專利名稱：：一種阿奇霉素混懸顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種阿奇霉素混懸顆粒及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。阿奇霉素為類白色結(jié)晶性粉末、無臭、味苦、微有引濕性，酸性條件下較易分解。其化學(xué)名稱為(2R，3S，4R，5R，8R，IOR，IIR，12S，13S，14R)-13-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-a-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羥基-3,5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲氨基)-卩-0-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五垸-15-酮。其結(jié)構(gòu)式如下分子式C38H72N2012分子量749.00阿奇霉素的研制開發(fā)始于20世紀(jì)50年代初期的紅霉素的發(fā)現(xiàn)，是臨床上最常用的抗感染藥，對(duì)多種敏感菌株引起的感染，治療效果很好。紅霉素在臨床應(yīng)用已數(shù)十年。但因其對(duì)酸不穩(wěn)定，血濃度低、劑量大，對(duì)肝臟有毒性等特點(diǎn)，所以有關(guān)科學(xué)家通過改造其化學(xué)結(jié)構(gòu)，開發(fā)一系列新的大環(huán)內(nèi)酯類衍生物。阿奇霉素具有對(duì)酸穩(wěn)定、半衰期長(zhǎng)，而且感染部位組織及細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高、療效顯著，安全性和耐受性好等優(yōu)點(diǎn)。阿奇霉素通過抑制核糖體50s亞基蛋白質(zhì)表面而達(dá)到抗菌作用。對(duì)G-球菌、G-
背景技術(shù)：
桿菌及厭氧菌有較強(qiáng)的抗菌作用。對(duì)卡他布氏球菌、淋病奈瑟球菌、沙門菌、志賀菌、肺炎桿菌、彎曲桿菌、流感桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、產(chǎn)氣夾膜梭菌及厭氧球菌的抗菌作用也較紅霉素強(qiáng)。對(duì)出血敗血性巴斯德菌、耶爾森菌、肺炎支原體、鸚鵡熱衣原體、霉素螺旋體、包柔螺旋體以及組織內(nèi)阿米巴等也有明顯作用。阿奇霉素對(duì)某些細(xì)菌還有明顯的殺菌作用。實(shí)驗(yàn)表明，阿奇霉素4小時(shí)內(nèi)能快速殺滅99.9%的流感嗜血桿菌，能殺滅肺泡巨嗜細(xì)胞內(nèi)的嗜肺軍團(tuán)菌，而紅霉素只具有抑菌作用。從動(dòng)物感染模型觀察到，在高濃度時(shí)阿奇霉素對(duì)肺炎球菌、肺炎桿菌、流感桿菌及大腸桿菌等均呈現(xiàn)體內(nèi)殺菌活性。與其他大環(huán)內(nèi)酯類比較，阿奇霉素具有高度的抗流感桿菌、卡他莫拉菌的活性，易進(jìn)入組織及中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等吞噬細(xì)胞內(nèi)，1日1次連用3日即可，高齡者和腎功能障礙時(shí)仍可按常規(guī)劑量給藥，很少像其他大環(huán)內(nèi)酯類那樣與別的藥物有相互作用等特點(diǎn)。阿奇霉素在治療上、下呼吸道感染疾病中發(fā)揮重要作用。阿奇霉素在歐美肺炎診治指南中作為首選藥物，在日本的社區(qū)獲得性肺炎診治指南中則作為非典型肺炎的首選藥物。阿奇霉素可被巨噬細(xì)胞攝取并在細(xì)胞中聚集，但阿奇霉素不會(huì)破壞巨噬細(xì)胞的功能，巨噬細(xì)胞將阿奇霉素運(yùn)送到感染部位，從而導(dǎo)致組織中的藥物濃度是血清中藥物濃度的100倍以上。普通制劑第一天服用0.5g阿奇霉素，以后每天服用0.25g阿奇霉素，第五天的血藥濃度低于一次性服用2.0g阿奇霉素第五天的血藥濃度。一種高劑量緩釋口服阿奇霉素制劑可廣泛用于單劑量阿奇霉素治療，并因此明顯改善給藥的順應(yīng)性和方便性，是一種具有臨床意義的制劑。中國(guó)專利申請(qǐng)200510061861.1中公開了一種適合吞咽困難病人應(yīng)用、穩(wěn)定性更好、吸收好、起效快、生物利用度高的阿奇霉素干混懸劑，該干混懸劑中包括阿奇霉素0.120%，潤(rùn)滑助流劑110%，pH值調(diào)節(jié)劑0.110X，高分子粘合劑1040%、甜味劑5085%和芳香矯味劑0.515%。中國(guó)專利申請(qǐng)200610091077.乂中公開了一種阿奇霉素緩釋干混懸劑及其制備方法，該申請(qǐng)中所述的阿奇霉素緩釋微球是用噴霧干燥法制備而成；其中包裹藥物阿奇霉素的囊材可采用藥用高分子粘性材料或高分子難溶性藥用輔料，如明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鹽、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或丙烯酸聚合物等；優(yōu)選為丙烯酸聚合物類。該申請(qǐng)的高劑量緩釋口服阿奇霉素的干混懸劑，明顯改善了給藥的順應(yīng)性和方便性、生物利用度高。深圳致君制藥有限公司在中國(guó)專利申請(qǐng)200610157604.2中公開了一種阿奇霉素樹脂口服混懸液及其制備方法，各組分的重量體積比組分為每100毫升含阿奇霉素0.254.0克，離子交換樹脂0.58.0克，其余為水。其制備方法將阿奇霉素，無機(jī)酸或/和有機(jī)酸，加入純化水；加入離子交換樹脂，得混合液；將助懸劑、表面活性劑和純化水制成混懸介質(zhì)，加入金屬離子絡(luò)合劑、防腐劑、矯味劑及著色劑，混勻；加入混合液。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，將阿奇霉素與離子交換樹脂進(jìn)行離子交換反應(yīng)，形成藥物樹脂復(fù)合物，離子交換樹脂很好地掩蔽了其中的藥物活性成分阿奇霉素的苦味，使其具有良好的口感，而且制備方法簡(jiǎn)單，采用普通制劑設(shè)備即可，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。輝瑞產(chǎn)品公司在中國(guó)專利申請(qǐng)200480020329.9中公開了一種用于口服混懸液的粉末，以及由其制備的口服混懸液，其包含非二水合阿奇霉素和穩(wěn)定阿奇霉素轉(zhuǎn)化的賦形劑，其中所述賦形劑降低了當(dāng)處于混懸液中時(shí)阿奇霉素由一種形式向另一形式的轉(zhuǎn)化。該專利申請(qǐng)中還涉及在口服混懸液中降低非二水合阿奇霉素形式轉(zhuǎn)化的方法，其是通過添加降低含水載體表面張力的降低表面張力賦形劑。而且，本專利申請(qǐng)進(jìn)一步涉及降低非二水合阿奇霉素轉(zhuǎn)化的方法，其是通過在沒有調(diào)味的口服混懸液中增加口服混懸液的粘度，以及在有調(diào)味的口服混懸液中降低口服混懸液的粘度。200410034010.3公開了一種阿奇霉素顆粒，其原料為阿奇霉素，輔料為微晶纖維素、羥丙纖維素、交聯(lián)PVP。其制備方法為(1)稱取阿奇霉素、微晶纖維素、低取代基纖維素、交聯(lián)PVP分別過篩80-100目篩，混勻；(2)用5。/。PVP水溶液制成軟材后，過24-40目篩制成顆粒；(3)置顆粒于40-60'C，通風(fēng)干燥2-4小時(shí)；(4)過24-40目篩整粒，即得阿奇霉素顆粒。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，用5%PVP水溶液制軟材的過程中阿奇霉素團(tuán)聚嚴(yán)重，混懸均勻性、顆粒成型性和穩(wěn)定性都不好，且不能有效地掩蓋藥阿奇霉素的苦味，口感不好，病人的用藥依從性差。目前常用的口服阿奇霉素劑型有片劑、膠囊劑、顆粒劑等。片劑和膠囊劑不適合兒童、老年人和吞咽困難的病人服用，且對(duì)兒童來講，服用時(shí)劑量不夠準(zhǔn)確；顆粒劑和干混懸劑雖適合兒童、老年人和吞咽困難的病人服用，但由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生藥多味道極苦，雖在制劑時(shí)加以矯味，但仍不能有效地掩蓋藥物的苦味，因而病人的用藥依從性差。另外，對(duì)于疏水性的阿奇霉素，其混懸液中微粒分散度大，體系處于不穩(wěn)定狀態(tài)，因而其混懸均勻性和穩(wěn)定性較差。混懸顆粒是近年來發(fā)展起來的一種速效制劑，由于其特有的優(yōu)勢(shì)，已越來越受到人們的關(guān)注。混懸顆粒，系指難溶性藥物與適宜輔料制成一定粒度的干燥顆粒劑。臨用時(shí)加水或其它適宜的液體振搖即可分散成混懸液供口服。混懸顆粒要求溶于水或其它適宜的液體后混懸均勻、穩(wěn)定性好、口感良好。此外，由于阿奇霉素微有引濕性，在阿奇霉素混懸顆粒劑的處方設(shè)計(jì)時(shí)還需要考慮改善阿奇霉素的引濕性、制劑成型性等。因此，如何能夠有效地掩蓋苦味以確保患者的服藥依從性、提高混懸顆粒的混懸均勻性和穩(wěn)定性、改善阿奇霉素混懸顆粒的引濕性及制劑成型性是制備口服阿奇霉素混懸顆粒劑的關(guān)鍵問題。中國(guó)專利申請(qǐng)200510061861.1雖然公開了使用甜味劑和芳香劑來掩蓋苦味以確保患者的服藥依從性以及使用高分子粘合劑來增強(qiáng)阿奇霉素干混懸劑的穩(wěn)定性的方法，但是，并沒有教導(dǎo)或暗示阿奇霉素混懸顆粒劑中如何有效地掩蓋苦味以確保患者的服藥依從性、提高混懸顆粒的混懸均勻性和穩(wěn)定性的方法，現(xiàn)有技術(shù)中也沒有提供適于掩蓋苦味以確保患者的服藥依從性、提高混懸顆粒的混懸均勻性和穩(wěn)定性的阿奇霉素混懸顆粒劑的輔料及其用量，更沒有提供任何有關(guān)適于改善阿奇霉素引濕性、制劑成型性的輔料及其用量。有鑒于此，特提出本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的主要目的在于提供一種口感好、能夠有效地掩蓋阿奇霉素的苦味、確保患者的服藥依從性以及混懸均勻性和穩(wěn)定性均很好的阿奇霉素混懸顆粒，且本發(fā)明所提供的阿奇霉素混懸顆粒能有效地改善阿奇霉素的引濕性及制劑成型性，流動(dòng)性好。為了清楚的說明本發(fā)明，以下先就本發(fā)明的思路進(jìn)行一些說明。本發(fā)明所述的混懸顆粒，系指難溶性藥物與適宜輔料制成一定粒度的干燥顆粒劑。臨用時(shí)加水或其它適宜的液體振搖即可分散成混懸液供口服。混懸顆粒在制備過程中常加入蔗糖、薄荷、食用香精等以調(diào)整口味，適合于小兒服用，對(duì)于崩解困難的藥物制成混懸顆粒可有利于吸收。技術(shù)要求(1)口感、粒度均勻良好；(2)溶解性和分散性能良好；(3)其它應(yīng)符合顆粒劑項(xiàng)下通則要求。由于混懸顆粒要求溶于水或其它適宜的液體后混懸均勻、穩(wěn)定性好、口感良好、對(duì)口腔粘膜無刺激性。因此對(duì)輔料種類及其性能的選擇是制備混懸顆粒的關(guān)鍵。對(duì)于疏水性的阿奇霉素，其混懸液中微粒分散度大，故體系處于不穩(wěn)定狀態(tài)。而增加介質(zhì)的黏度可降低微粒的沉降速度，提高混懸液的穩(wěn)定性。另外，阿奇霉素具有非常苦的味道，需要合適的調(diào)味劑以確保患者順應(yīng)性并減少吞咽后的嘔吐。而且，阿奇霉素微有引濕性，在具體的處方設(shè)計(jì)及工藝設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮改善阿奇霉素的引濕性及制劑成型性。基于所述考慮，本發(fā)明提供一種混懸均勻、穩(wěn)定性好、制劑成型性好、口感好、確保患者服藥順應(yīng)性的阿奇霉素混懸顆粒。本發(fā)明所提供的阿奇霉素混懸顆粒的組分如下阿奇霉素蔗糖淀粉甘露醇甜菊素95%乙醇椰子香精適量?jī)?yōu)選的，本發(fā)明所提供的阿奇霉素混懸顆粒的組分如下:100-250重量份500-1250重量份60-150重量份16-40重量份20-50重量份適量100-200重量份500-1000重量份60-120重量份16-32重量20-40重量阿奇霉素蔗糖淀粉甘露醇甜菊素95%乙醇椰子香精在本發(fā)明中，阿奇霉素的苦味通過調(diào)味劑的組成來掩蔽。本發(fā)明所用矯味劑甜菊素和椰子香精使本發(fā)明制劑產(chǎn)生香甜悅?cè)说目诟校酉憔珰馕斗枷悖褂糜袦p少苦味在口腔中停留時(shí)間的作用，而且矯味劑不但起到了矯味的重要作用，還起到了較強(qiáng)的掩味作用，掩蓋了阿奇霉素的不良苦味，極大的改善了混懸顆粒的口感，因而本發(fā)明的阿奇霉素混懸顆粒特別容易提高患者服藥依從性。本發(fā)明中還添加了藥學(xué)上常用的輔料蔗糖和甘露醇，不僅可以起到調(diào)味的作用，而且在將本發(fā)明的制劑在溶于水或其它適宜的液體后還能夠增加介質(zhì)的黏度，而增加介質(zhì)的黏度可降低微粒的沉降速度，提高混懸液的穩(wěn)定性。本發(fā)明中，95%乙醇用做粘合劑，其用量只要能滿足原輔料能達(dá)到制軟材的量即可，這一點(diǎn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員都能想到的。此外，本發(fā)明中選用吸濕性較好的淀粉為填充劑，有效的改善了阿奇霉素的引濕性問題，所得制劑的成型性好。更重要的是，現(xiàn)有技術(shù)中在制備阿奇霉素顆粒劑和干混懸劑時(shí)通常都從改善口感、掩蓋阿奇霉素的苦味及提高混懸液的穩(wěn)定性方面入手，但阿奇霉素本身所具有引濕性而帶來的顆粒成型性卻難以解決。鑒于以上缺陷，本發(fā)明處方設(shè)計(jì)時(shí)主要考慮改善阿奇霉素的不良味覺，在具體的處方及工藝設(shè)計(jì)時(shí)考慮改善阿奇霉素的引濕性及制劑成型性、混懸性等方面，并從各處方及其工藝所得的顆粒劑的口感、顆粒成型性、流動(dòng)性、混懸性等方面對(duì)處方進(jìn)行了篩選。篩選試驗(yàn)如下表1、表2和表3所示(表1、表2和表3中的用量均為每1000袋的用量)表1.處方篩選試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2.粘合劑篩選試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表3.輔料用量篩選試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>從上表可以看出，按本發(fā)明的處方制備的阿奇霉素混懸顆粒不僅口感好，其成型性、流動(dòng)性、混懸性均較現(xiàn)有技術(shù)好，還有效地解決了引濕性問題。本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明所述的阿奇霉素混懸顆粒的制備方法，其特征在于所述的方法包括將阿奇霉素、蔗糖、甘露醇分別粉碎、過篩，再將淀粉過篩，然后混合制粒、干燥、整粒、包裝。上述制備方法中，所述的阿奇霉素、蔗糖、甘露醇過100目篩，所述的淀粉過120目篩。篩分的目的是為了獲得有較均勻粒度的物料。這對(duì)藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進(jìn)行都有重要的意義。在混合、制粒、壓片等單元操作中篩分對(duì)混合度、粒子的流動(dòng)性、充填性、片重差異等都有明顯的影響。本發(fā)明中先將原、輔料粉碎、過篩后再混合，可以使原、輔料分布均勻，混合更均勻，從而提高了混合均勻性、分散性以及溶解性。上述混合為先干混再濕混。混合操作以含量均勻一致為目的。混合結(jié)果影響制劑的外觀質(zhì)量及內(nèi)在質(zhì)量。混合不好會(huì)出現(xiàn)斑點(diǎn)，崩解時(shí)限、強(qiáng)度不合格，影響藥效等，混合不均勻造成主藥含量不均勻，對(duì)生物利用度及治療效果都帶來極大的影響。本發(fā)明中先干混再濕混，使原輔料混合得更加均勻，主藥含量更均勻，從而使其顆粒的分散性能和溶解性能更好。其中所述的干混為密封干混。由于混合的原輔料均為粉末狀，因此會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會(huì)對(duì)工作人員的身體造成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。本發(fā)明中在密封的條件下干混，減少了粉末飛揚(yáng)，有利于勞動(dòng)保護(hù)。上述的干燥為干燥至水分含量《4%。所述的干燥可采用藥學(xué)上常用的干燥方法，優(yōu)選采用在沸騰干燥器內(nèi)干燥。干燥是制劑生產(chǎn)中不可缺少的單元操作。干躁的目的在于使物料便于加工、運(yùn)輸、貯藏和使用，保證藥品的質(zhì)量和提高藥物的穩(wěn)定性。本發(fā)明所述的干燥優(yōu)選在沸騰干燥器內(nèi)干燥至水分含量《4%，這樣不僅可以使物料達(dá)到較佳的干燥效果，水分含量達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，而且還可以有效地防止粘連現(xiàn)象。優(yōu)選的制備方法包括如下步驟(1)稱取處方量的原、輔料，將阿奇霉素、蔗糖、甘露醇分別粉碎、過扁目篩，淀粉過120目篩，得到原、輔料粉末；(2)將上步所得的原輔料粉末置于混合機(jī)內(nèi)密封干混5-15分鐘，加入95%乙醇，濕混30150秒制軟材，制粒，得到濕顆粒；(3)將上步所制得的濕顆粒均勻置于沸騰干燥器內(nèi)干燥至水分含量《4%，得到干顆粒；(4)將干顆粒和椰子香精加入整粒機(jī)整粒，過1440目篩，檢驗(yàn)合格后根據(jù)含量確定裝量進(jìn)行包裝即得本發(fā)明的混懸顆粒。上述方法中的步驟(2)是在環(huán)境溫度不超過25。C、相對(duì)濕度不超過40%的條件下進(jìn)行的。阿奇霉素微有引濕性，制粒困難。雖然引濕性較小，本領(lǐng)域的技術(shù)人員往往忽略不予考慮，但如果制粒過程中的環(huán)境溫度過高、濕度過高都會(huì)引起阿奇霉素受潮，使得其制劑成型性不好。本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)，對(duì)環(huán)境條件進(jìn)行調(diào)整，得到了適于本發(fā)明產(chǎn)品阿奇霉素混懸顆粒制粒的環(huán)境溫度和濕度，很好的解決了引濕性帶來的制劑成型性問題。本發(fā)明提供了適合阿奇霉素混懸顆粒的藥用輔料及其用量，其中所用矯味劑甜菊素和椰子香精使本發(fā)明制劑產(chǎn)生香甜悅?cè)说目诟校页C味劑不但起到了矯味的重要作用，還起到了較強(qiáng)的掩味作用，掩蓋了阿奇霉素的不良苦味，極大的改善了混懸顆粒的口感，因而本發(fā)明的阿奇霉素混懸顆粒特別容易提高患者服藥依從性；本發(fā)明中添加了藥學(xué)上常用的輔料蔗糖和甘露醇，不僅可以起到調(diào)味的作用，而且在將本發(fā)明的制劑溶于水或其它適宜的液體后還能夠增加介質(zhì)的黏度，而增加介質(zhì)的黏度可降低微粒的沉降速度，提高混懸液的穩(wěn)定性，因而本發(fā)明的阿奇霉素混懸顆粒在加水或其它適宜的液體后形成的混懸液的穩(wěn)定性較好。此外，本發(fā)明所提供的制備方法中對(duì)篩分、干燥都進(jìn)行了嚴(yán)格的工藝控制，確保了阿奇霉素混懸顆粒的粒度、分散性能和溶解性能及水分含量均達(dá)到良好。本發(fā)明所提供的阿奇霉素混懸顆粒處方及工藝不僅很好的改善了口感，提高了阿奇霉素的混懸均勻性和穩(wěn)定性，還改善了阿奇霉素的引濕性，所得顆粒的成型性良好。具體實(shí)施方式以下為本發(fā)明的具體實(shí)施方式，限制本發(fā)明。1、規(guī)格0.lg2、處方淀粉甘露醇甜菊素95%乙醇所述的實(shí)施例是為了進(jìn)一步描述本發(fā)明而不是實(shí)施例1100g500g60g16g20g椰子香精適量ij^iooo袋^^3、制備過程(1)稱取處方量的原、輔料，將阿奇霉素、蔗糖、甘露醇分別粉碎、過ioo目篩，淀粉過120目篩，得到原、輔料粉末；(2)將上步所得到的原輔料粉末置于混合機(jī)內(nèi)密封干混10分鐘，加入95%乙醇，濕混30秒制軟材，在環(huán)境溫度25'C、相對(duì)濕度45%的條件下制粒，得到濕顆粒；(3)將上步所制得的濕顆粒均勻置于沸騰干燥器內(nèi)，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度60'C，干燥40分鐘，水分含量為3.5%，然后停機(jī)，清濾袋，放料，得到干顆粒；(4)將干顆粒和椰子香精加入整粒機(jī)整粒，過14目篩，檢驗(yàn)合格后根據(jù)含量確定裝量進(jìn)行包裝即得本發(fā)明的混懸顆粒。實(shí)施例21、規(guī)格0.25g2、處方阿奇霉素250g蔗糖1250g淀粉150g甘露醇40g甜菊素50g95%乙醇適量椰子香精適量ij^1000袋3、制備過程(1)稱取處方量的原、輔料，將阿奇霉素、蔗糖、甘露醇分別粉碎、過IOO目篩，淀粉過120目篩，得到原、輔料粉末；(2)將上步所得的原輔料粉末置于混合機(jī)內(nèi)密封干混5分鐘，加入95%乙醇，濕混150秒制軟材，在環(huán)境溫度2(TC、相對(duì)濕度25%的條件下制粒，得到濕顆粒；(3)將上步所制得的濕顆粒均勻置于沸騰干燥器內(nèi)，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度70'C，干燥50分鐘，水分含量為4%，然后停機(jī)，清濾袋，放料，得到干顆粒；(4)將干顆粒和椰子香精加入整粒機(jī)整粒，過40目篩，檢驗(yàn)合格后根據(jù)含量確1、處方:阿奇霉素蔗糖淀粉甘露醇甜菊素95%乙醇椰子香精200g1000g120g32g40g制成1000袋2、制備過程(1)稱取處方量的原、輔料，將阿奇霉素、蔗糖、甘露醇分別粉碎、過ioo目篩，淀粉過120目篩，得到原、輔料粉末；(2)將上步所得的原輔料粉末置于混合機(jī)內(nèi)密封干混15分鐘，加入95%乙醇，濕混100秒制軟材，制粒，得到濕顆粒；(3)將上步所制得的濕顆粒均勻置于沸騰干燥器內(nèi)，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度65'C，干燥45分鐘，水分含量為3.8%，然后停機(jī)，清濾袋，放料，得到干顆粒；(4)將干顆粒和椰子香精加入整粒機(jī)整粒，過20目篩，檢驗(yàn)合格后根據(jù)含量確定裝量進(jìn)行包裝即得本發(fā)明的混懸顆粒。實(shí)施例41、處方:淀粉甘露醇180g800g80g30g25g95%乙醇椰子香精制成1000袋2、制備過程(1)稱取處方量的原、輔料，將阿奇霉素、蔗糖、甘露醇分別粉碎、過ioo目篩，淀粉過120目篩，得到原、輔料粉末；(2)將上步所得的原輔料粉末置于混合機(jī)內(nèi)密封干混10分鐘，加入95%乙醇，濕混80秒制軟材，制粒，得到濕顆粒；(3)將上步所制得的濕顆粒在65'C的條件下干燥40分鐘，水分含量為3.5%，然后得到干顆粒；(4)將干顆粒和椰子香精加入整粒機(jī)整粒，過18目篩，檢驗(yàn)合格后根據(jù)含量確定裝量進(jìn)行包裝即得本發(fā)明的混懸顆粒。以下通過實(shí)驗(yàn)例和比較例來說明本發(fā)明產(chǎn)品阿奇霉素混懸顆粒的有益效果。[試驗(yàn)例1]阿奇霉素混懸顆粒的溶解性和分散性測(cè)試根據(jù)中國(guó)藥典2005年版二部附錄IXE第二法(雙篩分法)的要求，一號(hào)篩上物和五號(hào)篩下物的總和不得超過供試量的15%，上述顆粒劑樣品檢查結(jié)果均符合藥典規(guī)定，從而可充分保證顆粒劑粒徑的均一性，不使顆粒因受潮結(jié)塊或在運(yùn)輸和貯存中粉碎而影響質(zhì)量。取上述顆粒劑樣品10g，加熱水200ml，攪拌5min，觀察本品溶化性，檢査結(jié)果表明樣品全部溶化，未見異物。符合中國(guó)藥典2005年版二部附錄IN規(guī)定。上述制備的可溶性阿奇霉素混懸顆粒能夠完全分散或溶解在水中，從而可保證顆粒劑的生物利用度，方便患者服用。[試驗(yàn)例2]本發(fā)明阿奇霉素混懸顆粒劑穩(wěn)定性考察根據(jù)中國(guó)藥典2000年版二部關(guān)于藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的規(guī)定，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1和按照200510061861.1的方法所制備的阿奇霉素混懸顆粒在溫度、濕度影響下，隨時(shí)間變化的規(guī)律進(jìn)行考察，從而對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行了比較。一、加速試驗(yàn)取本發(fā)明實(shí)施例1和按照200510061861.1的方法所制備的阿奇霉素混懸顆粒，按市售包裝，在溫度4(TC土2。C，相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。在試驗(yàn)期間第O個(gè)月、第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末各取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果見表l。表1.本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的阿奇霉素干混懸劑加速試驗(yàn)穩(wěn)定性考察結(jié)果比較，\目時(shí)\間\性狀賴粒度微生物限度檢查ABABABAB0個(gè)月白色顆粒，氣芳香，味甜白色顆粒，氣芳香，味甜100.3%100.1%合格合格細(xì)菌180個(gè)/g，霉菌〈10個(gè)/g，控制菌、活螨未檢出細(xì)菌200個(gè)/g，霉菌〈10個(gè)/g，控制菌、活螨未檢出1個(gè)月白色顆粒，氣芳香，味甜白色顆粒，氣芳香，味甜100.2%99.8%合格合格細(xì)菌100個(gè)/g，霉菌〈10個(gè)/g，控制菌、活螨未檢出細(xì)菌180個(gè)/g，霉菌〈10個(gè)/g，控制菌、活螨未檢出2個(gè)月白色顆粒，氣芳香，味甜白色顆粒，氣芳香，味甜100.1%99,9%合格合格細(xì)菌170個(gè)/g，霉菌〈10個(gè)/g，控制菌、活螨未檢出細(xì)菌190個(gè)/g，霉菌〈10個(gè)/g，控制菌、活螨未檢出3個(gè)月白色顆粒，氣芳香，味甜白色顆粒，氣芳香，味甜99,9%99.7%合格合格細(xì)菌160個(gè)/g，霉菌〈10個(gè)/g，控制菌、活螨未檢出細(xì)菌100個(gè)/g，霉菌〈10個(gè)/g,控制菌、活螨未檢出6個(gè)月白色顆粒，氣芳香，味甜白色顆粒，氣芳香，味甜100.0%99.4%合格合格細(xì)菌175個(gè)/g，霉菌〈10個(gè)/g，控制菌、活螨未檢出細(xì)菌180個(gè)/g，霉菌〈10個(gè)/g，控制菌、活螨未檢出注A和B分別為本發(fā)曰,弓的阿奇li素混懸顆粒和現(xiàn)有技術(shù)的阿奇霉素干混懸布試驗(yàn)結(jié)論本發(fā)明阿奇霉素混懸顆粒加速試驗(yàn)穩(wěn)定，在溫度4(TC士2'C，相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均與試驗(yàn)前無顯著變化。說明本發(fā)明阿奇霉素混懸顆粒穩(wěn)定性良好。與現(xiàn)有技術(shù)的阿奇霉素干混懸劑相比，其穩(wěn)定性優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。二、長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行。取本發(fā)明實(shí)施例1和200510061861.1的方法所制備的阿奇霉素混懸顆粒，按市售包裝，在溫度25°C±2°C，相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置觀察。在試驗(yàn)期間第3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月末各取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。其檢測(cè)結(jié)果見表2。表1.本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的阿奇霉素干混懸劑長(zhǎng)期試驗(yàn)穩(wěn)定性考察結(jié)果比較<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>注A和B分別為本發(fā)明的阿奇霉素混懸顆粒和現(xiàn)有技術(shù)的阿奇霉素干混懸劑試驗(yàn)結(jié)論由以上數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明阿奇霉素混懸顆粒在長(zhǎng)期試驗(yàn)中，各項(xiàng)指標(biāo)均與試驗(yàn)前無顯著差異，質(zhì)量穩(wěn)定，且與現(xiàn)有技術(shù)的阿奇霉素干混懸劑相比，穩(wěn)定性更好。權(quán)利要求1、一種阿奇霉素混懸顆粒，其特征在于所述的混懸顆粒的組分如下阿奇霉素100-250重量份蔗糖500-1250重量份淀粉60-150重量份甘露醇16-40重量份甜菊素20-50重量份95％乙醇適量椰子香精適量。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的阿奇霉素混懸顆粒，其特征在于所述的混懸顆粒的組分如下阿奇霉素100-200重量份蔗糖500-1000重量份淀粉60-120重量份甘露醇16-32重量甜菊素20-40重量95%乙醇適量椰子香精適量。3、權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素混懸顆粒的制備方法，其特征在于所述的方法包括將阿奇霉素、蔗糖、甘露醇分別粉碎、過篩，再將淀粉過篩，然后混合制粒、干燥、整粒、包裝。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿奇霉素混懸顆粒的制備方法，其特征在于所述的阿奇霉素、蔗糖、甘露醇過100目篩，所述的淀粉過120目篩。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿奇霉素混懸顆粒的制備方法，其特征在于所述的混合為先干混再濕混。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿奇霉素混懸顆粒的制備方法，其特征在于所述的干混為密封干混。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿奇霉素混懸顆粒的制備方法，其特征在于所述的干燥為干燥至水分含量《4%。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的阿奇霉素混懸顆粒的制備方法，其特征在于所述的方法包括如下步驟1)稱取處方量的原、輔料，將阿奇霉素、蔗糖、甘露醇分別粉碎、過100目篩，淀粉過120目篩，得到原、輔料粉末；2)將上步所得的原輔料粉末置于混合機(jī)內(nèi)密封干混5-15分鐘，加入95%乙醇，濕混30150秒制軟材，制粒，得到濕顆粒；3)將上步所制得的濕顆粒均勻置于沸騰干燥器內(nèi)干燥至水分含量《4%，得到干顆粒；4)將干顆粒和椰子香精加入整粒機(jī)整粒，過1440目篩，檢驗(yàn)合格后根據(jù)含量確定裝量進(jìn)行包裝即得。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述方法中的步驟2)是在環(huán)境溫度不超過25°C、相對(duì)濕度不超過40%的條件下進(jìn)行的。全文摘要本發(fā)明涉及一種阿奇霉素混懸顆粒及其制備方法。本發(fā)明中選用合適的輔料種類及其用量、應(yīng)用合適的制備方法制備阿奇霉素混懸顆粒。本發(fā)明所提供的阿奇霉素混懸顆粒，其特征在于所述的阿奇霉素混懸顆粒的組分為阿奇霉素100-250重量份、蔗糖500-1250重量份、淀粉60-150重量份、甘露醇16-40g重量份、甜菊素20-50重量份、95％乙醇適量和適量的椰子香精。本發(fā)明所提供的阿奇霉素混懸顆粒口感好、能夠有效地掩蓋阿奇霉素的苦味、確保患者的服藥依從性、混懸均勻性、制劑成型性和穩(wěn)定性好。文檔編號(hào)A61K9/14GK101219116SQ200810009179公開日2008年7月16日申請(qǐng)日期2008年2月4日優(yōu)先權(quán)日2007年8月14日發(fā)明者劉保起,宋良偉,李明華申請(qǐng)人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司