專利名稱：一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法
技術領域：
本發明涉及一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術，本發明還涉及一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法。
背景技術：
中藥水煎液復方藥效化學反應因化學成分太多，暫時還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復雜的化學環境，可能在溶液中發生固有物質間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質，這些新物質對全方產生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩定性及其藥效的研究，對提高中藥復方和新藥水平，逐步縮小中藥復方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發中藥新藥增加了新途徑和新來源。 我國藥品管理相關法規規定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產業經濟效益，是造成我國醫藥工業產品數量位居世界前列而產值僅相當于一兩個跨國制藥公司的主要原因
之一 O新藥、新劑型開發水平能體現一個國家的醫藥工業的經濟與技術實力。我國口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當前急需要做的工作。侯氏黑散處方來源于《金匱要略》卷上。該方的藥物組成為菊花40分，白術10分，細辛3分,獲茶3分,牡販3分，桔梗8分，防風10分,人參3分,帆石3分,黃岑5分，當歸3分，干姜3分,彎3分,桂枝3分。用法上為散。每服方寸匕，酒送下,每日I次,初服20日，溫酒調服。常宜冷食60日止。藥積在腹中不下也，熱食即下矣，冷食自能助藥力。功用驅風除熱，通經活絡。主治大風四肢煩重，風癲，中風癱瘓。目前臨床將本方廣泛運用于痹證、中風、頑麻、癇證、狂證、頭痛、眩暈等多種與風邪有關的疾病，療效卓著。此方臨床應用發現具有降血壓、降血脂、改善血液流變性，加快血流速度，改善微循環等作用，有臨床報道該方治療美尼爾氏綜合征、慢性潰瘍性結腸炎、支氣管哮喘等疾病，亦取得良好效果。方論本證為陽氣不足，大風直中臟腑所致。病位主要在脾，病勢卻在欲化熱而尚未化熱之際，故四肢煩重與心中惡寒不足并見。《沈注金匱要略》云“直侵肌肉臟腑，故為大風，邪困于脾，則四肢煩重，陽氣虛而未化熱，則心中惡寒不足”。用侯氏黑散其玄機主要在于補脾胃、祛風邪。試用白術、茯苓、人參、干姜以補脾益氣；菊花、防風、細辛、桂枝以祛風散邪。特別重用菊花，以能并去內外之風邪也；當歸、川芎養血活血，此“治風先治血，血行風自滅”之義；桔梗、礬石降氣化痰，以使風邪無所戀；黃芩、牡蠣清熱斂陰，以制風邪之所散。全方藥味雖多而不雜，配伍雖繁而嚴謹，可謂步步為營，絲絲入筘。
景岳論治中風，首推侯氏黑散。方中菊花清頭明目，占全方比例40% ;礬石燥濕祛痰滌痰，因其末色黑，故名黑散。該方中菊花、黃芩清頭胸之熱、肝經之火，配合潛降虛陽的牡蠣，共奏清肝潛陽之功效；礬石滌痰排垢，配合桂枝有升有降，祛經絡之痰；防風、桂枝、細辛搜散陰寒，祛風通絡，溫陽通脈；茯苓、白術、干姜溫中健脾勝濕；人參、當歸、川芎活血祛瘀通絡。全方治寒、治熱、治虛、治實各有所為；治風、治痰、治血、治痹、治火，中風之術盡矣。故臨床用其辨證加味治療腦梗塞療效滿意。各家論述I.《醫方集解》:此手太陰、少陰、足厥陰藥也。菊花秋生，得金水之精，能制火而平木，木平則風息，火降則熱除，故以為君；防風、細辛以祛風；當歸、川芎以養血；人參、白術以補氣；黃芩以清肺熱，桔梗以和膈氣，茯苓通心氣而行脾濕，姜、桂助陽分而達四肢，牡蠣、白礬酸斂澀收，又能化頑痰，加酒服者，以行藥勢也。2.《張氏醫通》方中用菊花四十分為君，以解心下之蘊熱；防、桂、辛、桔以升發腠理；參、苓、白術以實脾杜風；芎、歸以潤燥熄火；牡蠣、礬石，以固澀腸胃，使參術之性留積不散，助其久功；干姜、黃芩，一寒一熱，寒為風之響導，熱為火之反間。用溫酒服者，令藥性·走表以開其痹也。郭雍曰黑散本為滌除風熱，方中反用牡蠣、礬石止澀之味，且令冷食，使藥積腹中，然后熱食，則風熱痰垢與藥漸而下之也。3.《醫方論》:此方劉宗厚與喻嘉言俱謂其風藥太多，不能養血益筋骨；汪(i刃I)庵謂用此方者，取效甚多。各執一見。予謂方中四物咸備，不可謂無血藥也。若中風初起表邪重者，用之尚可取效，然石膏、細辛二味，必須減去。臨床應用尚XX，男，60歲。患者身體肥胖，患高血壓十余年，收縮壓經常波動在190-220mmHg之間。自覺頭昏，手足麻木，步履艱難。近一年多來，語言澀滯，行動遲呆。經常服用“脈通”、“降壓靈”等藥品，但只能將血壓暫時降低，停藥后即又回升。后給于侯氏黑散共180克，研為細末，涼開水送下，日服二次，共服半月，服完后血壓降至180/120mmHg。此后患者對此藥頗具信心，長期服用，血壓一直穩定到160-1 IOmmHg之間。結語1、高血壓病是慢性疾患，非短時間能治愈。如證狀不太迫切時，可將本方研為散劑，日服12-15克，緩緩收功，以資鞏固療效。如病情嚴重，刻不容緩時，除配合西藥降壓外，可將此方用水煎服，菊花量可用60克，其它藥按比例類推。美尼爾氏綜合征患者，男，42歲，機關干部。2002年5月8日晨3時許，因連續I周飲酒熬夜，而突發頭暈、目眩，伴耳鳴、惡心。急來我院急診，初診為“美尼爾氏綜合征”，予低分子右旋醣酐、步復邁等擴血管藥物治療后，癥狀暫時控制，但I天后即復發，故求中醫治療。刻診頭暈、眼花、耳鳴、胸悶、惡心、乏力、四肢麻木、語聲低微、汗出不止、惡風、手足欠溫，舌質淡、苔白、脈浮大。證屬肝腎虧虛、風陽上擾而致眩暈。治仿侯氏黑散養血補脾，化痰熄風。處方桂枝IOg,菊花15g,白術15g,獲茶IOg,防風IOg,細辛5g,當歸10g，川芎10g，桔梗10g，黃芩10g，牡蠣30g，首烏15g，阿膠15g，黑芝麻15g，白礬研末沖月艮lg。7劑，水煎服。服后眩暈止，諸癥平。繼以杞菊地黃丸養陰滋腎以善其后，并囑其禁酒及勞欲，調理3個月未再復發。按該患者系中年男子，肝腎陰虛，酒濕生痰，終致風、火、痰上擾空竅，發為眩暈。以往治法常以鎮肝熄風湯或天麻鉤藤飲之屬，雖亦可獲一定療效，但藥后常易復發。因思腦為髓海，空竅之內隧隙頗多，而風氣上擾無處不到，難以盡除，必須采用填補空隙之法，方可使空竅之風，無隙可乘。故用仲景侯氏黑散養血熄風，填補隧隙，佐以首烏、龜板、阿膠、黑芝麻等補腎填精而收全功。慢性結腸炎患者，女，50歲。自1995年起出現間歇性腹痛、腹瀉，常便中帶血，經檢查診斷為慢性非特異性潰瘍性結腸炎，曾多次住院治療，予抗生素、激素及藥物灌腸、穴位注射及中藥奢苓白術散、痛瀉要方、烏梅丸等加減均未見明顯好轉，于2003年5月人我科治療。乙狀結腸鏡檢查腸粘膜上覆蓋灰白色滲出物，腸腔狹窄，管腔內見成片的豆粒大小肉芽組織增生，結腸段消失。癥見腹痛，先痛后瀉，瀉后痛減，情緒激動后加重，矢氣頻做，腸鳴音亢進，舌質紅，苔薄，脈 弦。證屬肝風內動，肝氣乘脾，治以平肝熄風，培土填塞。予侯氏黑散防風30g,白術30g，菊花IOg,桔梗IOg,人參IOg,獲茶15g,當歸IOg,川彎10g，干姜IOg,桂枝15g,細辛5g,牡蟲厲30g，龍骨30g,赤石脂20g,五味子15g,白帆，研末沖服lg。水煎早晚服。經治2個月，痛瀉便血消失。繼以健脾益氣之法調之。按《靈樞》曰“賊風邪氣之傷人也……不出空竅之中”。而結腸之中盡是空穴之地，雖治以平熄內風之劑，但舊風雖除而新風旋即復人，無休無止，故病情反復不愈。治必以填補空竅之劑，使風無處可藏，方能切中病機。故于侯氏黑散中重用防風、白術扶土制木；龍骨、牡蠣、赤石脂驅風堵截，填塞穴竅。正如仲景所云“六十日止，即藥積在腹中不下也。”支氣管哮喘患者，女68歲。該患者于20年前被診斷為支氣管哮喘，經解痙抗炎及中藥小青龍湯等治愈，一肩未發。2001年9月出現高血壓，經常頭暈、目眩、月鳴，右側拇指、食指麻木。2個月后哮喘復發，見胎悶、氣喘、頻頻咳嗽，咯白色泡沫樣痰，入夜尤甚，不能平臥，伴心悸、畏寒、汗多、便溏，舌質淡、苔薄白脈沉澀，肺部聽診可聞及哮鳴音，X線示雙肺紋理蛇粗。證屬風痰壅肺。治以祛風解痙，健脾化痰，崇土填白，以祛窠囊之痰，予侯氏黑散加減蒼術15g,白術IOg,獲茶15g,人參IOg,干姜IOg,防風IOg,萄花IOg,細辛5g,桂枝IOg,白帆研末沖服lg，桔梗IOg,當歸IOg,川彎15g,全蝎IOg,牡販30g。水月服。共進服25齊IJ，諸癥悉平，隨訪至今未再發作。按胸乃陽位，痰為陰邪。氣郁、痰阻、血瘀互為因果，陰據陽位，潛伏于肺，結成窠臼而成哮喘的宿根。遵前賢治痰不治窠囊之痰非其治之旨，以崇土填白之侯氏黑散法。偏癱黃泰生醫案陳某，男，63歲。退休工人，1984年6月27日診。患腦栓塞，左側肢體偏癱已二年。由家屬扶持勉強行走。血壓160/90毫米汞柱。神清、語言欠流利，左側鼻唇溝變淺，左側上下肢肌張力減弱，呈弛緩型癱瘓。自訴頭昏，全身沉重，畏寒。舌淡紅，體歪、苔薄白，脈沉細。投以黃芪桂枝五物湯加減。15劑后自覺頭昏稍減，肢體活動稍有進步，病側上肢略能上舉，可柱棍行走，步態不穩，四肢仍覺重著如灌鉛，并惡風寒。舌淡紅，苔薄白，脈沉細。血壓150/90毫米汞柱。思《金匱》侯氏黑散可治“大風四肢煩重，心中惡寒不足者”。處方牡蠣、丹參各15克，菊花、云苓各12克，桔梗、防風、地龍各10克，當歸、天麻各6克，黃芪20克，桂枝5克，細辛3克。連服5劑，感左側肢體如釋重負，左手能抬手過肩，端碗嗽口吃飯，晨起可棄棍行走半小時。又續服10劑后，上肢能抬舉過頭，終日可不用拐杖走路，語言清楚，上下肢功能活動接近正常，血壓穩定在130/80毫米汞柱左右。囑繼服20齊[J，以固療效，隨訪偏癱肢體活動良好。(新中醫1986 ； (10) 21 22)按語(原按)偏癱一證，重在活血祛瘀治療。黃芪桂枝五物湯是治療“血痹”的常用方。但本例有四肢苦重、惡風寒的特點，是外邪風寒內侵空虛之絡脈，使經脈之氣痹阻而偏癱，故用侯氏黑散合黃芪桂枝五物湯化裁，療效頗佳。藥理作用
對抑制脂質過氧化物的影響將上藥研成碎末，水煎30分鐘，過濾后用蒸餾水配成10mg/lml溶液。選用雄性大耳白兔，體重lOOOg。經實驗觀察，結果表明侯氏黑散可降低組織勻漿液脂質氧化物的含量，與生理鹽水組比較有顯著差異，提示本品有較強抑制脂質過氧化反應的作用，故可減經組織缺血造成的損傷，這可能是其治療缺血性腦病的機理
之一 O本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出侯氏黑散現代中藥新劑型中西醫理論相結合的關鍵點，本發明將及時填補國內外在運用“納米載體聯用技術”和以中西醫結合理論研發“侯氏黑散整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，國內外無相同或類似的文獻報道。研發達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發明的實質性進步和新穎性。利用國內外數據庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻閱讀、分析對比得到以下結論“聯用技術研發納米藥物整合型新劑型”項目，其創新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用并制備成一種整合型新劑型或·根據以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。科技查新編號200921c0704948。進一步來看本整合型新劑型制備技術是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重運用納米載體聯用技術研制現代中藥。這些必將推動我國中藥產業的發展。

發明內容
本發明的目的就是為了解決現有技術中存在的上述問題，提供一種候氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法。本發明的目的通過以下技術方案來實現一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——菊花40份、白術10份、細辛3份、茯苓3份、牡蠣3份、桔梗8份、防風10份、人參3份、帆石3份、黃岑5份、當歸3份、干姜3份、川彎3份、桂枝3份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據需要將一種或多種進行混合。所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進一步地，上述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β -環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。并可根據制備需要將其一種或多種進行混合。
再進一步地，上述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的菊花、白術、細辛、茯苓、牡蠣、桔梗、防風微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶、醇溶、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。步驟三取60%的人參、礬石、黃芩、當歸、干姜、川芎、桂枝微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、粉碎提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規范制成其它類型的上述終端產品。步驟十將制成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所述步驟一、步 驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的粉碎方法、提取方法和技術。進一步地，上述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的制備方法和技術。更進一步地，上述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中其關鍵點I是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。再進一步地，上述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中其關鍵點2是可內外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。本發明技術方案的突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出侯氏黑散中西醫理論相結合的關鍵點，本發明將及時填補國內外在運用“納米載體聯用技術”和以中西醫結合理論研發“侯氏黑散整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，國內外無相同或類似的文獻報道。通過國際一級查新報告和專利數據庫檢索顯示本發明的實質性進步和新穎性。利用國內外數據庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結論“聯用技術研發納米藥物整合型新劑型”項目，其創新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用并制備成一種整合型新劑型或根據以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。科技查新編號是200921c0704948。
進一步來看，本整合型新劑型制備技術及其生產方法是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術聯合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論，合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網狀內皮靶向系統、胃部粘膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物單體，本中藥復方新劑型的整體協同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯合使用，突破了中醫傳統的君臣佐使配伍理論，為現代中藥研制提供了一個切實可行有效的新劑型配 伍方案。是具有實質性的技術創新突破。本發明的目的、優點和特點，將通過下面優選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應用本發明技術方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術方案，均落在本發明要求保護的范圍之內。
具體實施例方式一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——菊花40份、白術10份、細辛3份、茯苓3份、牡蠣3份、桔梗8份、防風10份、人參3份、帆石3份、黃岑5份、當歸3份、干姜3份、川彎3份、桂枝3份。進一步來看，本發明的侯氏黑散整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯合作用1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強侯氏黑散療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當的藥物載體，制備出不同中藥化學單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強侯氏黑散的化學物質的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強侯氏黑散中藥復方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效并保留和加強了中醫整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯合配伍使用，根據納米藥物粒徑和性質的不同，可達到多靶向、多協同、緩控釋等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統制劑。本發明的生產方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至I -10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的菊花、白術、細辛、茯苓、牡蠣、桔梗、防風微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶、醇溶、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。取60 %的人參、礬石、黃芩、當歸、干姜、川芎、桂枝微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。將上述所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE“微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。 按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關制劑標準規范制成其它類型的上述終端產品。將制成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——菊花40份、白術10份、細辛3份、茯苓3份、牡蠣3份、桔梗8份、防風10份、人參3份、礬石3份、黃芩5份、當歸3份、干姜3份、川彎3份、桂枝3份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——菊花40份、白術10份、細辛3份、茯苓3份、牡蠣3份、桔梗8份、防風10份、人參3份、礬石3份、黃芩5份、當歸3份、干姜3份、川彎3份、桂枝3份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——菊花40份、白術10份、細辛3份、茯苓3份、牡蠣3份、桔梗8份、防風10份、人參3份、礬石3份、黃芩5份、當歸3份、干姜3份、川彎3份、桂枝3份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標準，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小時，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。 通過上述文字描述可以看出本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出侯氏黑散中藥復方中西醫理論相結合的關鍵點，現代中藥的復方配伍和制備技術能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學參數。這從藥代動力學層次證明了中藥復方配伍的科學內涵。“奇正相合，陰陽互通、水火既濟、精微圓融，有容乃大”是本藥物整合型新劑型的精微圓融整合理論基礎和指導思想。本發明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態。西醫研究可謂精微，中醫理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現出了中西醫結合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟才是本發明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質、中藥有效物質群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進一步看,本發明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術可制備成納米粒、納米球、固體酯質體、納米乳、藥質體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在 ο納米----10微米之間。然后根據藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網狀內皮靶向系統、胃部粘膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。為侯氏黑散現代中藥制備和生產提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的創新和技術突破。
權利要求
1.一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——菊花40份、白術10份、細辛3份、茯苓3份、牡蠣3份、桔梗8份、防風10份、人參3份、帆石3份、黃岑5份、當歸3份、干姜3份、川彎3份、桂枝3份。
其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據權利要求I所述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據需要將一種或多種進行混合。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據權利要求1、2所述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據權利要求I或2或3任意一項所述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。并可根據制備需要將其一種或多種進行混合。
5.根據權利要求I或2或3或4任意一項所述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒齊IJ、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于包括以下步驟 步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。
步驟二 取60%的菊花、白術、細辛、茯苓、牡蠣、桔梗、防風微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶、醇溶、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。
步驟三取60%的人參、礬石、黃芩、當歸、干姜、川芎、桂枝微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28ΚΗζ-120ΚΗζ、提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。
步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。
步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。
步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。
步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。
步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規范制成其它類型的上述終端廣品。
步驟十將制成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據權利要求6所述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的粉碎方法、提取方法和技術。
8.根據權利要求7所述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的制備方法和技術。
9.根據權利要求8所述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于其關鍵點I是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據權利要求9所述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于其關鍵點2是可內外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發明涉及一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術及其生產方法，其有效成分的原料組成按重量配比為菊花40份、白術10份、細辛3份、茯苓3份、牡蠣3份、桔梗8份、防風10份、人參3份、礬石3份、黃芩5份、當歸3份、干姜3份、川芎3份、桂枝3份。其生產過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發明注重運用納米載體聯用技術所體現出的多協同、多靶向等優點。規模化生產后，可大幅減少生產成本，大幅提高產品質量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強。可內外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61P11/06GK102895624SQ20111021455
公開日2013年1月30日 申請日期2011年7月29日 優先權日2011年7月29日
發明者楊洪舒 申請人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒