專利名稱：西酞普蘭的生產方法
技術領域：
本發明涉及西酞普蘭，特別是西酞普蘭鹽，以及制備高純度的所述鹽的方法。
西酞普蘭是公知的上市多年的抗抑郁藥物。它具有如下所示的結構。
西酞普蘭是選擇性的作用于中樞的5-羥色胺(5-羥色胺5-HT)再吸收抑制劑，因此具有抗抑郁活性。已經在許多公開文獻中報導了該化合物的抗抑郁活性，并在癡呆和腦血管疾病治療方面具有潛力。
西酞普蘭首次公開于US 4136193，該文獻描述了多種制備方法。盡管西酞普蘭堿可以游離堿的形式使用，但一般通過常規手段將其轉化為鹽。特別優選是氫溴酸鹽，因為它們可用于口服。
自從上述美國專利的公開以后，進一步發明了許多制備西酞普蘭的方法。在這些方法(包括在以上美國專利)中，方法的最后步驟涉及phthalane環上5位的非氰基向5-氰基的轉化。優選從溴類似物轉化。
然而，眾所周知，在氰化反應過程種不可避免地形成雜質，這些雜質難以從所需的最終產物分離出來。雜質從初始合成階段開始就存在，因此需要大量的純化工序。
在制備西酞普蘭的最后階段，涉及將5-溴類似物氰化為相應腈，存在的主要雜質是
在本領域中，已知有多種方法用于氰化反應之后產生的粗制西酞普蘭的純化。例如，GB 2356199教導了可以使用常規膜蒸餾技術除去雜質。使用例如薄膜蒸餾設備，簡單地蒸餾粗制堿，得到較純的西酞普蘭原料。然后可將堿產物形成鹽。GB 2357762描述了另外的方法，在轉化成鹽之前，簡單地使粗游離堿進行結晶。
然而，仍然需要開發有效和更經濟的純化方法，特別是用于工業規模上，其中，例如膜蒸餾設備極其昂貴而無法使用。
本發明人發現另一種快速的分離基本無上述雜質的更純西酞普蘭的方法，而不使用耗時的結晶技術或昂貴的膜蒸餾設備。更確切地說，本發明人已經發現通過仔細篩選溶劑以及仔細控制pH，可以分離出沒有主要雜質5-氯西酞普蘭、5-溴西酞普蘭、去甲西酞普蘭和5-甲酰胺西酞普蘭存在的高純度西酞普蘭鹽。
因此，本發明一方面提供一種制備西酞普蘭鹽的方法，該方法包括(A)將西酞普蘭溶解在選自丙酮、醇、或甲苯或其混合物的溶劑中，并加入草酸；(B)分離沉淀的西酞普蘭草酸鹽，如通過過濾；(C)將西酞普蘭草酸鹽懸浮在水中，加入足量的堿，如至pH9-10以釋放西酞普蘭；(D)用有機溶劑萃取釋放的西酞普蘭，分離有機相，蒸發所述溶劑；任選地重復步驟(A)-(D)，重復步驟(A)和(B)，隨后；(E)將西酞普蘭草酸鹽懸浮在水中，加入堿至pH為6-7；(F)加入選自甲苯、環己烷、正己烷、正庚烷、異丙醚或二甲苯或其混合物的溶劑，并分離水相；(G)向該水相中加入足量的堿以釋放西酞普蘭，用有機溶劑萃取釋放的西酞普蘭，分離有機相并蒸發所述溶劑；(H)將西酞普蘭溶解在醇溶劑中，加入酸并分離沉淀的西酞普蘭鹽。
本發明另一方面包括一種從去甲西酞普蘭與西酞普蘭堿粗制混合物中分離去甲西酞普蘭的方法，該方法包括(A)將西酞普蘭溶解在選自丙酮、醇、或甲苯或其混合物的溶劑中，并加入草酸；(B)分離沉淀的西酞普蘭草酸鹽；(C)將西酞普蘭草酸鹽懸浮在水中，并加入足量的堿，如至pH9-10，以釋放出西酞普蘭；(D)用有機溶劑萃取釋放的西酞普蘭，分離有機相并蒸發所述溶劑；任選地重復步驟(A)-(D)。
本發明進一步提供一種從西酞普蘭草酸鹽粗制混合物分離5-氯西酞普蘭和5-溴西酞普蘭的方法，該方法包括(E)將西酞普蘭草酸鹽懸浮在水中，并加入堿至pH為6-7；(F)加入選自甲苯、環己烷、正己烷、正庚烷、異丙醚或二甲苯或其混合物的溶劑，并分離水相。
本發明另一方面提供一種從西酞普蘭粗制混合物分離5-甲酰胺的方法，該方法包括(H)將西酞普蘭溶解在醇溶劑中，加入酸，并分離沉淀的鹽，如通過過濾。
本發明進一步提供由本發明方法獲得的西酞普蘭或其鹽以及它們在含有西酞普蘭或其鹽的藥物和藥用鹽中的用途。
在此使用的“西酞普蘭”表示其游離堿。
在本發明方法的(A)部分中，粗制西酞普蘭堿優選溶于丙酮中。并不希望受理論約束，相信在步驟(B)溶劑洗滌分離西酞普蘭草酸鹽時，去甲西酞普蘭已被除去。已經發現，當采用的溶劑是丙酮時，能最有效去除去甲西酞普蘭。
例如，可以由過濾或離心，或任何其它常規的從液體分離固體的技術，實現步驟(B)中沉淀的西酞普蘭草酸鹽的分離。西酞普蘭草酸鹽沉淀下來(它不溶于所用的有機溶劑)，不能用蒸發有機相的方法進行分離，因為在這種方法中去甲西酞普蘭不能被除去。
在步驟(C)中用于將西酞普蘭從它的草酸鹽釋放的堿可以是任何常規的能與西酞普蘭共存的堿。合適的堿包括NaOH、KOH和各種有機堿，然而，優選使用氨水。步驟(C)中溶液的pH需要增加到一定值，足以能釋放西酞普蘭堿，所需的pH容易地由化學領域普通的技術人員確定。然而優選將pH調節到8.5-10，特別優選9.0-9.5，最優選9.0-9.2?？墒褂脴藴手甘緞┗蚱渌黳H測量設備監測pH。
通過使用標準有機溶劑可從水溶液萃取釋放的西酞普蘭游離堿(步驟D)。盡管采用其它烴類溶劑如二甲苯、己烷、庚烷等也能獲得同樣好的效果，在此方面最合適的是甲苯。由簡單分離手段分離形成的有機相，然后由簡單蒸餾或減壓蒸餾蒸發溶劑。然而方便地，在大氣壓下除去溶劑以保持釋放的西酞普蘭為油狀物。通過使用大氣壓蒸發，痕量溶劑可能會殘留(也許至多10％)，從而使釋放的西酞普蘭為油狀物。
為除去任何殘留的痕量去甲西酞普蘭，可能需要重復草酸鹽形成步驟和隨后的堿釋放步驟(A-D)。
不希望受理論約束，相信進一步可以通過小心控制pH，然后通過在特定溶劑中洗滌，除去其他主要雜質，溴/氯西酞普蘭。
根據本發明，為除去這些雜質，必須將西酞普蘭草酸鹽加入到水中，并調節溶液pH到6-7，優選6.2-7(步驟E)。依然，堿可以是適用于此步驟的任何堿，如以上步驟(C)所述的堿，然而依然，優選氨水。
本發明人驚奇地發現，在此pH下，西酞普蘭草酸鹽基本上以其鹽形式存在，但氯和溴中間體的鹽傾向于轉化成它們的相應的堿。因此在有機洗滌(步驟F)時，令人驚奇地證明可以用有機溶劑洗滌除去雜質，而在水相中保留所需的產物。有機洗滌溶劑合適地是甲苯、環己烷、正己烷、正庚烷、異丙醚或二甲苯或其混合物。在優選的實施方案中，溶劑是甲苯、環己烷或其混合物。
在有機相中除去雜質之后，然后可將水相完全堿化，將西酞普蘭游離堿萃取入有機溶劑中，用于隨后成向所需西酞普蘭鹽的轉化(步驟G)。依然，用于萃取釋放的西酞普蘭的溶劑可以是適于此步驟的任何溶劑，如以上步驟(D)描述的溶劑。
盡管采用其它烴類溶劑如二甲苯、己烷、庚烷等可以取得同等成功的效果，在此方面最合適的依然是甲苯。然后可以由簡單蒸餾或減壓蒸餾蒸發該溶劑。然而便利地，在大氣壓下除去溶劑以保持釋放的西酞普蘭為油狀物。通過使用大氣壓蒸發，痕量溶劑可能會殘留(也許至多10％)，從而使釋放的西酞普蘭為油狀物。
在最后階段，即向所需鹽的轉化階段，本發明人相信5-甲酰胺西酞普蘭雜質可被除去。
所述除雜過程是通過在醇溶劑，特別是異丙醇或甲醇中溶解西酞普蘭而實現的。然后加入含水鹽形成劑，即酸，以形成西酞普蘭鹽(步驟H)。通常可以由過濾或離心分離西酞普蘭鹽晶體，但5-甲酰胺西酞普蘭雜質留在有機相中，因此容易并令人驚奇地隨有機溶劑相除去。
要制得的鹽優選是氫溴酸鹽、鹽酸鹽或草酸鹽。
本發明的純化技術特別適于制備西酞普蘭氫溴酸鹽，其中初始西酞普蘭混合物是通過5-溴西酞普蘭的氰化制備的。然而，方法同樣適于由任何其它方法制備的粗制西酞普蘭的純化。其它這樣的方法描述于，例如EP-A-171943中。
通過使用例如，氰化鈉或優選氰化銅很方便地進行溴西酞普蘭的氰化。溴西酞普蘭自身可以采用許多方式制備，例如，描述于美國專利4136193的方法。
根據存在的雜質的性質，可以省略本發明方法的一些純化步驟。因此，如果在粗制西酞普蘭混合物中不存在去甲西酞普蘭，可能可省略步驟(A)-(D)，并簡單地按照步驟(E)-(H)的教導去除其它雜質。這是本發明的又一方面。類似地，如果不存在5-甲酰胺西酞普蘭，則可以不按照步驟(H)的清楚教導而進行向所需鹽的轉化。因此本發明也提供如步驟(A)-(G)以及步驟(A)-(D)隨后為步驟(H)中所述的方法。
可以將由本發明方法制備的西酞普蘭鹽配制成本領域所公知的藥物組合物。該組合物可為片劑，可以通過將活性成分與通常的佐劑和/或稀釋劑混合，隨后在常規壓片機中壓縮混合物而進行制備。佐劑或稀釋劑的例子包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等?？梢允褂萌魏纹渌魟┗蛱砑觿┤缰珓⑾懔?、防腐劑、味道掩蔽劑等，條件是它們與活性成分能共存。
活性成分也可以配制為注射液，可通過在一部分注射用溶劑，優選無菌水中溶解活性成分和可能的添加劑，調節溶液到所需的體積，將溶液滅菌，裝入合適安瓿或小瓶中而制得。依然，可以加入通常用于本領域的任何合適添加劑如張力劑、防腐劑、抗氧劑等。
向患者給藥的西酞普蘭量依患者情況而定，一般很容易地由熟練醫師確定。然而片劑可包括，例如，20mg或40mg劑量。
可以將西酞普蘭與任何其它藥物一起給藥，所述藥物與西酞普蘭共存。并且如本領域所公知的，可以將另外的活性成分配制入含有西酞普蘭的組合物中。
現在參考如下非限制性實施例進一步描述本發明。
實施例11-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4′-氟苯基)-1，3-二氫苯并呋喃-5-腈草酸鹽(西酞普蘭草酸鹽)基本如美國專利4136913實施例2所述方法制備西酞普蘭，只是用甲苯代替苯。將100g西酞普蘭(0.30mol)，其中去甲西酞普蘭含量多至5.0％，加入到丙酮(300ml)中，將所得溶液在40℃下攪拌15分鐘。向上清液中加入草酸(40g，0.31mol)的丙酮(300ml)溶液，將獲得的混合物加熱到50-55℃。冷卻混合物，在室溫下，將標題化合物的白色晶體濾出，在60℃在大氣壓下干燥6小時。
將在實施例1中制備的西酞普蘭草酸鹽(105g，0.25mol)懸浮在水(525ml)中，通過加入氨水將pH調節到9.0-9.2。將混合物攪拌30分鐘，用甲苯萃取兩次(250ml)。將有機相分離，用水(100ml)洗滌。在真空下濃縮甲苯層。將丙酮(300ml)加入到殘余物中，將混合物在40℃下攪拌15分鐘。向以上清液中加入草酸(33g，0.26mol)的丙酮(300ml)溶液，將獲得的混合物加熱到50-55℃。在室溫下，濾出標題化合物的白色晶體，在60℃在大氣壓下干燥6小時。
產量90g(85％)。去甲西酞普蘭含量小于0.1％。
實施例21-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4′-氟苯基)-1，3-二氫苯并呋喃-5-腈氫溴酸鹽(西酞普蘭氫溴酸鹽)將按實施例1制備的1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4′-氟苯基)-1，3-二氫苯并呋喃-5-腈草酸鹽(90g，0.21mol)懸浮在水(500ml)中，加入氨水(20-25％)調節溶液pH到6.2-7.0(大約20ml)。溶液攪拌15分鐘。用甲苯(6×50ml)洗滌以上溶液，分離有機相。向剩余的水相中加入氨水(20-25％)以使pH為9.0-9.2。將混合物攪拌15分鐘，用甲苯(2×250ml)萃取。將有機相用NaCl溶液(100ml，10％)洗滌，在真空中除去甲苯以剩下油性殘余物。向殘余物中加入350ml異丙醇，通過Celite過濾清澈溶液。向獲得的清澈溶液中加入35g的48％含水氫溴酸，將混合物在50℃攪拌1小時。在冷卻到20℃之后，將晶體過濾并干燥。
產量75g(85％)純度99.7％。
權利要求
1.一種制備西酞普蘭鹽的方法，包括(A)將西酞普蘭溶解在選自丙酮、醇、或甲苯或其混合物的溶劑中，然后加入草酸；(B)分離沉淀的西酞普蘭草酸鹽，例如通過過濾；(C)將西酞普蘭草酸鹽懸浮在水中，然后加入足量的堿以釋放西酞普蘭；(D)用有機溶劑萃取釋放的西酞普蘭，分離有機相，并蒸發溶劑；任選地重復步驟(A)-(D)，重復步驟(A)和(B)，并隨后，(E)將西酞普蘭草酸鹽懸浮在水中，并加入堿至pH為6-7；(F)加入選自甲苯、環己烷、正己烷、正庚烷、異丙醚或二甲苯或其混合物的溶劑，并分離水相；(G)向該水相中加入足量的堿以釋放西酞普蘭，并用有機溶劑萃取釋放的西酞普蘭，分離有機相，并蒸發所述溶劑；(H)將西酞普蘭溶解在醇溶劑中，加入酸，并分離沉淀的西酞普蘭鹽。
2.一種從去甲西酞普蘭與西酞普蘭堿的粗制混合物分離去甲西酞普蘭的方法，包括(A)將西酞普蘭溶解在選自丙酮、醇、或甲苯或其混合物的溶劑中，并加入草酸；(B)分離沉淀的西酞普蘭草酸鹽；(C)將西酞普蘭草酸鹽懸浮在水中，并加入足量的堿以釋放西酞普蘭；(D)用有機溶劑萃取釋放的西酞普蘭，分離有機相，并蒸發所述的溶劑；任選地重復步驟(A)-(D)。
3.一種從西酞普蘭草酸鹽粗制混合物分離5-氯西酞普蘭和5-溴西酞普蘭的方法，包括(E)將西酞普蘭草酸鹽懸浮在水中，并加入堿至pH為6-7；(F)加入選自甲苯、環己烷、正己烷、正庚烷、異丙醚或二甲苯或其混合物的溶劑，并分離水相。
4.一種從西酞普蘭粗混合物分離5-甲酰胺的方法，包括(H)將西酞普蘭溶解在醇溶劑中，加入酸，并分離沉淀的鹽。
5.由權利要求1-4任意一項的方法獲得的西酞普蘭或其鹽。
6.一種藥物組合物，包括權利要求5的西酞普蘭或其鹽。
全文摘要
本發明涉及制備高純度西酞普蘭的鹽的方法。通過仔細篩選溶劑以及仔細控制pH值，可分離出無5－氯西酞普蘭、5－溴西酞普蘭、去甲西酞普蘭和5－甲酰胺西酞普蘭的西酞普蘭鹽。
文檔編號A61P25/28GK1509279SQ02809801
公開日2004年6月30日 申請日期2002年4月18日 優先權日2002年2月27日
發明者文卡塔·R·R·丘恩查, 薩特亞納拉亞納·查瓦, 哈里·B·博德普迪, 吉奧蒂·B·阿比內尼, B 阿比內尼, B 博德普迪, 文卡塔 R R 丘恩查, 納拉亞納 查瓦 申請人:馬特里克斯實驗室有限公司