專利名稱：藥物化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的有機化合物及其作為藥物的用途。
在英國專利1，533，235和歐洲專利公開0，454，436中描述了用于治療中樞神經系統疾病的某些噻吩并苯并二氮
類化合物。
本發明的化合物的結構式如下
其中R1是氫或鹵，R2是C1-10烷基、C2-10鏈烯基，C2-10炔基、由1至3個C1-4烷基任意取代的C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基，其中環烷基由1至3個C1-4烷基任意取代，或任意取代的苯基-C1-4烷基;或它們的鹽。
這些化合物在中樞神經系統上試驗活性的試驗篩中是活潑的，該結果表明它們可以用來治療許多中樞神經系統的疾病。
上面的結構式中R1可以是鹵，并且該鹵取代基較好是氟或氯。鹵原子較好連在7位。當R2是C1-10烷基時，它可以是直鏈或支鏈，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和辛基。C2-10鏈烯基包括例如乙烯基、丙-2-烯基、丁-3-烯基、戊-4-烯基和辛-7-烯基。C2-10炔基包括例如丙-2-炔基、丁-3-炔基、戊-4-炔基和辛-7-炔基。C3-6環烷基-C1-4烷基是象例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基這類連到C1-4烷基上的環烷基，較好是環丙甲基。C3-6環烷基團可以被1至3個C1-4烷基取代基，特別是甲基取代。被任意取代的苯基是苯基或被一個或多個，較好是1至3個從下列選出的取代基取代的苯基，這些取代基是例如C1-4烷基，特別是甲基、C1-4烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基、羥基、硝基、氰基、鹵，特別是氯或氟、三鹵代甲基，特別是三氟甲基、羧基或C1-4烷氧基-羰基。苯基-C1-4烷基較好的實例是苯甲基。
根據式(Ⅰ)特別的一組化合物是其中R1是氫或鹵，R2是C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基-C1-4烷基或任意被取代的苯基-C1-4烷基的那些。
根據式(Ⅰ)另一種更好的化合物是其中R1是氫或鹵，R2是C3-10烷基、C3-10鏈烯基或C3-10炔基的那些。R1較好是氫，R2較好是C3-10烷基，特別是C3-8烷基(更好的是C3或C4烷基并且特別是丙基和異丙基)。
可以理解本發明化合物的鹽是可以制備的，而且這些鹽包括在本發明中。它們可以是任何已知的酸加成鹽。這些鹽較好的是與合適的酸形成的藥物上可接受的無毒加成鹽，酸如無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸，或有機酸例如有機羧酸如乙醇酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、水揚酸、O-乙酸基苯甲酸或有機磺酸，2-羥基乙烷磺酸、對甲苯磺酸或萘-2-磺酸。
如果R2取代基上的一個苯環有酸的功能，堿鹽可以從例如氫氧化銨和堿和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽以及從脂肪胺和芳香胺，脂肪二胺和羥基烷基胺衍生出來。在這些鹽的制備中特別有用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、乙二胺、環己胺和乙醇胺。較好是鉀、鈉、鋰鹽的形式。
除藥物上可接受的鹽以外，本發明還包括其它鹽。它們可以作為化合物提純或制備其它例如藥物上可接受的鹽的中間體，或是用于鑒定、特性鑒別或提純。
本發明還包括式(Ⅰ)化合物的制備方法，其包括將下式的化合物的陰離子(在10位)烷基化。
該反應可以用常規的式R2X的烷基化劑按已知的方法進行，其中X是一個離去基如鹵，特別是氯或溴或C14烷基磺酸酯以及一個適合的堿，如正-丁基鋰或氫化鈉。反應溫度較好是-70℃到+80℃，有機溶劑可以采用例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺。
式R2X的烷基化劑是已知的，式(Ⅱ)的化合物可以按英國專利1，533，235和歐洲專利公開0，454，436中描述的方法制備。
如上面所提到的，本發明的化合物具有有效的中樞神經系統活性。該活性可以使用已知的方法通過模型來表明。例如該化合物在用來測定對神經細胞受體的結合程度的體外結合試驗中是有活性的。該化合物在多巴胺D-1受體上是有活性的，其在3H-SCH23390(Billard，W.等生活科學35 1885(1984))結合試驗中IC50小于1μm。該化合物還具有抗蕈毒堿-抗膽堿能的活性。
此外，該化合物在5-羥色胺受體上是有活性的。在上面式(Ⅰ)中的一些化合物例如其中R1是氫以及R2為C3-8烷基、C3-10鏈烯基或C3-10炔基，特別是那些R2為C3-10烷基(尤其是C3烷基和C4烷基，特別是丙基和異丙基)的化合物在按歐洲藥物學雜志166(1989)107-110Wong D、T、等描述試驗所測定的在5-HT3受體上顯示出很高的活性。它們還對5-HT1和5-HT2受體這些受體具有選擇性。
該化合物在預測抗精神病活性的標準體內試驗中也具有活性。它們拮抗阿樸嗎啉在鼠中誘導的攀爬行為(Moore N、A、等“精神藥理學”94(2)，263-266(1988)，和96，539(1988))。該化合物也可以抑制鼠類中的條件性躲避反應。
該試驗表明該化合物是一種具有松馳、抗焦慮或止吐性質的有效的精神安定劑，并且能用于治療象精神分裂癥、精神分裂癥樣的疾病和急性躁狂這類的精神疾病。低劑量的該化合物能夠治療輕度焦慮癥狀。另外，在5-HT3受體上具有高水平活性的優選化合物也可以用來治療抑郁、記憶欠缺，如非正常記憶喪失、偏頭疼、疼痛以及濫用藥物，例如不希望的藥用消費如酒精、嗎啡、尼古丁和鹵吡醇。這些化合物也可以用于治療焦慮病癥如主要是焦慮和恐慌病癥。
本發明的化合物在很寬的劑量范圍內都有效，實際用藥劑量根據所治療的病情而定。例如治療成年人，每天使用的劑量是0.05～30mg，較好是0.1～20mg。雖然可以將劑量分開使用，但通常每天一次劑量是足夠的。治療精神疾病時每天適合的劑量范圍是2至15mg，較好是2.5至10mg，對于輕度的焦慮癥狀采用低劑量范圍如從0.1至5mg，0.5至1mg則更適合。對患有精神疾病的病人選擇適宜的治療方案后劑量常常需要從每天2至15mg開始，病情得到控制以后，將劑量減少到每天0.5至1mg。
本發明的化合物可以采用口服或注射的方式，為了這一目的，通常采用該化合物的藥物組合物的形式。
因此，本發明包括一種藥物組合物，它含有式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽作為活性組分和藥物上可接受的載體。本發明的組合物可以采用常用的制備藥物組合物的技術來制備。例如通常將活性組分與載體混合，或用載體稀釋或包在膠囊、小包、紙或其它容器的載體內。當載體起稀釋劑的作用時，它可以是固體、半固體、或液體物質，它可以作為活性組分的媒介物，賦形劑或介質。活性組分可以吸附在粒狀固體容器例如小包中。一些適用的載體的例子是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹脂，磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍糖、明膠、糖漿、甲基纖維基、甲基-和丙基-羥基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸鎂或礦物油。如果需要，本發明的組合物可以配制成在病人服用后能夠快速、持續或延遲釋放活性組分的形式。
根據服用的方法，該組合物可以配成片劑、膠囊、胃腸外使用的注射溶液，用于口服的懸浮液或馳劑或栓劑。該組合物較好以劑量單位的形式配制，每一劑量含有0.1至20mg，更普通的是0.5至10mg的活性組分。
本發明優選的制劑是含0.1至20mg或0.5至10mg活性組分及藥物上可接受的載體的膠囊或片劑。進一步優選的制劑是單位劑<p>
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-(丙-2-炔基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔點155～156℃10-芐基-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔點188～190℃(作為鹽酸鹽)。
10-丁基-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔點235～237℃(作為鹽酸鹽)。
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-(2-甲基-丙基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔點238～240℃(作為鹽酸鹽)。
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-戊基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔點210～212℃(作為鹽酸鹽)。
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-辛基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔點208～210℃(作為鹽酸鹽)。
同樣，從7-氟-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
類(英國專利1，533，235)所制成的是7-氟-2，10-二甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔點145～147℃。
制備ⅦN-(環丙基甲基)-1-(4-吡啶基)乙胺(化合物61)步驟A在250ml三頸燒瓶中于氬氣下，將3.2ml環丙烷羧酸溶于20ml無水二氯甲烷中，在冰浴上冷卻，加入溶于20ml無水二氯甲烷中的8.4g二環己基碳化二亞胺，攪拌30分鐘，加5g 1-(4-吡啶基)乙胺。室溫攪拌過夜，過濾，棄掉白色晶體，蒸發濾液，在硅膠上純化所得殘留物，用乙酸乙酯和己烷(1∶9V/V)混合物作洗脫劑，得白色粉末。
收率95%步驟B帶滴定導管和冷凝管的250ml三頸燒瓶中，將步驟A所得6g酰胺溶于20ml無水四氫呋喃中。加熱回流，加入63ml甲硼烷-二甲硫復合物的四氫呋喃溶液(20ml)。加熱回流3小時，冷卻，并體)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在60～70℃下攪拌30分鐘。反應冷卻到40℃，加入異丙基溴(1.13ml)并放置1小時。加入水并用乙酸乙酯萃取反應物，用水洗，干燥并在減壓的條件下蒸發。用色譜法采用2%的甲醇/二氯甲烷和閃光硅石給出標題化合物。熔點120～121℃。
從相同原料類似地制備出2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-丙基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔點122～123℃。
10-環丙甲基-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔點105～106℃下面的配方可以采用本發明的活性化合物制備。
實施例3將活性化合物與適合的稀釋劑、潤滑劑、崩解劑和粘合劑成顆粒狀并壓制成片劑。
本發明的化合物 5.0mg硬脂酸鎂 0.9mg微晶纖維素 75.0mg聚烯吡酮 15.0mg可直接壓縮的淀粉 204.1mg實施例4將活性水溶液注射劑制成凍干栓，使用前用適當的無菌稀釋劑再生(至總體積10ml)。
本發明的化合物 20.0mg甘露糖醇 20.0mg將N鹽酸和/或N氫氧化鈉調成PH為5-5，5。
實施例5由一種在油狀載體中的微細活性無菌懸浮液制成用于肌肉內注射的控制釋放的注射液。
本發明的化合物 65.0mg硬脂酸鋁 0.04mg芝麻油 2ml實施例6將活性化合物與淀粉和聚硅酮淀粉混合，并裝入硬的明膠膠囊中來制備該制劑。
每290mg膠囊本發明的化合物 2.5mg含0.96%聚硅酮220的可流動淀粉 217.5mg可流動淀粉 70.0mg
權利要求
1.一種具有下式的化合物
其中R1是氫或鹵，R2是C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、由1至3個C1-4烷基任意取代的C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基，其中環烷基由1至3個C1-4烷基任意取代，或任意取代的苯基-C1-4烷基；或它們的鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其中R2是C1-4烷基，C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基-C1-4烷基或任意被取代的苯基-C1-4烷基。
3.根據權利要求1的化合物，其中R2是C3-10烷基、C3-10鏈烯基或C3-10炔基。
4.根據權利要求1至3的任何一種化合物，其中R1是氫。
5.根據權利要求4的化合物，其中R2是C3-8烷基。
6.一種藥物成分包括權利要求1至5中的任何一種化合物、或其藥物可接受的鹽，以及其藥物可接受的稀釋劑或載體。
7.根據權利要求1的化合物，或其藥物可接受的鹽是作為藥品使用。
8.制備權利要求1所述的化合物的方法，包括將下式化合物的陰離子烷基化。
其中R1按權利要求1中定義。
全文摘要
下式的藥用化合物其中R
文檔編號A61K31/5513GK1085903SQ9310821
公開日1994年4月27日 申請日期1993年5月28日 優先權日1992年5月29日
發明者J·費爾赫斯特, D·E·塔帕, T·M·霍頓 申請人:利利工業公司