專利名稱：氮雜肽衍生物的制作方法
氮雜肽衍生物本申請是申請日為2008年6月12日、申請號為200880021601. 3、發明名稱為“氮雜肽衍生物”的發明專利申請的分案申請。相關申請本申請主張2007年6月12日申請的美國臨時申請第60/934，201號與2008年2 月四日申請的美國臨時申請第61/067，627號的利益。以上申請的完整教導以引用方式納入本文中。
背景技術：
阿扎那韋硫酸鹽，也稱為(3S，8S，9S，12S)-3，12-雙(1，1-二甲基乙基)_8_羥基-4，11-二側氧基-9-(苯基甲基)-6-[[4-吡啶基)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮雜十四烷二酸二甲酯硫酸鹽，通過選擇性抑制某些聚合蛋白質(polyproteins)(病毒(iag 及(iag-Pol)的病毒特異性加工而防止HIV-I感染細胞中成熟HIV病毒粒子的形成。阿扎那韋硫酸鹽目前被批準用于治療HIV感染。阿扎那韋不能與主要依賴CYP3A清除且其血藥濃度升高會引起嚴重及/或致命不良事件的藥物共投予。由于阿扎那韋對CYP3A、CYP2C8及UGTlAl的抑制作用，故建議當為接受阿扎那韋的患者開主要由CYP3A、CYP2C8或UGTlAl代謝的藥物時需謹慎。與阿扎那韋相關的常見不良事件包括高膽紅素血癥、皮疹、惡心、頭痛及黃疸癥/鞏膜黃疸。一些患者所經歷且因果關系尚未建立的不良事件包括糖尿病/高血糖癥、PR間隔延長、血友病及脂肪再分布(fat redistribution)。盡管阿扎那韋具有有利活性，但仍需要新穎化合物來治療上述疾病及病狀。 發明概要本發明是關于氮雜肽類新穎化合物及其醫藥學上可接受的鹽。更具體地，本發明是關于新穎氮雜肽化合物，其為HIV蛋白酶抑制劑阿扎那韋硫酸鹽的衍生物。本發明還提供包含一或多種本發明的化合物及載劑的無熱原質組成物，及所揭示化合物及組成物在治療通過投予HIV蛋白酶抑制劑來治療的疾病及病狀的方法中的用途。本發明還是關于一或多種所揭示化合物作為涉及阿扎那韋的分析研究中的試劑的用途。本發明的化合物由式A表示
權利要求
1.下式的化合物O C(CH3)3 OH I O H 關、人N N^^NヽN N丫。、O nSjP^C(CH3)3 O或其醫藥學上可接受的鹽，其中未指定為氘的任何原子以其天然同位素豐度存在。
2.一種醫藥組成物，其包含如權利要求1所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽；及 醫藥學上可接受的載劑。
3.如權利要求2所述的組成物，其另外包含選自以下各物的第二治療劑第二HIV蛋 白酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、核苷/核苷酸反轉錄酶抑制劑、病毒進入抑制劑、整 合酶抑制劑、基于免疫的抗反轉錄病毒劑、病毒成熟抑制劑、細胞抑制劑、或上述兩者或兩 者以上的組合。
4.如權利要求3所述的組成物，其中所述第二治療劑選自利托那韋、依發韋侖、去羥肌 苷、替諾福韋雙索羅、奈非那韋甲磺酸鹽、安普那韋、羅特格韋鉀、沙奎那韋、洛匹那韋、奈韋 拉平、恩曲他濱、阿巴卡韋、拉米夫定、齊多夫定、嗎拉維諾、司他夫定、達魯那韋、夫沙那韋、 維克利諾、上述任一者的醫藥學上可接受的鹽、及其組合。
5.如權利要求4所述的組成物，其中所述第二治療劑選自利托那韋、依發韋侖、去羥肌 苷、羅特格韋、替諾福韋雙索羅、拉米夫定、阿巴卡韋、齊多夫定、恩曲他濱、依發韋侖、上述 任一者的醫藥學上可接受的鹽、及其組合。
6.如權利要求5所述的組成物，其包含兩種至三種獨立地選自以下各物的其它第二治 療劑利托那韋、依發韋侖、去羥肌苷、羅特格韋、替諾福韋雙索羅、拉米夫定、阿巴卡韋、齊 多夫定、恩曲他濱、依發韋侖、及上述任一者的醫藥學上可接受的鹽。
7.如權利要求6所述的組成物，其包含兩種獨立地選自以下各物的其它第二治療劑 利托那韋、依發韋侖、去羥肌苷、羅特格韋、替諾福韋雙索羅、拉米夫定、阿巴卡韋、齊多夫 定、恩曲他濱、依發韋侖、及上述任一者的醫藥學上可接受的鹽。
8.如權利要求1所述的化合物或如權利要求2 7中任一項所述的組成物，其用于治 療患者中的HIV感染。
9.如權利要求8所述的化合物或組成物，其用干與選自以下各物的第二治療劑一起投 予第二 HIV蛋白酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、核苷/核苷酸反轉錄酶抑制劑、病毒進 入抑制劑、整合酶抑制劑、基于免疫的抗反轉錄病毒劑、病毒成熟抑制劑、細胞抑制劑、或上 述兩者或兩者以上的組合。
10.如權利要求9所述的化合物或組成物，其中所述第二治療劑選自利托那韋、依發韋 侖、去羥肌苷、替諾福韋雙索羅、奈非那韋甲磺酸鹽、安普那韋、羅特格韋鉀、沙奎那韋、洛匹 那韋、奈韋拉平、恩曲他濱、阿巴卡韋、拉米夫定、齊多夫定、嗎拉維諾、司他夫定、達魯那韋、 夫沙那韋、維克利諾、上述任一者的醫藥學上可接受的鹽、及其組合。
11.如權利要求10所述的化合物或組成物，其中所述第二治療劑選自利托那韋、依發韋侖、去羥肌苷、羅特格韋、替諾福韋雙索羅、拉米夫定、阿巴卡韋、齊多夫定、恩曲他濱、依發韋侖、上述任一者的醫藥學上可接受的鹽、及其組合。
12.如權利要求8所述的化合物或組成物，其用于與兩至三種獨立地選自以下各物的其它第二治療劑一起投予利托那韋、依發韋侖、去羥肌苷、羅特格韋、替諾福韋雙索羅、拉米夫定、阿巴卡韋、齊多夫定、恩曲他濱、依發韋侖、及上述任一者的醫藥學上可接受的鹽。
13.如權利要求8所述的化合物或組成物，其用于與兩種獨立地選自以下各物的其它第二治療劑一起投予利托那韋、依發韋侖、去羥肌苷、羅特格韋、替諾福韋雙索羅、拉米夫定、阿巴卡韋、齊多夫定、恩曲他濱、依發韋侖、及上述任一者的醫藥學上可接受的鹽。
14.如權利要求1所述的化合物或如權利要求2 7中任一項所述的組成物，其用于醫藥中。
全文摘要
本發明涉及氮雜肽衍生物。本發明特別是關于氮雜肽類新穎化合物及其醫藥學上可接受的鹽。更具體地，本發明是關于新穎氮雜肽化合物，其為HIV蛋白酶抑制劑阿扎那韋(atazanavir)硫酸鹽的衍生物。本發明還提供包含一或多種本發明的化合物及載劑的無熱原質組成物，以及所揭示化合物及組成物在治療通過投予HIV蛋白酶抑制劑來治療的疾病及病狀的方法中的用途。本發明還是關于一或多種所揭示化合物作為涉及阿扎那韋的分析研究中的試劑的用途。
文檔編號A61P31/18GK102424668SQ20111028690
公開日2012年4月25日 申請日期2008年6月12日 優先權日2007年6月12日
發明者史考特·L.·哈柏森, 羅格·D.·通 申請人:康塞特制藥公司