專利名稱：新穎的環(huán)氮雜磷雜烴的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類迄今未知的化合物，也就是環(huán)氮雜磷雜烴，它表現(xiàn)基質金屬蛋白酶抑制作用，還涉及包含所述化合物的藥物組合物和所述化合物在藥物制造中的用途。
背景技術：
基質金屬蛋白酶(MMP)是一個含有鋅的酶家族，它們能夠分解很多細胞外基質中的蛋白質化合物，例如膠原、明膠、纖連蛋白、昆布氨酸和蛋白聚糖核心蛋白。
根據(jù)它們的結構域結構和底物優(yōu)先性，MMP被劃分為至少23種[Lauer-Fields，Exp.Opin.Ther.Patents，10，1873-1884，2000]。MMP可以主要分為四組膠原酶降解原纖維膠原；溶基質素降解蛋白聚糖和糖蛋白；明膠酶降解非原纖維的與已降解的膠原，即明膠；最后是與膜結合的MMP[O’Brien，J.Med.Chem.，43，156-166，2000]。MMP共享一種公共的多結構域結構，但是在不同的位點和不同的程度上被糖基化。所有MMP還共享一個公共的鋅結合基序HisGluXaaGlyHis，差異包含控制諸如底物特異性、抑制劑結合、基質結合和細胞表面定位等因素的結構域的存在與否。對MMP的命名是簡單的，它們被命名為MMP-n，其中n是從1開始的整數(shù)。
MMP在正常組織的組織改變中扮演重要的生理角色，例如血管生成、傷口愈合、骨吸收、排卵和胚胎發(fā)育。在健康的組織中，MMP的活性受到基因表達、酶以潛在酶原形式的合成和MMP的內(nèi)源性組織抑制劑(TIMP)的共同表達的謹慎控制。過度調(diào)節(jié)或調(diào)節(jié)不足的MMP活性在大量病理性條件中都有牽連，因而為了設計具有MMP抑制劑作用的藥物已經(jīng)付出了巨大努力，這些藥物能夠用于重新確立對MMP活性的控制。
很多已知的MMP抑制劑是肽衍生物，基于天然存在的氨基酸，并且在結構上類似于天然MMP底物的裂解位點。其他已知的MMP抑制劑具有較少的肽結構，可以歸為假肽類或擬肽類，例如磺酰胺。
MMP抑制劑的現(xiàn)有技術有肽結構[WO 95/19965和WO95/19956]；直鏈與環(huán)狀磺酰胺化合物[WO 97/44315，WO 00/09485和EP 0979 816]和丁酸與戊酸衍生物[WO 97/43237，WO 97/43239和WO 99/61413]。
發(fā)明概述現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，新穎的通式I環(huán)氮雜磷雜烴衍生物是有力的MMP抑制劑。
因此，本發(fā)明涉及通式I化合物 其中表示為a、b和c的鍵獨立地代表單鍵或雙鍵；m和n獨立地是0、1、2或3，其條件是m和n不都是0；X是S或O；R1是
其中E在存在時代表一條鍵、亞甲基或亞乙基，可選地被鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-4烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基或烷基羰基取代；s和t獨立地是0、1、2或3；A和A’獨立地代表一條鍵、或者飽和或不飽和的可選被取代的環(huán)狀或雜環(huán)烴二-或三-基；Y代表一條鍵、O、S、C(O)NR10、NR10C(O)或NR10，其中R10是氫、羥基、直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基，可選地被鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；R8代表一條鍵、氫、鏈烷二基或鏈烯二基、一個或多個醚二基(R’-O-R”)或胺二基(R’-N-R”)，其中R’和R”獨立地代表具有0至3個C的烷基或鏈烯基；R9代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基，可選地被鹵素、氰基、羥基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；NR11R12、C(O)NR11R12、C(O)R11R12、CO(O)R11R12、S(O)2R11、其中每個R11和R12獨立地代表氫、鹵素、直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基，可選地被鹵素、氰基、羥基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；R2代表異羥肟酸、羧酸、膦酸或巰基甲基；R3和R4各自獨立地代表氫、鹵素、氰基、羥基、硝基、直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基，可選地被鹵素、氰基、硝基、羥基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；或者R3和R4與它們所依附的碳原子和連接性氮原子一起構成雜環(huán)；每個R5、R6和R7獨立地代表氫、羥基、硝基、氰基、鹵素、直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基，可選地被鹵素、氰基、硝基、羥基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；或者R4和R5、R5和R6或R6和R7與它們所依附的碳原子一起構成飽和或不飽和的可選被取代的環(huán)或雜環(huán)；及其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，包含式I化合物以及藥學上可接受的賦形劑。
另一方面，本發(fā)明涉及治療或預防牽涉組織破壞、炎癥或增殖性障礙的疾病或病癥的方法，包含對需要的患者給以有效量的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物在藥物制造中的用途，該藥物用于牽涉組織破壞、炎癥或增殖性障礙的疾病或病癥的治療或預防。
發(fā)明的詳細說明本文所用的術語“鹵素”打算表示周期表第七主族成員，即氟、氯、溴和碘。
術語“烷烴”打算表示直鏈、支鏈或環(huán)狀化合物，含有碳和氫，它們是飽和的。該術語包括伯、仲與叔烷烴小類，例如甲烷、乙烷、正丙烷、異丁烷、叔丁烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷。
術語“烯烴”打算表示直鏈、支鏈或環(huán)狀化合物，含有碳和氫，并具有至少一條雙鍵。該術語包括伯、仲與叔烯烴，例如乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、3，3-二甲基-1-丁烯、環(huán)丙烯、環(huán)己烯。
術語“烷基”打算表示一價原子團，通過從任意碳原子上除去一個氫原子而從直鏈、支鏈或環(huán)狀烷烴衍生。該術語包括伯、仲與叔烷基小類，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、異己基、環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)戊基和環(huán)丙基。
術語“鹵代烷基”打算表示部分或完全鹵化的烷基原子團，例如三氟甲基。
術語“羥基烷基”打算表示被一個或多個羥基取代的烷基，例如2-羥基乙基、2-羥基丙基和2，4-二羥基戊基。
術語“烷氧基”打算表示式OR’原子團，其中R’是如上所定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
術語“烷氧基羰基”打算表示式-COOR’原子團，其中R’是如上所定義的烷基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基等。
術語“飽和的環(huán)狀烴”打算表示環(huán)狀化合物，可選為稠合的二環(huán)，含有氫和碳，它們是飽和的，例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、茚烷和十氫化萘。
術語“不飽和的環(huán)狀烴”打算表示環(huán)狀化合物，可選為稠合的二環(huán)，含有氫和碳，其中一個或多個碳-碳鍵是不飽和的，例如環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚烯、苯、萘與1，4-二氫化萘、二氫化茚和茚。
術語“雜環(huán)烴”打算表示飽和或不飽和的環(huán)狀化合物，含有氫、碳和一個或多個選自O、S和N的雜原子，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡咯烷、吡啶、嘧啶、四氫噻吩、四氯呋喃、哌啶、哌嗪、磷雜環(huán)戊烷、磷雜環(huán)己烷和磷雜環(huán)庚烷。
術語“一基”、“二基”和“三基”打算表示從中分別已被除去一個、兩個或三個氫的部分。
術語“藥學上可接受的鹽”打算表示使式I化合物與適合的無機或有機酸反應所制備的鹽，酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、乙酸、磷酸、乳酸、馬來酸、鄰苯二甲酸、檸檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富馬酸。式I化合物的藥學上可接受的鹽可以通過與適合的堿的反應加以制備，堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨、胺等。
術語“有效量”打算表示為所治療的患者帶來治療效果所需的量，通常取決于給藥途徑；患者的年齡、體重、性別、健康和條件；癥狀的性質和延伸；并行治療的種類；治療的頻率；和所需的效果。
術語“賦形劑”打算表示所有在藥物制劑中不是活性成分的物質，例如載體、粘合劑、潤滑劑、增稠劑、表面活性劑、防腐劑、乳化劑、緩沖劑、矯味劑或著色劑。
很多MMP抑制劑的藥效基因據(jù)文獻報道包含兩種決定其功能的元素1)鋅結合基團，經(jīng)常是異羥肟酸、反異羥肟酸、氧合含磷基團(例如次膦酸和膦酰胺，包括氨基膦酸)、羧酸或巰基甲基，它把鋅結合在MMP的活性位點上；和2)與接近MMP活性位點的特異性子位點相互作用的基團[O’Bien，J.Med.Chem，43，156-166，2000；Hajduk，J.Am.Chem.Soc，119，5818-5827，1997]。眾所周知，不同的MMP抑制劑針對已知的MMP表現(xiàn)不同的選擇性。MMP的X-射線分析揭示，MMP可以根據(jù)S1’子位點或口袋的深度而分為兩大亞組，即深的或短的S1’口袋酶。S1’口袋也被稱為“選擇性口袋”，因為與S1’口袋相互作用的抑制劑部分的大小似乎決定了抑制劑的特異性[Whitaker，Chem.Rev，99，2735-2776，1999]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抑制劑上鋅結合基團旁邊的大型取代基增強針對深口袋MMP的抑制活性，例如MMP-2、MMP-9和MMP-3，但是以短口袋MMP為代價，例如MMP-1和MMP-7。不過，由于所有MMP共享一種公共的活性位點，所有MMP在一定程度上都會被任何MMP抑制劑所抑制，還沒有實現(xiàn)對單一MMP的真正選擇性[Brown，Exp.Opin.Invest.Drugs，9，2167-2177，2000]。
已經(jīng)開發(fā)了很多非常有力的MMP抑制劑，體外試驗時的IC50在納摩爾級。不幸的是，這些化合物顯示較差的生物利用度，它們在治療性處置中幾乎沒有用處[Brown，Breast Cancer Res.Treat.，52，125-136，1998]。因此，為開發(fā)在MMP抑制、水溶性、口服利用度、藥動學特征等之間具有體內(nèi)MMP抑制劑所需的恰當平衡的化合物仍然是一項挑戰(zhàn)。
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，一類新穎的化合物、也就是通式I環(huán)氮雜磷雜烴表現(xiàn)很高的MMP抑制活性。
在優(yōu)選的實施方式中，X是O。
在進一步優(yōu)選的實施方式中，a和c都是單鍵；b是雙鍵；R4和R7獨立地是氫或甲基。
在更進一步優(yōu)選的實施方式中，E不存在；s和t都是0；Y是A上對位的O；A是苯基。
在更進一步優(yōu)選的實施方式中，R2是異羥肟酸。
在更進一步優(yōu)選的實施方式中，式I化合物選自由下列化合物組成的組
(±)-N-羥基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-氮雜磷雜環(huán)己烷-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-氧代-2-苯基-氮雜磷雜環(huán)庚-5-烯-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-氮雜磷雜環(huán)庚-5-烯-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-氮雜磷雜環(huán)庚烷-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-(4-(4-氯苯氧基)-苯基-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)戊烷-1-乙酰胺；(±)-(R*，R*，S*)-N-羥基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，2-氮雜磷雜二環(huán)并[4.3.0]壬-4-烯-9-酰胺；(±)-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜phosphoroc-6-ene-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酰胺；(±)-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酸；(±)-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己烷-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜phosphorocane-1-乙酰胺；(±)-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-5-烯-1-乙酸；(±)-N-羥基-2-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)庚烷-1-乙酰胺；和
(±)-N-羥基-2-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己烷-1-乙酰胺。
通式I化合物含有不對稱碳原子以及碳-碳雙鍵，這些會產(chǎn)生異構形式。將被領會到的是，本發(fā)明涉及任何由式I代表的互變異構、非對映異構或旋光異構的形式，無論純凈形式還是其混合物。
MMP產(chǎn)生或活性上的失衡已經(jīng)在很多疾病中都有牽連，因此MMP抑制劑具有治療價值。具有抑制MMP的性質的化合物因而據(jù)信潛在可用于治療、預防和/或改善與MMP產(chǎn)生或活性有關的疾病嚴重性、疾病癥狀和/或疾病或病癥復發(fā)的周期性。疾病或病癥包括但不限于牽涉組織破壞或炎癥的那些，例如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、osteopenia(例如骨質疏松)、牙周炎、齒齦炎、角膜、表皮或胃潰瘍、皮膚老化、腫瘤轉移、腫瘤侵入與腫瘤生長；與神經(jīng)炎性障礙有關的疾病，包括牽涉髓磷脂降解的那些，例如多發(fā)性硬化；血管生成依賴性疾病，包括關節(jié)炎癥與實體腫瘤生長、牛皮癬、增殖性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼、眼部腫瘤、血管纖維瘤和血管瘤[Vu inMetalloproteases，Parks and Mecham(Eds.)，115-148，1998，Academic Press；Mullins，Biochem.Biophys.Acta，695，117-214，1983；Henderson，Drugs of the Future，15，495-508，1990；Reich，Cancer Res，48，3307-3312，1988；Whitaker，Chem.Rev.，99，2735-2776，1999]。
而且，MMP抑制劑也潛在地可用于治療、預防和/或改善與過量腫瘤壞死因子α(TNF-α)產(chǎn)生有關的疾病嚴重性、疾病癥狀和/或疾病或病癥復發(fā)的周期性[Whitaker，Chem.Rev.，99，2735-2776，1999]。TNF-α是一種有力的前炎性細胞因子，它已在炎性疾病或病癥、關節(jié)炎、哮喘、膿毒性休克、發(fā)熱、心血管后果、出血、凝血、急性期反應和編程性細胞死亡中有牽連。TNF-α在細胞內(nèi)被表達為與膜結合的26kDa蛋白質，它被蛋白水解作用所裂解，釋放17kDa的活性可溶形式。TNF-α的加工受到TNF-α轉化酶(TACE)的催化，后者是一種金屬蛋白酶，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)若干MMP抑制劑抑制TNF-α的加工[Mohler，Nature，370，218，1994]。用MMP抑制劑處理因而能夠潛在地控制過量TNF-α的產(chǎn)生。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物的藥物制劑。本發(fā)明的制劑既可獸用也可人用，包含活性成分以及藥學上可接受的載體和可選的其他治療成分。在與制劑其他成分可相容并且對其接受者無害的意義上，載體必須是“可接受的”。
制劑例如包括適合于口服(包括持續(xù)或定時釋放)、直腸、腸胃外(包括皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)和靜脈內(nèi))、透皮、眼、局部、鼻或頰給藥的形式。
術語“劑量單元”表示單位的、即單一的劑量，它能夠對患者給藥，并且容易操作和包裝，仍然是物理與化學上穩(wěn)定的單元劑量，包含活性物質本身或其與固體或液體藥物稀釋劑或載體的混合物。
制劑可以適宜地呈現(xiàn)劑量單元的形式，可以通過藥學領域任何熟知的方法加以制備，例如Remington，The Science and Practiseof Pharmacy，20th ed.，2000。所有方法都包括使活性成分與載體締合的步驟，后者構成一種或多種附屬成分。一般而言，制劑是這樣制備的，使活性成分與液體載體或微細粉碎的固體載體或這兩者均勻和緊密地締合，然后如果必要的話，使產(chǎn)物成形為所需的制劑。
本發(fā)明適合于口服給藥的制劑可以是離散單元的形式，例如膠囊劑、扁囊劑、片劑或錠劑，各自含有預定量的活性成分；可以是粉劑或顆粒劑的形式；可以是在水性液體或非水性液體、例如乙醇或甘油中的溶液或懸液的形式；或者可以是水包油型乳劑或油包水型乳劑的形式。這類油可以是食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。適合于水性分散系的分散或懸浮劑包括合成或天然的樹膠，例如黃蓍膠、藻酸鹽、阿拉伯膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分還可以是大丸劑、藥糖劑或糊劑的形式。
片劑可以這樣制備，可選地與一種或多種附屬成分一起壓制或模制活性成分。壓制片可以這樣制備，在適合的機械中壓制自由流動形式的活性成分，例如粉末或顆粒，可選地與下列成分混合粘合劑，例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等；潤滑劑，例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等；崩解劑，例如淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等；或分散劑。模制片可以這樣制備，在適合的機械中模制已用惰性液體稀釋劑濕潤過的粉狀活性成分與適合載體的混合物。
用于直腸給藥、例如注射或輸注的制劑可以是栓劑的形式，其中摻入活性成分和載體，或者可以是灌腸劑的形式。
適合于腸胃外給藥的制劑適宜包含活性成分的無菌油性或水性制備物，它優(yōu)選地與接受者血液是等滲的，例如等滲鹽水、等滲葡萄糖溶液或緩沖溶液。制劑可以適宜地這樣被滅菌，通過截留細菌的濾器過濾，向制劑加入滅菌劑，照射制劑或者加熱制劑。
例如如US 5,534,499、US 5,762,958和US 6,007,839所公開的脂質體制劑也適合于腸胃外給藥。
作為替代選擇，式I化合物可以呈現(xiàn)為無菌的固體制備物，例如凍干粉末，它容易在使用前不久溶于無菌溶劑。
透皮制劑可以是硬膏劑的形式。
適合于眼部給藥的制劑可以是活性成分的無菌水性制備物的形式，它可以是微晶形式，例如水性微晶懸液的形式。脂質體制劑或生物可降解的聚合物系統(tǒng)也可以用于活性成分的眼部給藥。
適合于局部或眼部給藥的制劑包括液體或半液體制備物，例如搽劑、洗劑、凝膠劑、涂劑、水包油型或油包水型乳劑，例如霜劑、軟膏劑或糊劑；或者溶液或懸液，例如滴劑。
適合于鼻或頰給藥的制劑包括粉劑、自推進與噴霧制劑，例如氣霧劑和霧化劑。
除了前述制劑以外，式I化合物還可以呈現(xiàn)為藥庫制備物。這類長效制劑可以通過植入(例如皮下或肌內(nèi))或肌內(nèi)注射給藥。因而，例如，式I化合物可以與適合的聚合性或疏水性材料(例如在可接受的油中的乳劑)、離子交換樹脂或微溶性衍生物配制成例如微溶性鹽。
在采用本發(fā)明的全身治療中，每日給藥劑量為0.001-200mg每千克體重，優(yōu)選0.002-50mg/kg哺乳動物體重，例如0.003-20mg/kg式I化合物，通常相當于0.2-750mg的成人每日劑量。在皮膚病學障礙的局部治療中，給以軟膏劑、霜劑或洗劑，含有0.1-750mg/g、優(yōu)選0.1-500mg/g、例如0.1-200mg/g式I化合物。關于眼科學軟膏劑的局部用途，給以滴劑或凝膠劑，含有0.1-750mg/g、優(yōu)選0.1-500mg/g、例如0.1-200mg/g式I化合物。口服組合物優(yōu)選地被配制成片劑、膠囊劑或滴劑，含有0.05-250mg、優(yōu)選0.1-125mg式I化合物每劑量單元。
除了上述成分以外，式I化合物的制劑還可以包括另外一種或多種成分，例如稀釋劑、緩沖劑、矯味劑、著色劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑(例如羥基苯甲酸甲酯，包括抗氧化劑)、乳化劑等。
本發(fā)明還包括向本發(fā)明制劑摻入其他在治療中常用的藥學活性成分。非限制性地，這類其他藥學活性成分可以是抗癌藥(例如化療劑)、激素或生物應答改性劑。
式II化合物、即一小類式I化合物 其中R1、R2、R6、R7、X、b、c和m是如上所述的，的合成中的關鍵步驟是Ag+催化的氨基磷雜丙二烯的立體選擇性(吡咯烷環(huán)上的取代基被定位為順式)環(huán)化作用，如流程7步驟2所述。Huby，J.Chem.Soc，Perkin Trans.，1，145-155，1991公開了Ag+催化的丙二烯衍生物的立體選擇性環(huán)化作用，其中氮是磺酰胺或氨甲酸酯基團的一部分，而當?shù)羌柞０坊蛑侔返囊徊糠謺r，環(huán)化失敗。當?shù)怯坞x胺的一部分時，立體選擇性喪失。
本發(fā)明人已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，Ag-鹽催化膦酰胺丙二烯的立體選擇性環(huán)化作用。因此，有可能通過催化性轉化式III化合物而制備式II化合物 其中R1、R2、R6、R7、X和m是如上所述的。
這種Ag+催化的環(huán)化作用可以在各種條件下進行。優(yōu)選地，它是在0-40℃的溫度范圍內(nèi)進行的，例如10-30℃。所用Ag+鹽的量為0.05-2當量，優(yōu)選0.5-1.5當量，就丙二烯而言。環(huán)化作用可以進行為達到必要轉化所需的任意時間，并且可以牽涉加入一次以上的Ag鹽。有用的Ag鹽可以選自由AgOCOCF3、AgClO4、AgOSO2CF3、AgNO3和AgBF4。
下列非限制性實施例進一步闡述本發(fā)明。
實施例使用下列標準縮寫DCM二氯甲烷；THF四氫呋喃；NH2OTMSO-(三甲代甲硅烷基)羥胺；DMSO二甲基亞砜。
溶劑的干燥是這樣進行的，向無水溶劑商品加入經(jīng)過烘箱干燥的分子篩。所有熔點都是未校正的。化學漂移值(δ)(ppm)是在所指定的溶劑中的13C NMR(75.6MHz)，相對于內(nèi)標四甲基硅烷(δ＝0.00)或氘代氯仿(δ＝76.81)而言。質譜是在QUATTRO II(Micromass)上記錄的。模式被表示為EI+電子轟擊，陽離子；ES+電子噴霧，陽性模式。精確的質量和相對理論偏差一起在括號內(nèi)給出。
合成苯氧膦基二氯化物1a是商業(yè)上可得到的。將商業(yè)上可得到的芳基醚用三氯膦和0.1-0.2摩爾當量路易斯酸(氯化鋁用于二芳基醚，氯化錫(IV)用于芳基烷基醚)在回流下進行二氯氧膦基化(Miles，J.Org.Chem.，40，343-347，1975)達三天，然后蒸餾(流程1)，得到芳基二氯膦1b-f，收率中等至較低。將氧膦基氯化物用不飽和醇處理，所得次膦酸鹽經(jīng)歷Arbuzov重排，條件是在130℃下加熱，純凈的(烯丙基芳基膦酸烯丙基酯2)或者在催化性烷基溴的存在下用于合成芳基丁烯基膦酸丁烯基酯3的4-溴丁-1-烯，和用于芳基戊烯基膦酸戊烯基酯4的5-溴戊-1-烯。
流程1 a)PCl3/SnCl4或PCl3/AlCl3；b)i.烯丙醇，吡啶，乙醚；ii.加熱；c)i.丁-3-烯-1-醇，吡啶，乙醚；ii.4-溴丁-1-烯，加熱；d)i.戊-4-烯-1-醇，吡啶，乙醚；ii.5-溴戊-1-烯，加熱。
流程2
a)i.PCl5.ii.烯丙胺，吡啶，DCM；b)i.n-BuLi，THF；ii.乙基；c)Grubb催化劑，DCM；d)H2，Pd/C(10％)；e)NH2OTMS，KOH，MeOH氮雜磷雜環(huán)戊烷的前體(5元環(huán))是從膦酸酯2制備的，后者在DCM中與五氯化磷順利地轉化為膦酰氯(流程2)。隨后的烯丙胺的膦酰化得到膦酰胺5(Hetherington，Tetrahedron，56，2053-2060，2000)。在強堿性條件下延長反應時間，借助雙鍵的移行完成溴乙酸乙酯的烷基化，隨后的環(huán)閉合易位純凈地得到氮雜磷雜環(huán)戊烯7。催化性氫化得到雜環(huán)8，在甲醇中使用O-三甲代甲硅烷基羥胺和氫氧化鉀一水合物，8轉化為異羥肟酸9。
流程3
步驟1)i.PCl5，DCM，ii.烯丙胺，三乙胺，DCM.步驟2)Grubb催化劑，DCM.步驟3)i.n-BuLi，THF，ii.溴乙酸乙酯；步驟4)i.PCl5，DCM，ii.15，三乙胺，DCM。
氮雜phosphorine是經(jīng)由關鍵的中間體酯11而制備的(流程3)。將膦酸酯2用五氯化磷和膦酰化烯丙胺氯化，得到膦酰胺5，將后者用Grubb催化劑環(huán)化，用溴乙酸乙酯烷基化，得到關鍵的中間體酯11。作為替代選擇，這些關鍵的中間體可以這樣獲得，如上將N-烯丙基甘氨酸乙酯15用膦酰氯膦酰化，然后是環(huán)閉合易位。
流程4 步驟1)TMSONH2，KOH，MeOH.步驟2)NaOH，MeOH.步驟3)H2，Pd/C(10％)。
酯11然后經(jīng)歷羥基氨基分解，得到異羥肟酸12，或者皂化，得到羧酸17(流程4)。最后，氫化和羥基氨基分解經(jīng)由酯13得到異羥肟酸14。
流程5 步驟1)i.PCl5，DCM，ii.烯丙胺，三乙胺，DCM.步驟2)i.BuLi，THF，ii.溴乙酸乙酯.步驟3)i.PCl5，DCM，ii.15，三乙胺，DCM.步驟4)Grubb催化劑，DCM.步驟5)H2Pd/C(10％).
步驟6)TMSONH2，KOH，MeOH.步驟7)NaOH，MeOH。
而且，7元雜環(huán)異羥肟酸和羧酸21、22和24可以這樣獲得，從芳基丁烯基膦酸丁烯基酯3開始，在如上烷基胺的酰胺化之后，得到膦酰胺18，將其用溴乙酸乙酯烷基化，得到關鍵的中間體二不飽和酯19(流程5)。作為替代選擇，這些二烯可以直接通過N-烯丙基甘氨酸乙酯與膦酰氯的膦酰化而獲得，膦酰氯是從膦酸酯3得到的。環(huán)閉合易位再次得到雜環(huán)20，可選地氫化為酯23，隨后羥基氨基分解或水解，得到異羥肟酸和羧酸21、22和24。
流程6 步驟1)i.PCl5，DCM，ii.15，三乙胺，DCM.步驟2)Grubb催化劑，DCM.步驟3)H2Pd/C(10％)。步驟4)TMSONH2，KOH，MeOH。
相同順序的反應可以使芳基戊烯基膦酸戊烯基酯4轉化為膦酰胺25，再次順利地環(huán)化為不飽和雜環(huán)26(流程6)。這些氮雜phosphorocenone轉化為異羥肟酸27，或者可選地氫化為雜環(huán)28，然后羥基氨基分解得到29。
流程7 步驟1)i.PCl5，DCM，ii.30，三乙胺，DCM.步驟2)AgBF4，THF.步驟3)Grubb催化劑，DCM.步驟4)NH2OTMS，KOH，MeOH.
具有5和6元稠合環(huán)的二環(huán)化合物可以如流程7所述獲得。從膦酸酯2和五氯化磷衍生的膦酰氯在用氨基酯30處理時(Huby，J.Chem.Soc.，Perkin trans.，I，145-155，1991)，得到純的膦酰胺，為非對映異構體31與32的混合物，色譜分離之。通過下列步驟得到一種異構體。利用銀離子催化進行氨基丙二烯到五元環(huán)的環(huán)化(關于細節(jié)，參見制備例33e)，生成吡咯烷33，碳上兩個吡咯烷取代基僅為順式取向。環(huán)閉合易位再次使二烯環(huán)化，這次生成二環(huán)34。此時，NMR光譜法測定立體化學為如化合物34所述。最后通過如上羥基氨基分解制得異羥肟酸35。
一般工藝與氯化鋁的二氯氧膦基化在逃逸性氬氣流下，將芳族化合物與三氯膦(1摩爾當量)和氯化鋁(0.1摩爾當量)在回流下加熱三天。在大氣壓下通過蒸餾除去未反應的三氯膦。在0.05mmHg下快速蒸餾粗產(chǎn)物，將蒸餾產(chǎn)物在0.05mmHg下小心地重蒸餾，得到低沸點部分的未反應芳族化合物，和所需的二氯芳基膦，為高沸點產(chǎn)物。
與氯化錫(VI)的二氯氧膦基化在逃逸性氬氣流下，將芳族化合物與三氯膦(1摩爾當量)和氯化錫(IV)(0.1摩爾當量)在回流下加熱三天。在大氣壓下通過蒸餾除去未反應的三氯膦。在0.05mmHg下快速蒸餾粗產(chǎn)物，將蒸餾產(chǎn)物在0.05mmHg下小心地重蒸餾，得到低沸點部分的未反應芳族化合物，和所需的二氯芳基膦，為高沸點產(chǎn)物。
烯丙基/Arbuzov順序在氬和冰冷卻下，將芳基-二氯-膦溶于無水二乙醚，濃度0.25M。加入吡啶(2.2摩爾當量)，然后加入烯丙醇(2.2摩爾當量)。在室溫下兩小時后，盡量不暴露于空氣地過濾混合物，濾器用更多的無水二乙醚洗滌，在真空中濃縮濾液。在高真空下除去殘留溶劑。將殘余物在130℃下加熱過夜，經(jīng)過硅膠色譜純化，用含0％至100％乙酸乙酯的甲苯梯度洗脫。用TLC(碘蒸汽)鑒別含有產(chǎn)物的部分，合并，在真空中濃縮，得到純產(chǎn)物，為一種油。
丁烯基/Arbuzov順序在氬和冰冷卻下，將芳基-二氯-膦溶于無水二乙醚，濃度0.25M。加入吡啶(2.2摩爾當量)，然后加入丁-3-烯醇(2.2摩爾當量)。在室溫下兩小時后，盡量不暴露于空氣地過濾混合物，濾器用額外的無水二乙醚洗滌，在真空中濃縮濾液。在高真空下除去殘留溶劑。加入4-溴丁-1-烯(1摩爾當量)，將溶液在120℃下加熱過夜，經(jīng)過硅膠色譜純化，用含0％至100％乙酸乙酯的甲苯梯度洗脫。用TLC(碘蒸汽)鑒別含有產(chǎn)物的部分，合并，在真空中濃縮，得到純的芳基-(丁-3-烯氧基)-丁-3-烯基phosphone，為一種油。
戊烯基/Arbuzov順序在與丁烯基/Arbuzov順序相似的工藝中，使芳基-二氯-膦先與戊-4-烯醇反應，再與5-溴戊-1-烯反應，得到純的芳基-(戊-4-烯氧基)-戊-4-烯基phosphone。
酰胺化在氬下，將烷氧基phosphone溶于無水二氯甲烷(至0.5M)，加入五氯化磷(1.05摩爾當量)。在室溫下攪拌三小時后，在真空中除去揮發(fā)物，施加高真空(0.04mmHg)達15分鐘。在氬下將殘余物再次溶于無水二氯甲烷(至0.5M)，加入烯丙胺(2摩爾當量)，然后加入三乙胺(2摩爾當量)。三小時后，使混合物蒸發(fā)到硅膠上(1g硅膠每100mg產(chǎn)物)，用含0％至10％甲醇的乙酸乙酯梯度洗脫。用TLC(碘蒸汽)鑒別含有產(chǎn)物的部分，合并。在真空中除去溶劑，得到純產(chǎn)物，為一種油。
環(huán)閉合易位將二烯溶于二氯甲烷，濃度0.01M，加入Grubb催化劑亞芐基-雙-(三環(huán)己基膦)-二氯-釕(0.02摩爾當量)。當反應已經(jīng)進行完全時(兩小時內(nèi))，使反應混合物蒸發(fā)到硅膠上(1g硅膠每100mg產(chǎn)物)，用含0％至10％甲醇的乙酸乙酯梯度洗脫。用TLC(碘蒸汽)鑒別含有產(chǎn)物的部分，合并。在真空中濃縮，得到純產(chǎn)物，為一種油。
烷基化在0℃下，將膦酰胺懸浮在無水THF中，濃度0.5M，向懸液加入丁基鋰(1.15摩爾當量的1.6M己烷溶液)。當所有固體都已溶解時，將溶液冷卻至-78℃，加入溴乙酸乙酯(1.6摩爾當量)，使反應混合物達到室溫。第二天，用磷酸鹽緩沖液pH 7和乙酸乙酯進行含水處理，然后經(jīng)過色譜純化，用含0％至10％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫，得到純產(chǎn)物，為一種油。
羥基氨基分解在0℃下，將乙基酯溶于無水甲醇，濃度0.7M，加入O-三甲代甲硅烷基羥胺(2摩爾當量)，然后加入氫氧化鉀一水合物(2摩爾當量)的1M無水甲醇溶液。當TLC指示完全轉化時，用磷酸鹽緩沖液pH 2和乙酸乙酯進行含水處理，用硫酸鎂干燥，得到粗產(chǎn)物，使其蒸發(fā)到硅膠上(1g硅膠每100mg粗產(chǎn)物)，用含0％至15％甲醇的氯仿梯度洗脫。在TLC平板上利用氯化鐵噴霧鑒別含有異羥肟酸的部分，合并，在真空中濃縮，得到純的異羥肟酸。
氫解在1atm氫下，將環(huán)狀烯烴(70mg)在含有10％披鈀碳(30mg)的乙酸乙酯(2ml)中搖動，直至計算量的氫已被吸收。通過C鹽墊過濾，除去溶劑，得到對應的純態(tài)飽和產(chǎn)物。
水解將酯溶于甲醇(至0.1M)，在室溫下加入NaOH(含水，2M，20摩爾當量)。當TLC指示完全轉化時，將溶液用鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中汽提溶劑，經(jīng)過色譜純化，用含10％至50％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫。用TLC(碘蒸汽)鑒別含有產(chǎn)物的部分，合并，在真空中濃縮，得到純的羧酸。
個別制備采用上述一般工藝制備下列化合物2a(±)烯丙基苯基膦酸烯丙基酯通過烯丙基/Arbuzov順序從1a制備，為一種油。
3a(±)丁-3-烯基苯基膦酸丁-3-烯基酯通過丁烯基/Arbuzov工藝從二氯苯基膦制備，為一種油。
18a(±)丁-3-烯基苯基膦酰胺烯丙基酯通過3a與烯丙胺的酰胺化制備，為一種油。
19a(±)烯丙基(乙氧羰基)甲基丁-3-烯基苯基膦酰胺。
通過18a與溴乙酸乙酯的烷基化制備。
20a(±)-2-氧代-2-苯基-氮雜磷雜環(huán)庚-5-烯-1-乙酸乙基酯。
通過19a的環(huán)閉合易位制備，為一種油。
21a，實施例3.
(±)-N-羥基-2-氧代-2-苯基-氮雜磷雜環(huán)庚-5-烯-1-乙酰胺。
通過20a的羥基氨基分解制備，為一種油。13C NMR(DMSO)166.6，133.3，131.5，131.2，130.9，128.4，127.6，46.0，44.0，26.4，21.51b二氯-(4-甲氧基苯基)膦通過茴香醚與氯化錫(IV)的二氯氧膦基化制備，為一種油。
2b(±)-丙烯基-(4-甲氧基苯基)膦酸烯丙基酯。
通過烯丙基/Arbuzov順序從1b制備，為一種油。
5b烯丙基(±)-烯丙基-(4-甲氧基苯基)膦酰胺。
通過2b與烯丙胺的酰胺化制備，為一種油。
6b烯丙基乙氧羰基甲基(±)-丙烯基-(4-甲氧基苯基)膦酰胺。
通過5b與溴乙酸乙酯的烷基化制備，為一種油，在處理之前由雙鍵異構化而得。
7b(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)戊-3-烯-1-乙酸乙基酯。
通過環(huán)閉合易位從6b制備，為一種油。
8b(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)戊烷-1-乙酸乙基酯。
通過氫化從7b制備，為一種油。
9b，實施例7.
(±)-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)戊烷-1-乙酰胺。
通過羥基氨基分解從8b制備，為一種油。13C NMR(DMSO)165.9，161.9，133.8，123.4，114.0，55.2，49.5，45.0，26.7，20.61c二氯-(4-乙氧基苯基)膦。
通過fenethole與氯化錫(IV)的二氯氧膦基化制備，為一種油，在70-8℃/0.05mmHg下收集。
2c(±)烯丙基-(4-乙氧基苯基)-膦酸烯丙基酯。
通過烯丙基/Arbuzov順序從1c制備，為一種油。
16c(±)烯丙基乙氧羰基甲基烯丙基-(4-乙氧基苯基)-膦酰胺。
通過2c與N-烯丙基-甘氨酸乙酯的酰胺化制備，為一種油。
11c(±)-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酸乙基酯。
通過環(huán)閉合易位從16c制備，為一種油。
12c，實施例11.
(±)-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酰胺。
通過羥基氨基分解從11c制備，為一種油。ES+M+＝311，1146(4，8ppm).13C NMR(DMSO)165.6，161.0，132.7，126.3，123.9，119.8，114.3，63.2，50.1，47.3，27.1，14.417c，實施例12.
(±)-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酸。
通過水解從11c制備，為一種油。ES+M+＝296，1058(2.0ppm).13C NMR(DMSO)161.3，133.8，126.9，122.0，118.7，114.3，63.2，52.0，49.2，27.0，14.413c(±)-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)已烷-1-乙酸乙基酯。
通過氫化從11c制備，為一種油。
14c，實施例13.
(±)-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己烷-1-乙酰胺。
通過羥基氨基分解從13c制備，為一種油。EI+M+＝312，1230(2.9ppm).13C NMR(DMSO)165.5，161.3，133.7，122.3，114.5，63.2，49.2，48.6，27.3，25.7，20.4，14.43c(±)丁-3-烯基-(4-乙氧基苯基)膦酸丁-3-烯基酯。
通過烯丙基/Arbuzov順序從1c制備，為一種油。
19c(±)烯丙基乙氧羰基甲基丁-3-烯基-(4-乙氧基苯基)膦酰胺。
通過N-烯丙基-甘氨酸乙酯的酰胺化從3c制備，為一種油。
20c(±)-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)庚-5-烯-1-乙酸乙基酯。
通過環(huán)閉合易位從19c制備，為一種油。
22c，實施例14.
(±)-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)庚-5-烯-1-乙酸。
通過水解從20c制備，為一種油。13C NMR(DMSO)172.3，161.0，132.9，131.1，127.8，124.1，114.3，63.2，47.1，44.1，26.8，21.4，14.423c(±)-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)庚烷-1-乙酸乙基酯。
通過氫化從20c制備，為一種油。
24c，實施例16.
(±)-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)庚烷-1-乙酰胺。
通過羥基氨基分解從23c制備，為一種油。13C NMR(DMSO)166.8，161.0，133.2，124.5，114.3，63.2，48.9，48.1，30.2，29.4，28.8，20.4，14.54c(±)(4-乙氧基苯基)戊-4-烯基膦酸戊-4-烯基酯。
通過戊烯基/Arbuzov順序從1c制備。
25c(±)-烯丙基乙氧羰基甲基(4-乙氧基苯基)戊-4-烯基膦酰胺.
通過4c與N-烯丙基-甘氨酸乙酯的酰胺化制備，為一種油。
26c(±)-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜phosphoroc-6-ene-1-乙酸乙基酯。
通過環(huán)閉合易位從25c制備，為一種油。
27c，實施例9.
(±)-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜phosphoroc-6-ene-1-乙酰胺。
通過羥基氨基分解從26c制備，為一種油。ES+M+＝339，1465(2.6ppm).13C NMR(DMSO)166.6，160.8，132.6，128.8，128.7，125.2，114.1，63.1，46.1，45.7，24.9，23.6，21.3，14.428c(±)-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜phosphorocane-1-乙酸乙基酯。
通過氫化從26c制備，為一種油。
29c，實施例10.
(±)-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜phosphorocane-1-乙酰胺。
通過羥基氨基分解從28c制備，為一種油。ES+M+＝341，1617(3.8ppm).13C NMR(DMSO)166.7，160.7，132.9，125.4，114.1，63.1，45.3，44.7，27.3，26.0，25.5，23.1，22.1，14.51d二氯-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基)膦。
通過苯基異丁基醚與氯化錫(IV)的二氯氧膦基化制備，為一種油。
2d烯丙基-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基)膦酸烯丙基酯。
通過烯丙基/Arbuzov順序從1d制備，為一種油。
16d烯丙基乙氧羰基甲基烯丙基-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基)-膦酰胺。
通過N-烯丙基-甘氨酸乙酯的酰胺化從2d制備，為一種油。
11d(±)-2-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酸乙基酯。
通過環(huán)閉合易位從16d制備，為一種油。
12d，實施例15.
(±)-N-羥基-2-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酰胺。
通過羥基氨基分解從11d制備，為一種油。13C NMR(DMSO)165.6，161.3，132.8，126.3，123.8，119.7，114.4，73.7，50.1，47.3，27.6，27.1，18.913d(±)-2-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己烷-1-乙酸乙基酯。
通過氫化從11d制備，為一種油。
14d，實施例17.
(±)-N-羥基-2-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己烷-1-乙酰胺。
通過羥基氨基分解從13d制備，為一種油。13C NMR(DMSO)165.5，161.6，133.7，122.3，114.5，73.7，49.3，48.6，27.6，27.3，25.7，20.4，18.91e二氯-(4-苯氧基苯基)膦。
通過苯基醚與氯化鋁的二氯氧膦基化制備，為一種油，在150℃/0.05mmHg(Kugelrohr烘箱)下收集。
2e(±)烯丙基(苯氧基苯基)-膦酸烯丙基酯。
通過烯丙基/Arbuzov順序從1e制備，為一種油。
5e(±)-烯丙基烯丙基(苯氧基苯基)膦酰胺。
通過2e與烯丙胺的酰胺化制備，為一種油。
10e(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯。
通過5e的環(huán)閉合易位制備。
11e(±)-2-(4-苯氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酸乙基酯。
通過環(huán)閉合易位從10e制備，為一種油。
12e，實施例1.
(±)-N-羥基-2-(4-苯氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酰胺。
通過羥基氨基分解從11e制備，為一種油。13C NMR(CD3CN)167.5，162.1，156.6，134.5，131.2，127.6，126.6，125.7，121.0，120.4，118.7，51.5，49.7，28.013e(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-氮雜磷雜環(huán)己烷-1-乙酸乙基酯。
通過氫化從11e制備，收率實際上是定量的。
14e，實施例2.
(±)-N-羥基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-氮雜磷雜環(huán)己烷-1-乙酰胺。
通過羥基氨基分解從13e制備，為一種油。13C NMR(CD3CN)167.3，162.2，156.4，135.0，131.0，125.5，125.3，120.8，118.6，51.7，50.2，28.3，26.8，21.1
3e(±)丁-3-烯基-(4-苯氧基苯基)膦酸丁-3-烯基酯。
通過丁烯基/Arbuzov順序從1e制備，為一種油。
18e(±)烯丙基丁-3-烯基(4-苯氧基苯基)膦酰胺。
通過3e與烯丙胺的酰胺化制備，為一種油。
19e(±)烯丙基乙氧羰基甲基丁-3-烯基-(4-苯氧基苯基)膦酰胺。
通過18e與溴乙酸乙酯的烷基化制備，為一種油。
20e(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-氮雜磷雜環(huán)庚-5-烯-1-乙酸乙基酯。
通過環(huán)閉合易位從19e制備，為一種油。
21e，實施例4.
(±)-N-羥基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-氮雜磷雜環(huán)庚-5-烯-1-乙酰胺。
通過羥基氨基分解從20e制備，為一種油。13C NMR(DMSO)166.5，159.8，155.2，133.3，131.1，130.2，127.6，127.2，124.4，119.6，117.4，46.2，44.0，26.5，21.523e(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-氮雜磷雜環(huán)庚烷-1-乙酸乙基酯。
通過氫化從20e制備，收率定量，為一種油。
24e，實施例5.
(±)-N-羥基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-氮雜磷雜環(huán)庚烷-1-乙酰胺。
通過羥基氨基分解從23e制備，為一種油。MS，精確質量，M+＝374，1400(1，1ppm).13C NMR(DMSO)166.7，159.7，155.2，133.5，130.2，127.8，124.3，119.7，117.3，48.8，47.8，30.0，29.3，28.7，20.4
32e(±)(1R*)-乙氧羰基己-4，5-二烯基(S*)-烯丙基-(4-苯氧基苯基)-膦酰胺。
通過2e與(±)-2-氨基-庚-5，6-二烯酸乙基酯(Huby，J.Chem.Soc.，Perkin trans.，I，145-155，1991.)的酰胺化制備。通過色譜法分離立體異構體的混合物。分離更緩慢的異構體32e，為一種油。
33e(±)-[5R*，2S*]-1-((R*)-烯丙基(苯氧基苯基)膦酰)-5-乙烯基-吡咯烷-2-羧酸乙基酯。
如下從32e制備將382mg(0.9mmol)丙二烯溶于二氯甲烷，濃度0.1M，加入1當量四氟硼酸銀(I)。24小時后，加入另一當量四氟硼酸銀(I)，另過24小時后，如下處理混合物將混合物用25ml二氯甲烷和50ml飽和氯化鈉水溶液稀釋，過濾。濾液用25ml二氯甲烷萃取，合并有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中除去溶劑，留下油性殘余物，經(jīng)過色譜純化，用含20％石油醚的乙酸乙酯至含5％甲醇的乙酸乙酯梯度洗脫，得到191mg(50％)33e，為一種油。
34e(±)-(2R*，6R*，9S*)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，2-氮雜磷雜二環(huán)并[4.3.0]壬-4-烯-9-羧酸乙基酯。
通過環(huán)閉合易位從33e制備，為一種油。
35e，實施例8.
(±)-(2R*，6R*，9S*)-N-羥基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，2-氮雜磷雜二環(huán)并[4.3.0]壬-4-烯-9-酰胺。
通過羥基氨基分解從34e制備，為一種油。MS，精確質量，M+＝384，1251(3，1ppm).13C NMR(DMSO)170.3，159.7，155.2，131.9，130.3，130.2，127.8，124.4，120.7，119.6，117.5，61.0，57.5，31.1，30.4，26.51f
二氯-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-膦通過4-氯苯基苯基醚與氯化鋁的二氯氧膦基化制備，為一種油，b.p.125-35℃/0.05mmHg。
2f(±)烯丙基(4-(4-氯苯氧基)苯基)膦酸烯丙基酯。
通過烯丙基Arbuzov順序從1f制備，為一種油。
16f(±)烯丙基(乙氧羰基)甲基烯丙基(4-(4-氯苯氧基)苯基)膦酰胺。
通過2f與N-烯丙基-甘氨酸乙酯的酰胺化制備，為一種油。
11f(±)-2-(4-(4-氯苯氧基)-苯基-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酸酯。
通過環(huán)閉合易位從16f制備，為一種油。
12f，實施例6.
(±)-N-羥基-2-(4-(4-氯苯氧基)-苯基-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酰胺。
通過羥基氨基分解從11f制備，從甲醇/乙酸乙酯中重結晶后為結晶狀態(tài)。13C NMR(DMSO)165.5，159.3，154.2，133.1，130.0，128.2，127.8，126.4，121.4，119.7，117.6，50.2，47.0，27.0MMP抑制作用試驗該測定法通過評估熒光底物的裂解，測量供試化合物對金屬蛋白酶的蛋白水解活性的影響。在未裂解的底物中，熒光是被分子內(nèi)猝滅的，不過底物的裂解減輕了猝滅，得到熒光性肽[Bickett，Anal.Biochem，212，58-64，1993；Knight，F(xiàn)EBS Lett.，296，263-266，1992]。
試驗了化合物對MMP-1與MMP-9(Chemicon Internat ional，CA，USA)和MMP-2(Biogenesi s Ltd，UK)的抑制作用。MMP-1的底物是M-2055(Dnp-Pro-β-環(huán)己基-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Abz)-NH2)，它是一種合成的肽樣結構，得自Bachem AG，Schwitzerland。MMP-2和MMP-9的底物是與熒光素綴合的明膠，得自Molecular Probes Inc.，OR，USA。
將酶用汞乙酸苯基酯活化，與適當?shù)牡孜锖筒煌降墓┰嚮衔锱嘤-2055和明膠的激發(fā)/發(fā)射波長分別是350/450和485/530。
從劑量-響應曲線計算供試化合物導致酶活性被抑制50％的摩爾濃度(IC50)。為方便起見，結果以pIC50報告，即-log(IC50)。
結果如下表1所示。
環(huán)氮雜磷雜烴的pIC50
如表中所示，環(huán)磷雜烴對MMP表現(xiàn)強大的抑制作用。
權利要求
1.通式I化合物 其中表示為a、b和c的鍵獨立地代表單鍵或雙鍵；m和n獨立地是0、1、2或3，其條件是m和n不都是0；X是S或O；R1是 其中E在存在時代表一條鍵、亞甲基或亞乙基，可選地被鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-4烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基或烷基羰基取代；s和t獨立地是0、1、2或3；A和A’獨立地代表一條鍵、或者飽和或不飽和的可選被取代的環(huán)狀或雜環(huán)烴二-或三-基；Y代表一條鍵、O、S、C(O)NR10、NR10C(O)或NR10，其中R10是氫、羥基、直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基，可選地被鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；R8代表一條鍵、氫、鏈烷二基或鏈烯二基、一個或多個醚二基(R’-O-R”)或胺二基(R’-N-R”)，其中R’和R”獨立地代表具有0至3個C的烷基或鏈烯基；R9代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基，可選地被鹵素、氰基、羥基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；NR11R12、C(O)NR11R12、C(O)R11R12、CO(O)R11R12、S(O)2R11，其中每個R11和R12獨立地代表氫、鹵素、直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基，可選地被鹵素、氰基、羥基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；R2代表異羥肟酸、羧酸、膦酸或巰基甲基；R3和R4各自獨立地代表氫、鹵素、氰基、羥基、硝基、直鏈或支鏈的飽和或不飽和鏈烷基或鏈烯基，可選地被鹵素、氰基、硝基、羥基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；或者R3和R4與它們所依附的碳原子和連接性氮原子一起構成雜環(huán)；每個R5、R6和R7獨立地代表氫、羥基、硝基、氰基、鹵素、直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基，可選地被鹵素、氰基、硝基、羥基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；或者R4和R5、R5和R6或R6和R7與它們所依附的碳原子一起構成飽和或不飽和的可選被取代的環(huán)或雜環(huán)；及其藥學上可接受的鹽。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中X是O。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，其中a和c都是單鍵；b是雙鍵；R4和R7獨立地是氫或甲基。
4.根據(jù)權利要求1的化合物，其中E不存在；s和t都是0，Y是A上對位0；A是苯基。
5.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R2是異羥肟酸。
6.根據(jù)權利要求1的化合物，選自由下列化合物組成的組(±)-N-羥基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-氮雜磷雜環(huán)己烷-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-氧代-2-苯基-氮雜磷雜環(huán)庚-5-烯-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-氮雜磷雜環(huán)庚-5-烯-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-氮雜磷雜環(huán)庚烷-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-(4-(4-氯苯氧基)-苯基-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)戊烷-1-乙酰胺；(±)-(R*，R*，S*)-N-羥基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，2-氮雜磷雜二環(huán)并[4.3.0]壬-4-烯-9-酰胺；(±)-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜phosphoroc-6-ene-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酰胺；(±)-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酸；(±)-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己烷-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜phosphorocane-1-乙酰胺；(±)-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-5-烯-1-乙酸；(±)-N-羥基-2-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己-4-烯-1-乙酰胺；(±)-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)庚烷-1-乙酰胺；和(±)-N-羥基-2-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基)-2-氧代-氮雜磷雜環(huán)己烷-1-乙酰胺。
7.藥物組合物，包含根據(jù)任意權利要求1-6的式I化合物或其原則上可接受到鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
8.用在療法中的根據(jù)任意權利要求1-6的化合物。
9.牽涉組織破壞、炎癥、增殖性障礙、神經(jīng)炎性障礙、血管生成依賴性疾病的疾病或病癥的治療或預防方法，包含對需要的患者給以有效量的根據(jù)權利要求1-6的化合物。
10.根據(jù)權利要求9的方法，其中該疾病或病癥是類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、osteopenia、骨質疏松、牙周炎、齒齦炎、角膜、表皮或胃潰瘍、皮膚老化、腫瘤轉移、腫瘤侵入與腫瘤生長、多發(fā)性硬化、關節(jié)炎癥、實體腫瘤生長、牛皮癬、增殖性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼、眼部腫瘤、血管纖維瘤、血管瘤、關節(jié)炎、哮喘、膿毒性休克、發(fā)熱、心血管后果、出血、凝血、急性期反應和編程性細胞死亡。
11.根據(jù)任意權利要求1-6的式I化合物在藥物制造中的用途，該藥物用于治療牽涉組織破壞、炎癥、增殖性障礙、神經(jīng)炎性障礙、血管生成依賴性疾病的疾病或病癥。
12.根據(jù)權利要求11的用途，其中該病癥或疾病是類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、osteopenia、骨質疏松、牙周炎、齒齦炎、角膜、表皮或胃潰瘍、皮膚老化、腫瘤轉移、腫瘤侵入與腫瘤生長、多發(fā)性硬化、關節(jié)炎癥、實體腫瘤生長、牛皮癬、增殖性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼、眼部腫瘤、血管纖維瘤、血管瘤、關節(jié)炎、哮喘、膿毒性休克、發(fā)熱、心血管后果、出血、凝血、急性期反應和編程性細胞死亡。
全文摘要
提供了新穎的根據(jù)式(I)的環(huán)氮雜磷雜烴。這些化合物可用作金屬蛋白酶抑制劑。
文檔編號A61K31/66GK1507450SQ02809427
公開日2004年6月23日 申請日期2002年4月10日 優(yōu)先權日2001年4月11日
發(fā)明者T·霍耶, M·D·索倫森, T 霍耶, 索倫森 申請人:里奧制藥有限公司