專利名稱：含有阿替洛爾和氨氯地平的口服片劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種含有阿替洛爾和氨氯地平的復方雙層片劑，該制劑具有良好的臨床效果和較低的不良反應發生率。
背景技術：
高血壓是一種臨床常見病，多發病，是多種心血管疾病的重要危險因素，并影響心、腎等臟器生理功能，最終導致其功能衰竭。對于不同種族和年齡的高血壓群體，其血壓的降低，均可有效的減少心血管疾病的發生。據統計，我國高血壓病人有1.6億，2002年我國人群高血壓的知曉率為30.2%，治療率為24.7%，控制率為6.1%，而美國2000年人群高血壓的知曉率為70%，服藥率為59%，控制率為34%，與美國相比還有很大差距，我國高血壓病的防治任務在現階段仍是醫藥工作者面臨的重大問題之一。高血壓病的發病機制及其病程中的病理變化非常復雜。臨床上，降低血壓并預防其并發癥的發生，是治療高血壓病的最終目標。長期以來，人們一直在探索用藥劑量小且毒副作用低的抗高血壓藥物。單方抗高血壓藥物雖可以有效降低血壓，但往往由于降壓機制單一，不能很好的兼顧治療其它發病機制誘發的疾病，存在一定的弊端。從世界范圍來看，新型降壓藥物還沒有令人興奮的新化合物出現，從藥物創新的角度，新的復方藥物創新與新的化合物創新具有同等的重要性。從高血壓病的病理機制來看，高血壓病具有多因素、多靶點的致病特點，單一用藥一般僅可控制40% 60%甚或更少患者的血壓。美國高血壓治療指南第七版和《歐洲高血壓治療指南》2007版，均明確指出為了達到目標血壓，大部分患者需要使用一種以上的藥物聯合治療。聯合用藥通過使用兩種或多種作用機制不同的降壓藥物，作用于多個靶點產生協同降壓作用，在更有效控制血壓的同時發揮器官保護作用，降低心血管并發癥的出現。復方抗高血壓藥物，采用不同的降壓機制、通過各組分合理配比，可以在降低劑量的同時有效降低血壓并降低功能器官的損傷。固定配比的小劑量復方降壓藥是高血壓治療的重要途徑之一，可以改善我國高血壓病治療率、控制率較低的局面，可以使不良反應發生率下降，臨床應用高效、順應性好，性價比好。復方氨氯地平片是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑氨氯地平和β受體阻滯劑阿替洛爾組成的復方降壓藥。阿替洛爾為長效、選擇性P1腎上腺素受體阻滯藥，對血管及支氣管平滑肌的β 2受體抑制較弱。無內源性擬交感活性，無膜穩定性，也無抑制心肌收縮力的作用。氨氯地平通過阻滯心肌和血管平滑肌細胞外鈣離子經細胞膜的鈣離子通道(慢通道)進入細胞，直接舒張血管平滑肌，擴張外周小動脈，使外周阻力(后負荷)降低，擴張冠狀動脈尤為明顯，具有抗高血壓和緩解心絞痛的作用。本發明對氨氯地平和阿替洛爾雙層片的規格和處方進行了完整的藥學、臨床的深入研究。在進行的一項臨床多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、4X3析因設計臨床試驗中，對氨氯地平和阿替洛爾臨床使用劑量進行了進一步篩選，發現阿替洛爾和氨氯地平含量比為25mg:5mg的復方片劑具有良好的臨床治療效果和低的不良反應發生率，同時，發明人對阿替洛爾和氨氯地平雙層片制劑處方進行了優化處理，有效地保證了阿替洛爾和氨氯地平2種成分的均勻、有效的溶出和制劑穩定性。

發明內容
本發明的第一方面提供一種復方雙層片劑,其包括:第一片層，其中含有阿替洛爾25mg，以及藥學上可接受的賦形劑或輔料，和第二片層，其中含有氨氯地平或其藥用鹽5mg (以堿基氨氯地平計)，以及藥學上可接受的賦形劑或輔料。在本發明的一個具體的實施方案中，本發明第一方面所述的復方雙層片劑，其中，所述的氨氯地平藥用鹽為苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平或其他可藥用的氨氯地平鹽，優選為苯磺酸氨氯地平。在本發明的一個具體的實施方案中，本發明第一方面所述的復方雙層片劑，其中，第一片層中，所述的藥學上可接受的賦形劑或輔料為選自磷酸氫鈣、微晶纖維素、聚維酮K-30、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂中的一種或多種；其中，所述的磷酸氫鈣可以為無水磷酸氫鈣或二水磷酸氫鈣。在本發明的一個具體的實施方案中，本發明第一方面所述的復方雙層片劑，其中，第一片層中，所述的藥學上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣10 165mg，微晶纖維素20 165mg,聚維酮K-300 3mg,羧甲基淀粉鈉4 12mg,硬脂酸鎂0.5 1.5mg。優選地，第一片層中，所述的藥學上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣50 120mg，微晶纖維素20 120mg，聚維酮K-300.5 3mg，羧甲基淀粉鈉5 10mg，硬脂酸鎂0.5 1.5mg。 更優選地，第一片層中，所述的藥學上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫隹丐 102mg、120mg、或 50mg,微晶纖維素 60mg、110mg、20mg、120mg,聚維酮 K_301mg,羧甲基淀粉鈉10mg、5mg，硬脂酸鎂lmg。在本發明的一個具體的實施方案中，本發明第一方面所述的復方雙層片劑，其中，第二片層中，所述的藥學上可接受的賦形劑或輔料為選自磷酸氫鈣、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂中的一種或多種。優選地，所述的磷酸氫鈣為無水磷酸氫鈣或二水磷酸氫鈣。在本發明的一個具體的實施方案中，本發明第一方面所述的復方雙層片劑，其中，第二片層中，所述的藥學上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣O 50mg，微晶纖維素30 90mg,羧甲基淀粉鈉I 3mg,硬脂酸鎂0.5 1.5mg。優選地，第二片層中，所述的藥學上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣O 30mg,微晶纖維素60 90mg,羧甲基淀粉鈉I 3mg,硬脂酸鎂0.5 1.5mg。更優選地，第二片層中，所述的藥學上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫隹丐O或30mg,微晶纖維素60或90mg,羧甲基淀粉鈉2mg,硬脂酸鎂lmg。在本發明的一個具體的實施方案中，本發明第一方面所述的復方雙層片劑，所述的第一片層和/或第二片層為速釋片或緩控釋片。在本發明的一個具體的實施方案中，本發明第一方面所述的復方雙層片劑，其中所述的片劑為素片或薄膜包衣片；優選地，所述的片劑為膜包衣片；
更優選地，所述的包衣材料選自羥丙基甲基纖維素、吐溫-80、滑石粉、二氧化鈦中的一種或多種。在本發明的一個具體的實施方案中，本發明第一方面所述的復方雙層片劑，其中阿替洛爾和/或氨氯地平在0.01mol/L鹽酸的溶出介質中，采用中國藥典(2010年版)附錄中第二法(漿法)測定，溶出度(30min) >60，溶出度(45min) >75。在本發明的一個具體的實施方案中，本發明第一方面所述的復方雙層片劑，所述的第一片層和/或第二片層中還含有其他類型抗高血壓藥物，例如替米沙坦、氫氯噻嗪、依那普利、貝那普利等其他類型抗高血壓藥物。本發明的第二方面提供本發明第一方面任一項所述的復方雙層片劑的制備方法，其中，第一片層的制備方法為將阿替洛爾粉碎過60目或80目篩，優選過80目篩，與輔料混合后，用濕法制粒工藝制粒，第二片層的制備方法為粉末直接壓片法。在本發明的一個具體的實施方案中，本發明第二方面所述的制備方法包括如下步驟:1、第一片層(阿替洛爾層)制粒，采用濕法制粒工藝:用50%乙醇作 溶劑，將聚維酮K-30配成1.4-1.6%濃度的聚維酮K_30溶液，作為粘合劑，待用；將處方量的阿替洛爾粉粹過80目篩，再與輔料(例如:微晶纖維素、磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉等)在濕法制粒機中混合，加粘合劑制粒。將制好的顆粒于50°C通風干燥后，力口入另外半量羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混和均勻，得到第一片層顆粒；2、第二片層(苯磺酸氨氯地平層)采用直接壓片工藝:除硬脂酸鎂外，將氨氯地平或其藥用鹽和其他輔料(例如:磷酸氫鈣，微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉等)用混合器混合。壓片前加硬脂酸鎂混合，得到第二片層原料，待用；3、壓片:將上述制備的第一片層顆粒置于雙層壓片機的第一層加料斗中，將第二片層原料至于雙層壓片機的第二層加料斗中，壓制雙層片，得到雙層片片芯；4、可選擇地包衣:將包衣液使用高效包衣鍋通過噴槍噴涂在處于流化狀態的上述制備得到的雙層片片芯上，形成外被膜，以隔離保護。本發明的第三方面提供本發明第一方面任一項所述的復方雙層片劑在用于制備治療高血壓或高血壓病引起的靶器官相關疾病的藥物中的用途；優選地，所述的高血壓為I級高血壓病或2級高血壓病。本發明的第四方面提供由本發明第二方面所述的制備方法制備得到的復方雙層片劑。發明詳述本發明提供的復方雙層片劑，所述第一片層含藥用有效量的阿替洛爾25mg，具體而言，含阿替洛爾25mg，磷酸氫鈣10 165mg，微晶纖維素20 165mg，聚維酮K-300 3mg,羧甲基淀粉鈉4 12mg,硬脂酸鎂0.5 1.5mg ;優選磷酸氫I丐20 150mg、30 140mg、40 130mg、或 50 120mg,微晶纖維素 20 120mg、30 110mg、40 150mg、50 130mg 或 40 120mg,聚維麗 K-300.5 3mg、0.8 2.5mg、0.8 2mg、或 0.8 1.5mg,竣甲基淀粉納2 10mg、3 8mg、4 9mg或5 IOmg,硬脂酸續0.5 1.5mg、0.6 1.4mg、
0.8 1.3mg或0.9 1.2mg ;更優選磷酸氫I丐102mg、120mg、或50mg,微晶纖維素60mg、110mg、20mg、120mg,聚維酮K-301mg,羧甲基淀粉鈉10mg、5mg,硬脂酸鎂lmg。所述第二層片含藥用有效量的氨氯地平5mg，具體而言，含氨氯地平5mg，磷酸氫隹丐O 50mg,微晶纖維素30 90mg,羧甲基淀粉鈉I 3mg,硬脂酸鎂0.5 1.5mg ;優選磷酸氫I丐O 30mg,微晶纖維素60 90mg,羧甲基淀粉鈉1.5 2.5mg,硬脂酸鎂0.8 1.2mg ;更優選磷酸氫I丐O或30mg,微晶纖維素60或90mg,羧甲基淀粉鈉2mg,硬脂酸鎂lmg。本發明提供的復方雙層片劑，第一層片阿替洛爾制備方法為濕法制粒工藝，具體而言，用50%乙醇作溶劑，配成1.4-1.6%濃度的PVP K-30溶液；阿替洛爾與微晶纖維素、磷酸氫鈣、半量羧甲基淀粉鈉在濕法制粒機中混合，加粘合劑制粒。50°C通風干燥。第二層片氨氯地平制備方法為粉末直接壓片，所有原輔料除硬脂酸鎂外，苯磺酸氨氯地平和輔料，混合器混合。壓片前加硬脂酸鎂混合。本發明涉及的復方雙層片劑，其中所述的磷酸氫鈣可以是無水磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣，優選無水磷酸氫鈣。本發明涉及的復方雙層片劑，第二層片氨氯地平為藥用有效量的氨氯地平或其加成鹽，具體而言氨氯地平加成鹽為苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平及其他可藥用氨氯地平鹽，優選苯磺酸氨氯地平。本發明提供的復方雙層片劑，第一層片阿替洛爾可以是阿替洛爾單方制劑、復方制劑，具體而言，單方制劑為阿替洛爾作為唯一的藥效成分，復方制劑為藥效成分含阿替洛爾與其他藥效成分聯合用藥，其他成分可以是其他類型的抗高血壓藥物，包括但不限于利尿藥、腎素-血管緊張素系統抑制藥、鈣離子通道阻滯藥。更具體而言，包括但不限于替米沙坦、氫氯噻嗪、依那普利、貝那普利。本發明提供的復方雙層片劑，第二層片氨氯地平可以是單方制劑、復方制劑。單方制劑為氨氯地平作為唯一的藥效成分，復方制劑為藥效成分含氨氯地平與其他藥效成分聯合用藥，其他成分可以是其他類型的抗高血壓藥物，包括但不限于利尿藥、腎素-血管緊張素系統抑制藥、鈣離子通道阻滯藥。更具體而言，包括但不限于替米沙坦、氫氯噻嗪、依那普利、貝那普利。本發明涉及的復方雙層片劑，第一層片阿替洛爾和/或第二層片氨氯地平可以為速釋片、緩控釋片。本發明涉及的復方雙層片劑，可以素片、薄膜包衣片，優選薄膜包衣片。本發明中所述的氨氯地平或其藥用鹽的含量均已以堿基氨氯地平計，例如實施例1中的配方中，第二片層的活性成分為氨氯地平藥用鹽苯磺酸氨氯地平其含量為6.96g，其折合成堿基的重量為5g。本發明中術語“FAS人群”是指合格病例和脫落病例數據集，但不包括剔除病例。本發明中術語“SS人群”是指安全性數據集。本發明的有益效果本發明提供的復方阿替洛爾氨氯地平雙層片劑新的規格25mg:5mg，與阿替洛爾(25mg)、氨氯地平(5m g)相比，通過多個靶點產生協同降壓作用，在更有效控制血壓的同時發揮器官保護作用，降低心血管并發癥的出現。通過臨床多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、4X3析因設計試驗研究表明，復方阿替洛爾氨氯地平雙層片劑(25mg:5mg)比單用阿替洛爾(25mg)、單用氨氯地平(5mg)、復方阿替洛爾氨氯地平雙層片劑(12.5mg:1.25mg)、復方阿替洛爾氨氯地平雙層片劑(25mg:1.25mg)具有更好的抗高血壓效果，與單用阿替洛爾(25mg)、單用氨氯地平(5mg)相比，具有更高的安全性。同時，復方阿替洛爾和氨氯地平雙層片處方、工藝進過優化，有效保證阿替洛爾和氨氯地平含量的均勻、有效的溶出、制劑穩定性。同時，發明人對阿替洛爾和氨氯地平雙層片制劑處方及其制備工藝進行了優化處理，增加了對阿替洛爾粒徑分布對制劑溶出的影響考察，試驗證明阿替洛爾在濕法制粒前粉碎過80目篩與不經粉碎過篩、過60篩相比，可以提高溶出效果和穩定性，從而有效地保證了阿替洛爾和氨氯地平2種成分的均勻、有效的溶出和制劑穩定性。如果阿替洛爾粉碎過大于80目篩，如100篩，與輔料混合后，濕法制粒壓片，則會對片子的成型性造成較大影響，易出現裂片、掉蓋。本發明提供的復方雙層片劑，藥用有效量的阿替洛爾和藥用有效量的氨氯地平在
0.01mol/L鹽酸為溶出介質中，采用中國藥典(2010年版)附錄中第二法(衆法)測定，轉速75 轉 /min，溶出度(30min) >60，溶出度(45min) >75。
具體實施例方式下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發明，而不應視為限定本發明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。

實施例1:復方阿替洛爾氨氯地平雙層片(25mg/5mg)的制備片芯處方:
權利要求
1.一種復方雙層片劑，其包括: 第一片層，其中含有阿替洛爾約25mg，以及藥學上可接受的賦形劑或輔料，和 第二片層，其中含有氨氯地平或其藥用鹽約5mg (以堿基氨氯地平計)，以及藥學上可接受的賦形劑或輔料。
2.權利要求1的復方雙層片劑，其中，所述的氨氯地平藥用鹽為苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平或其他可藥用的氨氯地平鹽，優選為苯磺酸氨氯地平。
3.權利要求1的復方雙層片劑，其中，第一片層中，所述的藥學上可接受的賦形劑或輔料為選自磷酸氫鈣、微晶纖維素、聚維酮K-30、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂中的一種或多種； 優選地，所述的磷酸氫鈣為無水磷酸氫鈣或二水磷酸氫鈣。
4.權利要求1的復方雙層片劑，其中，第一片層中，所述的藥學上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫I丐10 165mg,微晶纖維素20 165mg,聚維酮K-300 3mg,羧甲基淀粉鈉4 12mg，硬脂酸鎂0.5 1.5mg ； 優選地，第一片層中，所述的藥學上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣50 120mg，微晶纖維素20 120mg，聚維酮K-300.5 3mg，羧甲基淀粉鈉5 10mg，硬脂酸鎂0.5 1.5mg ； 更優選地，第一 片層中，所述的藥學上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣102mg、120mg、或 50mg,微晶纖維素 60mg、120mg、110mg、20mg,聚維酮 K_301mg,羧甲基淀粉鈉10mg、5mg,硬脂酸鎂lmg。
5.權利要求1的復方雙層片劑，其中，第二片層中，所述的藥學上可接受的賦形劑或輔料為選自磷酸氫鈣、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂中的一種或多種； 優選地，所述的磷酸氫鈣為無水磷酸氫鈣或二水磷酸氫鈣。
6.權利要求1的復方雙層片劑，其中，第二片層中，所述的藥學上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣O 50mg，微晶纖維素30 90mg，羧甲基淀粉鈉I 3mg，硬脂酸續 0.5 1.5mg ； 優選地，第二片層中，所述的藥學上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣O 30mg,微晶纖維素60 90mg,羧甲基淀粉鈉I 3mg,硬脂酸鎂0.5 1.5mg ； 更優選地，第二片層中，所述的藥學上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣O或30mg,微晶纖維素60或90mg,羧甲基淀粉鈉2mg,硬脂酸鎂lmg。
7.權利要求1的復方雙層片劑，所述的第一片層和/或第二片層為速釋片或緩控釋片。
8.權利要求1-7任一項的復方雙層片劑，其中所述的片劑為素片或薄膜包衣片； 優選地，所述的片劑為膜包衣片； 優選地，所述的包衣材料選自羥丙基甲基纖維素、吐溫-80、滑石粉、二氧化鈦中的一種或多種。
9.權利要求1-7任一項的復方雙層片劑，其中阿替洛爾和/或氨氯地平在0.01mol/L鹽酸的溶出介質中，采用中國藥典(2010年版)附錄中第二法(漿法)測定，溶出度(30min)>60，溶出度(45min) >75。
10.權利要求1的復方雙層片劑，所述的第一片層和/或第二片層中還含有其他類型抗高血壓藥物。
11.權利要求1至7任一項的復方雙層片劑的制備方法，其中，第一片層的制備方法為將阿替洛爾粉碎過60目或80目篩，優選過80目篩，再與輔料混合后用濕法制粒工藝制粒，第二片層的制備方法為粉末直接壓片法。
12.權利要求1至7任一項的復方雙層片劑在用于制備治療高血壓或高血壓病引起的靶器官相關疾病的藥物中的用途；優選地，所述的高血壓為I級高血壓病或2級高血壓病。
13.由權利要求11的制備方法制備得到的復方雙層片劑。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種含有阿替洛爾和氨氯地平的口服片劑，該片劑為復方雙層片劑，其中，第一層片含藥用有效量的阿替洛爾為25mg和第二層片含藥用有效量的氨氯地平含量為5mg。該制劑能夠均勻、有效的溶出，并且穩定性好，具有良好的臨床效果和較低的不良反應發生率。
文檔編號A61K31/4422GK103191111SQ201310124230
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月11日 優先權日2013年4月11日
發明者吳濤, 黃晶晶, 潘陽, 邱彤, 雷麗, 郗硯彬, 劉雅娣, 營亞萍 申請人:華潤雙鶴藥業股份有限公司