年版二部附錄IX G(滲透壓摩爾濃度測定法)測定溶液的滲透壓(單位mOsmol/kg)。澄明度、可見異物和不溶性微粒的方法同實驗例1所述的方法。
試驗結果見表2。
表2含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液的臨床適用性試驗結果
從表中結果可見，用兩種常用的注射用溶媒稀釋本發明的含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液，在稀釋到臨床使用的濃度范圍內，溶液的各項主要指標符合注射用輸液劑的要求。
實驗例3高溫長期留樣的化學穩定性考察(1)實驗樣品(a)實施例1～實施例8的8種樣品，以10ml裝規格的樣品進行試驗；(b)市售的注射用過氧化碳酰胺粉針劑(河北天成藥業有限公司生產，1g/瓶)，并保持密封狀態完好的包裝。
(2)考察方法取各實驗樣品，在避光、30℃的烘箱中放置6個月，分別于0月、3月、6月取樣，參照實驗例1中的含量測定的方法測定樣品中過氧化碳酰胺的含量(mg/ml)。市售粉針劑的含量測定參考國家藥品標準WS-10001-(HD-0619)-2002中的含量測定方法進行，并將測定的結果換算成每瓶中含有過氧化碳酰胺的量(g/瓶，10瓶的平均結果)。
以0月的結果為基準，求算6月時主成份的殘余率(％)。
試驗結果見表3。
表3高溫長期留樣的化學穩定性考察結果
從表中結果可見，本發明的含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液，其化學穩定性良好，與市售產品的化學穩定性相比，本發明的產品具有更好的穩定性。
實驗例4安全性試驗分別以實施例1、實施例2、實施例3、實施例4的四種樣品進行試驗。
各樣品用5％葡萄糖注射液稀釋到每lml中含有過氧化碳酰胺5mg的溶液進行試驗。
試驗方法用家兔取血進行溶血性試驗，用豚鼠進行過敏性試驗，用家兔進行血管刺激性試驗，試驗方法可參考《藥理實驗方法學第二版》(徐叔云主編，北京，人民衛生出版社，1991178-179，223-224)；《藥理學實驗》(章元沛主編，北京，人民衛生出版社，1996222～227)；《中藥藥理研究方法學》(陳奇主編，北京，人民衛生出版社，2000163～166)。
試驗結果試驗結果見表4。
表4樣品的安全性試驗結果。
從試驗結果可見，本發明的含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液具有良好的安全性，適宜靜脈注射給藥用。
權利要求
1.一種含有過氧化碳酰胺的注射用體內供氧溶液，其中含有(a)治療上有效量的過氧化碳酰胺，和(b)由一種或一種以上的多羥基醇組成的注射用溶媒。
2.如權利要求1所述的注射用體內供氧溶液，其特征在于，其中所述的多羥基醇選自1，2-丙二醇、甘油、分子量為200～600的聚乙二醇類。
3.如權利要求1所述的注射用體內供氧溶液，其特征在于，其中還含有藥學上可接受的輔料。
4.如權利要求3所述的注射用體內供氧溶液，其特征在于，所述的輔料選自注射用水、酸堿調節劑、金屬絡合劑等。
5.如權利要求1～4任意一項所述的注射用體內供氧溶液，按每1000ml計，其中含有(a)過氧化碳酰胺10g～250g(b)注射用水0g～300g(c)酸堿調節劑 0g～10g(d)金屬絡合劑 0g～2g(e)注射用溶媒 加至1000ml。
6.如權利要求5所述的注射用體內供氧溶液，按每1000ml計，其中含有(a)過氧化碳酰胺20g～150g(b)注射用水0g～200g(c)酸堿調節劑 0g～5g(d)金屬絡合劑 0g～1g(e)注射用溶媒 加至1000ml。
7.如權利要求1～6任意一項所述的注射用體內供氧溶液的制備方法，其中含有以下步驟(a)取過氧化碳酰胺，加入適量的注射用溶媒，攪拌溶解，(b)加入其它必要的藥用輔料，攪拌溶解，(c)加入注射用溶媒至配液體積的全量，攪拌均勻，(d)溶液過濾至澄清，再分裝在藥用玻璃瓶中，封口，即得。
全文摘要
本發明屬醫藥技術領域，涉及一種注射用體內供氧溶液，特別是涉及一種含有供氧主成分和由一種或一種以上的多羥基醇組成的注射用溶媒制成的溶液型注射劑；本發明還涉及該注射用體內供氧溶液的制備方法。與現有技術相比，本發明的體內供氧溶液具有穩定、有效、安全的特點。
文檔編號A61P43/00GK1732914SQ20051009831
公開日2006年2月15日 申請日期2005年9月8日 優先權日2005年9月8日
發明者周華英 申請人:周華英